阿巴卡韋拉米夫定片 - 西藥

阿巴卡韦拉米夫定片，西药名。用于治疗HIV-1感染。

成分

本品為複方製劑，其組分為硫酸阿巴卡韋和拉米夫定。

性狀

本品為橙色類膠囊型薄膜衣片，一面刻有“GSFC2”字樣，除去包衣後顯白色。

適應症

本品可與其它抗逆轉錄病毒藥聯合用藥，適用於治療HIV-1感染。

規格

每片含阿巴卡韋600mg（硫酸鹽）和拉米夫定300mg。

用法用量

1、本品應由對治療HIV感染有經驗的醫師開具處方。本品可以與食物或不與食物同時服用。 2、成年患者：本品的推薦劑量為每次一片，每日一次。因為本品是一種固定劑量複方片劑，無法調整單藥給藥劑量，故以下情況不應使用本品： （1）低體重：體重低於40公斤的成人或青少年患者。 （2）腎功能損害：肌酐清除率小於50ml/min的患者（參見藥代動力學）。 （3）肝功能損害：肝損害患者。 3、兒童：18歲以下的兒童患者。 4、本品是一種固定劑量複方片劑，如果患者需要調整給藥劑量則無法使用。在複方片劑中一種活性藥物成分停止使用或進行劑量調整的情況下，可選用阿巴卡韋和拉米夫定單方製劑。在這些情況下，醫師應參閱單方製劑的說明書。

不良反應

在說明書中的其它部分，也對以下不良反應進行了詳細的討論： 1、嚴重、有時致命的過敏反應。一項研究表明，阿巴卡韋每日一次給藥方法，可導致更嚴重的過敏反應（見注意事項）。  2、乳酸酸中毒和重度肝腫大（見注意事項）。  3、乙型肝炎急性惡化（見注意事項）。 4、HIV-1和丙型肝炎混合感染患者的肝代償失調（見注意事項）。 5、免疫重建炎性綜合徵（見注意事項）。 6、脂肪再分佈（見注意事項）。 7、心肌梗死（見注意事項）。

禁忌

本品不得用於以下患者： 1、之前已證實對阿巴卡韋或對本品中的其它組成成分有過敏反應。如果已對阿巴卡韋出現過敏反應，無論HLA-B*5701狀況如何，均不得再次使用本品或其它任何含有阿巴卡韋的藥物（見注意事項，不良反應）。  2、肝損害（見注意事項）。

注意事項

1、過敏反應：通常出現的嚴重致命性過敏反應是由本品和其它含有阿巴卡韋的藥物所致，攜帶有HLA-B*5701等位基因的患者出現阿巴卡韋過敏反應的風險較高。建議在使用阿巴卡韋治療開始前，對HLA-B*5701等位基因進行篩查，己知這種方法可以降低出現過敏反應的風險。對於HLA-B*5701狀況未知或之前對阿巴卡韋耐受的患者，建議重新使用阿巴卡韋前也要進行篩查。對於HLA-B*5701陽性患者，建議不要採用含有阿巴卡韋的治療方案進行治療，僅可在密切的醫療監督和特定環境下，潛在獲益大於風險時方可採用。HLA-B*5701陰性患者可能會對阿巴卡韋產生過敏反應，但是，這種事件的發生頻率明顯低於HLA-B*5701陽性患者。如果不能排除過敏反應的可能性，即使診斷有其它可能的誘發原因，無論HLA-B*5701狀況如何，均應永久性停用本品。 2、過敏反應的臨床治療：如果疑似出現過敏反應，應立即停用本品。為了將及生命過敏反應的風險降至最低，建議在無法排除過敏反應時，即使出現其它可能的診斷結果（如急性發作的呼吸性疾病（如肺炎、支氣管炎、咽炎或流感、胃腸炎或對其它藥物過敏），需永久性停用本品。如果已經對阿巴卡韋產生過敏反應，不得重新使用本品或其它任何含阿巴卡韋的藥物，因為在用藥後數小時內會出現更加嚴重的症狀，其中可能包括危及生命的低血壓和死亡。在因除過敏反應症狀以外的原因而中止本品的治療後，如果再次開始使用本品或任何含有阿巴卡韋的產品時應謹慎，並仔細評價停用本品的原因，以確保患者不出現過敏反應症狀。如果對患者的HLA-B*5701狀況尚未明確，則建議在再次開始使用本品前對等位基因進行篩查。如果無法排除過敏反應，請勿再次使用本品或其它任何含有阿巴卡韋的藥物。即使不具有HLA-B*5701等位基因，但如果不能在臨床治療中排除過敏反應，則必須永久性停用阿巴卡韋，並且不能對阿巴卡韋進行再次嘗試，因為這具有導致重度或甚至致死反應的潛在性。如果鑑定發現並非過敏反應症狀，則可再次進行給藥治療，並繼續監測過敏反應症狀。患者應瞭解以下內容：再次使用本品或其它任何含有阿巴卡韋的藥物時，可能會出現過敏反應，僅可在患者或其他人能夠接受到醫療救護的環境中，才可再次使用本品或給予其它任何含阿巴卡韋的藥物。 3、風險因子：HLA-B*5701等位基因：研究結果顯示，攜帶HLA-B*5701等位基因可導致出現阿巴卡韋過敏反應的風險顯著增加。CNA106030（預試驗-1）是一項隨機、雙盲研究，目的旨在評價HLAB*5701預篩查對初次接受阿巴卡韋治療的HIV-1感染成人患者（n＝1,650）過敏反應發病率的臨床效用。該研究結果顯示，在對HLA-B*5701等位基因進行治療前篩查並剔除具有等位基因的受試者後，可將阿巴卡韋臨床疑似過敏反應的發病率從7.8%（66/847）降至3.4%（27/803）。根據該研究結果估算，與4%不具有HLA-B*5701等位基因的患者發生疑似過敏反應相比，61%的具有HLA-B*5701等位基因的患者將在阿巴卡韋治療期間出現臨床疑似過敏反應。建議在阿巴卡韋治療開始前，對HLA-B*5701等位基因的攜帶情況進行篩查。對於HLA-B*5701狀況未知或之前對阿巴卡韋耐受的患者，建議重新使用阿巴卡韋前也要進行篩查。對於HLA-B*5701陽性患者，建議不要採用含有阿巴卡韋的治療方案進行開始治療或重新治療，僅可在密切的醫療監督和特定環境下，潛在獲益大於風險時方可採用。面板斑貼試驗作為一項研究工具，不適於阿巴卡韋過敏反應的臨床診斷。在所有接受阿巴卡韋治療的患者中，必須根據臨床治療決策來判定過敏反應的臨床診斷結果。即使不具有HLA-B*5701等位基因，但如果不能在臨床治療中排除過敏反應，則必須永久性停用阿巴卡韋，並且不能對阿巴卡韋進行再激發試驗，因為這具有導致重度或甚至致死反應的潛在性。 4、乳酸酸中毒和伴有脂肪變性的嚴重肝腫大在核苷類似物（包括阿巴卡韋、拉米夫定和其它抗逆轉錄病毒藥物）單獨用藥或聯合用藥過程中，已經報告有乳酸酸中毒和伴有脂肪變性的嚴重肝腫大（包括致死病例），此不良反應多出現在婦女中。肥胖和長期暴露核苷藥物可能是風險因子，對於對肝病具有任何己知風險因子的患者，在使用本品時應特別小心；但是，對於對肝病不具有己知風險因子的患者，也曾經有報道出現過該不良反應。對於出現乳酸酸中毒或明顯肝毒性（可以包括肝腫大和脂肪變性，即使在還未出現氨基轉移酶明顯升高的情況下）的臨床症狀或實驗室異常的患者，應該暫停本品的治療。 5、HIV-1和乙肝病毒混合感染患者治療後肝炎症狀加重：在接受拉米夫定治療慢性HBV的、非HIV-1感染受試者中進行的臨床研究顯示，停用拉米夫定後，出現肝炎惡化的臨床和實驗室跡象。這些惡化症狀主要表現為再次出現HBVDNA，還有血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高。儘管大多數事件具有自限性，但某些病例中報告了死亡事件。在HIV-1和HBV雙重感染的患者中，將含有拉米夫定的HIV-1治療方案換用為不含有拉米夫定的治療方案後，上市後經驗中報告了相似事件。這些事件與拉米夫定治療中止之間的因果關係尚不清楚。在中止治療後至少數月內，應在臨床和實驗室隨訪中對患者進行密切監測。對於重新使用拉米夫定後，是否會改變治療後肝炎惡化情況的證據尚不充足。出現耐受拉米夫定的HBV：在治療HIV-1和HBV雙重感染受試者的慢性乙型肝炎時，拉米夫定的安全性和有效性尚未確定。在對非HIV-1感染受試者給予拉米夫定治療慢性乙型肝炎時，檢測到出現了耐受拉米夫定的HBV，並導致治療應答反應程度減小（其它資訊見益平維拉米夫定片和口服液的完整處方資料）。在接受含拉米夫定抗逆轉錄病毒藥物用藥方案治療的、同時感染乙型肝炎的HIV-1受試者中，還報告了拉米夫定耐受導致出現乙肝病毒變異體。 6、在以干擾素和利巴韋林為基礎的治療方案中的應用體外研究結果顯示，利巴韋林可以降低嘧啶核苷類似物，如拉米夫定（本品的一種組成成分）的磷酸化作用。在HIV-1/HCV混合感染受試者中，當利巴韋林與拉米夫定聯合治療時，雖然未有證據顯示其會出現藥代動力學和藥效學相互作用（如HIV-1/HCV病毒抑制作用消失），但是在HIV-1/HCV混合感染受試者中，接受抗HIV-1的抗逆轉錄病毒藥物和α干擾素加或不加利巴韋林時，出現了肝代償失調（其中有些病例為致命）（見藥理毒理）。對於接受伴有或不伴有利巴韋林和本品的α干擾素治療的患者，需要嚴密監測與治療藥物有關的毒性反應，特別是肝代償失調，根據病情應考慮中止本品治療。如果觀察到臨床毒性加重，包括肝代償失調（如Child-Pugh＞6），可以考慮減少用藥劑量或中止α干擾素、利巴韋林或同時兩個藥物的治療（參見干擾素和利巴韋林的完整處方資料）。免疫重建炎性綜合徵在使用抗逆轉錄病毒藥物合併用藥治療（包括本品）的患者中，已經有報道出現了免疫重建炎性綜合徵。在抗逆轉錄病毒藥物聯合治療的初期，患者的免疫應答反應系統可能會對靜止或殘餘機會性感染產生炎症反應（如鳥分枝桿菌感染、鉅細胞病毒、耶氏肺孢子蟲肺炎[PCP]、結核病），此時，需要給予進一步的評價和治療。在免疫重建設定中，還出現了自身免疫性疾病（如Graves病、多肌炎和Guillain-Barré綜合徵），但發作時間的變異性較大，可能在治療數月後出現。脂肪再分佈在接受抗逆轉錄病毒藥物治療的患者中，已觀察到體脂再分佈/蓄積現象，包括向心性肥胖、頸背部脂肪膨大（水牛背）、外形消瘦、面部消瘦、乳房增大、和“類柯興綜合徵外觀”。有關這些事件的發生機制和長期後果目前還尚不清楚，因果關係尚未確定。心肌梗死在一項已公佈的前瞻性、觀察性流行病學研究中，探索了抗逆轉錄病毒療法聯合治療患者中心肌梗死的發病率，在過去6個月內使用阿巴卡韋治療後，可使出現心肌梗死（MI）的風險增加。一項申辦者實施的臨床研究彙總分析結果顯示，與對照組受試者相比，阿巴卡韋治療組受試者發生心肌梗死的風險並未過度增加。總體上，從觀察佇列和臨床研究中得到的資料並非確定結果。作為預防措施，在開具抗逆轉錄病毒藥物（包括阿巴卡韋）進行治療時，應考慮到冠心病的潛在風險，並應採取一定措施使所有增強風險因素（如高血壓、高脂血症、糖尿病和吸菸）降至最低。與其它含有阿巴卡韋、拉米夫定和/或恩曲他濱藥物的合用本品是2種核苷類似物（阿巴卡韋和拉米夫定）的固定劑量複方製劑，不應與其它含有阿巴卡韋和/或拉米夫定的藥物賽進（硫酸阿巴卡韋）、益平維（拉米夫定）、雙汰芝（拉米夫定和齊多夫定）片、或三協唯（硫酸阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定片）、或含恩曲他濱的藥物（包括ATRIPLA）（依非韋倫、恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯）片、EMTRIVA（恩曲他濱）膠囊和口服液、TRUVADA（恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯）片或COMPLERA（利匹韋林/恩曲他濱/替諾福韋）聯合用藥治療。在開始使用本品進行聯合治療前，應對考慮與本品聯合用藥的所有藥物的完整處方資料進行諮詢。腎功能受損患者不建議腎功能受損患者（肌酐清除率＜50mL/min）服用本品，因為本品為固定劑量複方製劑，各組分劑量不能調整。肝功能受損患者肝功能受損患者禁用本品，因為本品為固定劑量複方製劑，各組分劑量不能調整。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠：本品尚無有關懷孕女性使用本品的適當、良好對照研究。對動物進行過阿巴卡韋和拉米夫定聯合用藥有關生殖研究，見以下阿巴卡韋和拉米夫定部分內容。只有潛在獲益大於可能風險時，才能在懷孕期間使用本品。阿巴卡韋：對懷孕大鼠進行的研究顯示，阿巴卡韋可透過胎盤轉移至胎兒體內。大鼠服用可產生35倍人體暴露（基於AUC）的劑量時，觀察到了胎兒畸形（胎兒全身性水腫和骨骼畸形發生率增加）和發育毒性（胎兒體重降低、頂臀長度減少）。單獨的大鼠生育力研究中，服用上述劑量的一半時，出現了胚胎和胎兒毒性（吸收率增加、胎兒體重降低）和子代毒性（死產和體重過低發生率增加）。家兔研究中，給予可產生8.5倍人體暴露（基於AUC）的劑量時，未出現任何發育毒性，胎兒畸形發生率也無增加。拉米夫定：對懷孕大鼠進行的研究顯示，拉米夫定可透過胎盤轉移至胎兒體內。對大鼠和家兔進行了拉米夫定口服給藥生殖研究，給予劑量為可產生約35倍成人推薦治療HIV劑量所達到的血漿水平的劑量。結果未觀察到任何拉米夫定有關致畸跡象。研究發現，與人體中觀察到的暴露水平相似的家兔中，有早期胚胎致死跡象，但在暴露水平高達35倍人體暴露的大鼠中，並未觀察到該作用跡象。 （2）哺乳：建議感染HIV-1的母親不要透過母乳餵養嬰兒，避免出現出生後傳播感染HIV-1風險。阿巴卡韋：在哺乳大鼠中，阿巴卡韋可分泌至乳汁。拉米夫定：人母乳與哺乳大鼠的乳汁中均可分泌拉米夫定。鑑於HIV-1傳播的可能性和乳兒出現嚴重不良反應的可能性，應告知哺乳母親，如果其正在接受本品，就不應該進行母乳餵養。 8、兒童用藥：尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。不建議18歲以下患者服用本品，因為本品不能進行劑量調整。 9、老年用藥：在阿巴卡韋和拉米夫定臨床研究中，入選的65歲及65歲以上受試者數量有限，無法確定該人群應答率與較年輕受試者之間的差異。一般來講，老年患者的劑量選擇應謹慎對待，因為其肝、腎或心臟功能降低，有併發疾病或與其它藥物合用的頻率更高（見用量用法，注意事項）。 10、藥物過量：阿巴卡韋尚無任何阿巴卡韋解毒藥相關資訊，腹膜透析或血液透析能否去除阿巴卡韋也未知。拉米夫定：有報告顯示，有一成人服用了6克拉米夫定；結果未發生任何臨床體徵或症狀，且血液學檢查正常。腹膜透析或血液透析能否去除拉米夫定尚不清楚。

藥物相互作用

尚未對本品用藥進行藥物相互作用研究（見藥理毒理）。 1、乙醇阿巴卡韋：阿巴卡韋對乙醇的藥代動力學特徵無任何影響，乙醇會降低阿巴卡韋的消除，使其總暴露增加（見藥理毒理）。 2、基於干擾素和利巴韋林的治療方案拉米夫定：在HIV-1/HCV混合感染受試者中，當利巴韋林與拉米夫定合併治療時，雖然無證據顯示其會出現藥代動力學和藥效學相互作用（即HIV-1/HCV病毒抑制作用消失），但是在HIV-1/HCV混合感染受試者中，接受抗HIV-1的抗逆轉錄病毒藥物和α干擾素，在加或不加利巴韋林時，出現了肝代償失調（其中有些病例為致命）（見注意事項，藥理毒理）。  3、美沙酮阿巴卡韋：增加美沙酮用藥對阿巴卡韋的藥代動力學特徵無臨床顯著作用。對11位接受美沙酮維持療法和600mg賽進（硫酸阿巴卡韋）、每日兩次（目前推薦給藥劑量的兩倍）治療的HIV-1感染受試者研究中，發現口服美沙酮的清除率增加（見藥理毒理）。大多數患者並不會因該變化而調整美沙酮劑量；但是，少數患者可能需要增加美沙酮劑量。 4、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑（TMP/SMX）拉米夫定：無需對任何藥物的劑量進行變更（見藥理毒理）。對於更高劑量TMP/SMX（治療PCP所用劑量）對拉米夫定藥代動力學的作用，尚未得到任何資訊。

藥理作用

1、作用機制： （1）阿巴卡韋：阿巴卡韋是一種碳環合成的核苷類似物，可透過細胞酶轉化為活性代謝產物-carbovirtriphosphate（CBV-TP），一種脫氧鳥苷-5'-三磷酸鹽（dGTP）類似物。CBV-TP可透過與天然底物dGTP競爭、與病毒DNA結合，抑制HIV-1逆轉錄酶（RT）。結合的核苷類似物無3'-OH基團，避免了DNA鏈延長中必需的5'-3'磷酸二酯鍵形成，由此，中斷病毒DNA生長。CBV-TP為細胞DNA聚合酶α、β、γ的弱抑制劑。 （2）拉米夫定：拉米夫定是一種合成的核苷類似物，在細胞內，拉米夫定發生磷酸化而變成其5'-三磷酸鹽活性代謝產物，即三磷酸拉米夫定（3TC-TP）。3TCTP的主要作用方式是在DNA鏈末端加入核苷類似物後，抑制RT活性。CBV-TP和3TC-TP均為細胞DNA聚合酶α、β、γ的弱抑制劑。 2、抗病毒活性： （1）阿巴卡韋：對成淋巴細胞細胞系中的T細胞向性實驗室菌株HIV-1IIIB、原始單核細胞/巨噬細胞中的單核細胞/巨噬細胞向性實驗室菌株HIV-1BaL、和外周血單核細胞中臨床分離株進行了阿巴卡韋抗HIV-1抗病毒活性評價。對於HIV-1IIIB、HIV-1BaL，能影響百分之五十病毒複製（EC50）所需的藥物濃度範圍分別為3.7-5.8μM（1μM＝0.28μg/mL）、0.07-1.0μM，對於8種臨床分離株，濃度範圍為0.26±0.18μM。阿巴卡韋抗各種HIV-1分離株（A-G）的EC50範圍為0.0015-1.05μM，抗HIV-2分離株的範圍為0.024-0.49μM。利巴韋林（50μM）對細胞培養物中的阿巴卡韋抗HIV-1活性無任何作用。 （2）拉米夫定：採用標準敏感性測定法，在很多細胞系（包括單核細胞和新鮮製備的人外周血淋巴細胞）中，對拉米夫定的抗HIV-1病毒活性進行了評估，EC50值範圍為0.003-15μM（1μM＝0.23μg/mL）。初次接受治療、無耐藥性有關氨基酸取代的受試者HIV-1的EC50值中位數結果為：在Virco（n＝92，COLA40263所得基線樣本），結果等於0.429µM（範圍：0.200-2.007μM），在MonogramBiosciences（基線樣本n＝135，ESS30009），結果為2.35μM（1.37-3.68μM）。拉米夫定抗各種HIV-1分離株（A-G）的EC50範圍為0.001-0.120μM，抗外周血單核細胞中的HIV-2分離株的範圍為0.003-0.120μM。 （3）利巴韋林（50μM）降低了拉米夫定對MT-4細胞中的HIV-1的抗HIV-1活性，降低了3.倍。所有細胞培養物中，阿巴卡韋與拉米夫定合用均顯示有抗非亞型B分離株和抗HIV-2分離株（與抗亞型B分離株的抗病毒活性相當）。阿巴卡韋／拉米夫定與核苷逆轉錄酶抑制劑（NRTI）恩曲他濱、司他夫定、替諾福韋、扎西他濱、齊多夫定；非核苷逆轉錄酶（NNRTI）地拉韋啶、依非韋倫、奈韋拉平；蛋白酶抑制劑（PI）安普那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋；或熔合抑制劑恩夫韋地合用時，細胞培養物顯示協同活性增加。HCV感染治療中，與干擾素合用的利巴韋林降低了阿巴卡韋/拉米夫定在細胞培養物中的抗HIV-1活性，降低了2-6倍。 （4）耐藥性：選取細胞培養物中，對阿巴卡韋和拉米夫定合用敏感性降低的HIV-1分離株，同時，對包含阿巴卡韋/拉米夫定的治療方案中治療無效的受試者中採集HIV-1分離株。細胞培養物中選取的阿巴卡韋/拉米夫定耐藥病毒的基因特徵為HIV-1RT上有M184V/I、K65R、L74V、和Y115F氨基酸取代。細胞培養物中選取的和阿巴卡韋治療受試者中回收的分離株的基因分析結果顯示，HIV-1RT上的K65R、L74V、Y115F、和M184V/I氨基酸取代是導致阿巴卡韋耐藥性的原因。細胞培養物中選取的和顯示耐藥性的拉米夫定治療受試者中回收的分離株的基因分析結果顯示，耐藥性是由密碼子184上的HIV-1RT中的特殊氨基酸取代引起的將甲硫氨酸變為異亮氨酸或纈氨酸（M184V/I）。初次治療成人接受300mg拉米夫定、600mg依非韋倫、每日一次給藥，同時，接受600mg賽進（硫酸阿巴卡韋）、每日一次（n＝384），或300mg劑量、每日兩次（n＝386）的研究（研究CNA30021）中，兩組在48周時的治療失敗發生率相似（均為11%）。本研究中的治療失敗分離株的基因型（n＝38）和表型（n＝35）分析結果顯示，阿巴卡韋/拉米夫定、每日一次、每日兩次給藥過程中出現的RT取代包括K65R、L74V、Y115F、M184V/I。在無論接受阿巴卡韋/拉米夫定每日一次（56%，10/18）還是每日兩次（40%，8/20）給藥後失敗的受試者中，阿巴卡韋和拉米夫定相關耐藥性取代M184V/I都是最多見的。阿巴卡韋每日一次治療組中，出現治療無效的受試者的39%（7/18）分離株對阿巴卡韋的敏感性降低>2.5倍，降低倍數中位數等於1.3（範圍：0.5-11），而每日兩次治療組中的29%（5/17）治療無效分離株的降低倍數中位數等於0.92（範圍：0.7-13）。阿巴卡韋每日一次治療組中的56%（10/18）治療無效分離株和阿巴卡韋每日兩次治療組中的41%（7/17）治療無效分離株對拉米夫定的敏感性降低>2.5倍，阿巴卡韋每日一次治療組和每日兩次治療組的倍數變化中位數分別等於81（範圍：0.79->116）、1.1（範圍：0.68->116）。交叉耐藥性：曾在NRTI用藥中觀察到交叉耐藥性。培養物中和受試者體內，含有阿巴卡韋和拉米夫定耐藥性有關氨基酸取代（即K65R、L74V、M184V、Y115F）的病毒對去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、替諾福韋和扎西他濱有交叉耐藥性。K65R取代會對阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋和扎西他濱有耐藥性；L74V取代會對阿巴卡韋、去羥肌苷和扎西他濱有耐藥性；M184V取代會對阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定和扎西他濱有耐藥性。研究顯示，含有K65R取代、包括或無M184V/I取代的病毒，含有L74V+M184V/I取代的病毒、含有胸苷類似物變異（TAMs：M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219E/R/H/Q/N）+M184V的病毒，對阿巴卡韋/拉米夫定合用的敏感性降低。TAMs數量增加與阿巴卡韋敏感性逐步降低有關。

毒理作用

1、遺傳毒性： （1）阿巴卡韋：在一項人淋巴細胞體內和體外細胞遺傳學研究中，在存在和不存在代謝啟用條件下，阿巴卡韋均誘導染色體畸變。在L5178Y小鼠淋巴瘤試驗中，無代謝啟用條件下，阿巴卡韋顯示有致突變性，但是在存在代謝啟用條件下，無致突變性。在小鼠骨髓體內微核試驗中，阿巴卡韋對雄鼠顯示有致染色體畸變性，而對雌鼠無該作用。在存在和不存在代謝活性的細菌致突變試驗中，阿巴卡韋未顯示有致突變性。 （2）拉米夫定：在L5178Y小鼠淋巴瘤試驗中，拉米夫定顯示有致突變性，在培養的人淋巴細胞進行的細胞遺傳學試驗中，有致染色體畸變性。在一項微生物致突變試驗、體外細胞轉化試驗、大鼠微核試驗、大鼠骨髓細胞遺傳學試驗和大鼠肝臟非程式DNA合成試驗中，拉米夫定均未顯示致突變性。 2、生殖毒性：在雄性大鼠和雌性大鼠全身暴露水平分別高於人推薦劑量約8或130倍下（以體表面積計），阿巴卡韋或拉米夫定均未見導致雄鼠和雌鼠交配能力或生育力的毒性反應。 （1）阿巴卡韋：對妊娠大鼠進行的研究顯示，阿巴卡韋可透過胎盤轉移至胎仔體內。大鼠給予可產生35倍人體暴露（基於AUC）的劑量時，觀察到了胎仔畸形（胎仔全身性水腫和骨骼畸形發生率增加）和發育毒性（胎仔體重降低、頂臀長度減少）。單獨的大鼠生育力研究中，給予上述劑量的一半時，出現了胚胎和胎仔毒性（吸收率增加、胎仔體重降低）和子代毒性（死產和體重過低發生率增加）。家兔研究中，給予可產生8.5倍人體暴露（基於AUC）的劑量時，未出現任何發育毒性，胎仔畸形發生率也未增加。 （2）拉米夫定：對妊娠大鼠進行的研究顯示，拉米夫定可透過胎盤轉移至胎仔體內。對大鼠和家兔進行了拉米夫定經口給藥生殖毒性研究，給予劑量為可產生約35倍成人推薦HIV治療劑量所達到的血漿水平的劑量。結果未觀察到任何拉米夫定有關致畸跡象。研究發現，與人體中觀察到的暴露水平相似的家兔中，有早期胚胎致死跡象，但在暴露水平高達35倍人體暴露的大鼠中，並未觀察到該作用跡象。 3、致癌性： （1）阿巴卡韋：在2年致癌性研究中，對小鼠和大鼠組分別以3個劑量水平經口給予阿巴卡韋，結果顯示惡性和非惡性腫瘤發病率增加。在上述兩種動物中，惡性腫瘤出現在雄性的包皮腺和雌性的陰蒂腺、以及雌性大鼠的肝臟。另外，非惡性腫瘤出現在雌性大鼠肝臟和甲狀腺。這些觀察結果是在全身暴露量是6-32倍的人推薦劑量範圍內得到的。 （2）拉米夫定：小鼠和大鼠拉米夫定長期致癌性研究結果顯示在暴露量達到治療HIV-1感染的人推薦治療劑量10倍（小鼠）和58倍（大鼠）下，未發現潛在致癌性。齧齒類動物致癌研究結果對人類的預測作用尚不明確。 4、其他毒性：小鼠和大鼠給予阿巴卡韋2年後，發現有心肌變性，全身暴露量相當於預期人全身暴露量的7-24倍。該結果的臨床相關性尚不明確。

藥代動力學

1、成人藥代動力學特徵：本品：一項單劑量、3交叉生物利用度研究中，同時給予健康受試者（n＝25）1片本品、2片賽進（硫酸阿巴卡韋）（2×300mg）+2片益平維（拉米夫定）（2×150mg），測定各組分的藥-時曲線下面積（AUC）和最大峰濃度（Cmax），結果表明各組分吸收程度無顯著差異。 2、阿巴卡韋：阿巴卡韋口服給藥後，被迅速吸收，且分佈廣泛。20位受試者口服600mg單劑量阿巴卡韋后，Cmax等於4.26±1.19µg/mL（平均值±SD）、AUC∞等於11.95±2.51µg•hr/mL。約有50%阿巴卡韋與人血漿蛋白結合，且與濃度無關。全血和血漿有關放射性濃度相同，這表明阿巴卡韋迅速分佈至紅細胞中。阿巴卡韋的主要消除途徑為酒精脫氫酶代謝、形成5'-羧酸，及葡糖醛酸基轉化、形成5'-葡糖苷酸。 3、拉米夫定：拉米夫定口服給藥後，被迅速吸收，且廣泛分佈。60位健康受試者多次口服拉米夫定（300mg、每日一次，持續7天）後，測出穩態Cmax（Cmax，ss）為2.04±0.54µg/mL（平均值±SD），24小時穩態AUC（AUC24，ss）為8.87±1.83µg•hr/mL。血漿蛋白結合率較低。尿液中回收到了約70%拉米夫定靜脈注射劑量為藥物原形形式。拉米夫定代謝為次要消除途徑。人體內，唯一已知的代謝產物為反式亞碸代謝產物（約佔口服劑量的5%，12小時後）。對60位健康志願者進行的交叉研究中，對300mg益平維（拉米夫定）片、每日一次、持續7天用藥，與150mg益平維（拉米夫定）片劑，每日兩次、持續7天用藥的穩態藥代動力學特徵進行了評估。對於血漿AUC24，ss，300mg益平維（拉米夫定）、每日一次用藥達到的拉米夫定暴露與150mg益平維（拉米夫定）、每日兩次用藥達到的相當；但是，前者的Cmax，ss為66%，高於後者，谷值等於53%，低於後者。對於AUC24，ss和Cmax24，ss，外周血單核細胞中的三磷酸拉米夫定胞內暴露相似；但是，谷值比150mg、每日兩次給藥方案的低。三磷酸拉米夫定胞內濃度與拉米夫定血漿谷濃度的受試者間差異較大，拉米夫定血漿濃度和三磷酸拉米夫定胞內濃度觀察到的差異的臨床顯著性仍是未知。人體內，阿巴卡韋和拉米夫定並非主要透過細胞色素P450酶代謝。

貯藏方法

密閉，不超過30℃儲存。

有效期

36個月