沙格列汀片 - 西藥

沙格列汀片，西药名。为糖尿病用药。用于治疗 2 型糖尿病。可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。

成分

本品主要成分為沙格列汀。

性狀

（1）2.5mg：本品為微黃色至淺黃色薄膜衣片，除去包衣後顯白色。（2）5mg：本品為粉紅色薄膜衣片，除去包衣後顯白色。

適應症

本品適用於治療2型糖尿病。1、可作為單藥治療，在飲食和運動基礎上改善血糖控制。2、當單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，在飲食和運動基礎上改善血糖控制。

規格

（1）2.5mg；（2）5mg。

用法用量

口服，推薦劑量5mg，每日1次，服藥時間不受進餐影響。沙格列汀片不得切開或掰開服用。1、腎功能不全患者：輕度腎功能不全的患者無需調整劑量。中或重度腎功能不全的患者或患有終末期腎病而需接受血液透析的患者應將劑量調整為2.5mg，每日1次，應該在血透後服用本品。尚無在腹膜透析患者中應用本品的研究。重度腎功能不全的患者用藥經驗非常有限，因此本品用於此類患者時應謹慎。根據腎功能情況，本品的劑量可能應限於2.5mg，因此在本品治療前建議評估腎功能，並且在常規治療的同時，應定期評估腎功能。2、肝功能受損患者：肝功能受損的患者無需進行劑量調整。3、強效細胞色素P4503A4/5（CYP3A4/5）抑制劑與強效CYP3A4/5抑制劑（如酮康唑、阿扎那韋、克拉黴素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利黴素）合用時，應將本品的劑量限制為2.5mg/天。

臨床應用及指南

1、胡璟研究沙格列汀片聯合阿託伐他汀鈣治療2型糖尿病合併非酒精性脂肪肝（NAFLD）的臨床效果，得出結論與單用阿託伐他汀鈣相比，沙格列汀片聯合阿託伐他汀鈣能更有效地控制2型糖尿病合併NAFLD患者的血糖及血脂水平，減輕胰島素抵抗，降低機體氧化應激水平，且不增加不良反應的發生。（廣西醫學,2018,40(14):1554-1557.）2、邢春燕等研究格列汀片聯合二甲雙胍片治療2型糖尿病（T2DM）合併動脈粥樣硬化（AS）的臨床療效及安全性，得出結論沙格列汀片聯合二甲雙胍片治療T2DM合併AS的臨床療效確切，其能更有效地控制血脂水平和改善胰島β細胞功能，且不增加藥物不良反應的發生率。（中國臨床藥理學雜誌,2018,34(02):102-104.）

不良反應

1、臨床試驗：詳見說明書。2、上市後經驗：在本品的上市後使用過程中有一些不良反應的報告。由於這些不良反應是自發報告，來自樣本量不確定的人群，因此無法可靠估計這些不良反應的發生率，也無法確定它們與藥物暴露之間是否存在因果關係。（1）超敏反應：包括速發過敏反應、血管性水腫、剝脫性面板損害。（2）急性胰腺炎：重度和失能性關節痛。

禁忌

對本品有嚴重超敏反應史（例如速發過敏反應、血管性水腫或剝脫性面板損害）的患者禁止使用。

注意事項

1、一般情況：本品不能用於1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。在中國尚無本品與胰島素聯合使用的研究結果。2、腎功能不全：中或重度腎功能不全的患者或患有終末期腎病而需接受血液透析的患者應將劑量調整為2.5mg，每日1次。本品用於重度腎功能不全的患者應謹慎。在開始本品治療前建議評估腎功能，並且在維持常規治療的同時，應定期進行腎功能評估。3、超敏反應：在本品上市後使用的過程中已有嚴重的超敏反應報告，包括速發過敏反應、血管性水腫以及剝脫性面板損害。這些反應出現在本品治療後的頭3個月內，有些報告發生在首劑給藥後。如果疑有嚴重的超敏反應，則停止使用本品，評估是否還存在其他可能的原因，並改用別的糖尿病治療方案。4、在使用別的二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑出現血管性水腫的患者中使用本品應謹慎。因為尚未確定這類患者使用本品是否易發生血管性水腫。5、重度和失能性關節痛：DPP4抑制劑的上市後觀察中已有發生重度和失能性關節痛的報告。自起始該藥治療至症狀發作的時間從1天至數年不等，停藥後症狀緩解。一部分患者在重新使用同一藥物或其他DPP4抑制劑後症狀復發。DPP4抑制劑被認為可能是引起重度關節痛的原因，應適時停用。6、面板疾病：有報告在猴的非臨床毒理學試驗中發現，猴的四肢岀現潰瘍和壞死性面板損傷。儘管在臨床上並未發現皮損的發生率升高，但糖尿病併發皮損的患者使用本品的臨床經驗有限。上市後報告顯示在使用DPP4抑制劑類的患者中出現了皮疹，因此皮疹也被列為本品的不良反應之一。在糖尿病患者的日常管理中，建議觀察面板是否存在水泡、皮疹和潰瘍。7、乳糖：本品含有乳糖一水合物。罕見的半乳糖不耐受遺傳疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用本品與已知會引起低血糖的藥物合用胰島素促泌劑（如磺脲類）和胰島素會引起低血糖。因此，與本品合用時，需減少胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低發生低血糖的風險大血管風險終點事件研究。目前尚無結論性的臨床研究證明本品或其他任何糖尿病治療藥物可降低大血管併發症的風險。8、胰腺炎：（1）本品的上市後觀察中已有發生急性胰腺炎的報告。SAVOR試驗中本品組和安慰劑組分別有178240例（0.2%）和9/8173例（0.1%）患者發生急性胰腺炎。其中，本品治療組中88%（15/17）的患者和安慰劑組中100%（9/9）的患者，在基線時已存在胰腺炎的風險因素。（2）在開始使用本品治療之後，應觀察患者是否岀現胰腺炎體徵和症狀。如懷疑發生胰腺炎，應立即停用本品，並給予適當的治療措施。尚不清楚有胰腺炎病史的患者在使用本品治療時，胰腺炎的發病風險是否升高。（3）若內包裝開封或破損，請勿使用。9、孕婦和哺乳期婦女用藥：（1）尚未在孕婦中開展充分且良好對照的研究，不推薦孕婦使用與其它糖尿病治療藥物一樣，沙格列汀只有在確實需要時，在醫生指導下才能用於孕婦。大鼠給予沙格列汀240mg/kg後可見骨盆閉合不完全，發育遲緩，該劑量約為人最大推薦劑量（MRHD）時沙格列汀暴露量（以AUC計，下同）的1503倍、活性代謝物暴露量的66倍。在劑量為MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍、活性代謝物暴露量的328倍時，可見母體毒性和胎仔體重降低。家兔給予出現母體毒性的劑量200mgkg，約為MRHD暴露量的1432和992倍，可見骨骼變異對器官形成期的妊娠大鼠和兔分別聯合給予沙格列汀和二甲雙胍，妊娠大鼠按其全身暴露量（AUO相當於人體最大推薦劑量（MRHD，沙格列汀5mg、二甲雙胍2000mg的100倍和10倍給藥，妊娠兔按AUC相當於人體最大推薦劑量（MRHD，沙格列汀5mg、二甲雙胍2000ng）的249和1.1倍給藥，兩種動物均未產生死胎或畸胎。大鼠中可見肋骨波形發生率升高，母體體重降低11%17%及攝食量減少。妊娠兔對聯合用藥的耐受性較差，可見死亡、垂死或流產（1230只），但是有可評估窩仔的存活母兔中，母體毒性為體重輕度降低，窩仔體重降低7%及發生率較低的胎仔舌骨骨化延遲。雌性大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量（相當於MRHD下沙格列汀暴露量≥1629倍，活性代謝物暴露量的53倍）時可見雌性和雄性子代體重降低，未見子代功能性或行為毒性。懷孕大鼠給藥後，沙格列汀可透過胎盤進入胎兒體內。（2）沙格列汀約以1:1的血藥濃度分泌在哺乳期大鼠的乳汁中。目前尚不清楚沙格列汀是否會透過人母乳分泌。由於很多藥物都透過人母乳分泌，因此，不推薦哺乳期婦女使用。10、兒童用藥：尚未在兒童患者中開展沙格列汀的安全性和有效性研究，此外，尚未在兒童患者中進行沙格列汀的藥代動力學研究。不推薦兒童患者應用。11、老年用藥：7項雙盲、對照設計的沙格列汀安全性和有效性臨床試驗中，11301例隨機患者中4751（42.0%）例患者年齡≥65週歲，1210（10.7%）例患者年齡≥75週歲。總體上，≥65歲患者和較年輕患者之間的安全性或有效性沒有差異。此臨床經驗尚未確定老年患者和年輕患者對藥物反應的差異，因此不能排除一些年長患者對藥物反應更敏感的可能。沙格列汀及其活性代謝物部分透過腎臟消除。因為老年患者腎功能降低的可能性更高，所以老年患者用藥時應根據腎功能慎重選擇用藥劑量。12、腎功能不全患者用藥：在一項12周的隨機安慰劑對照試驗中，85例中度（n=48）或重度（n=18）腎功能不全或ESRD（n=19）受試者接受安立澤2.5mg給藥。不良反應（包括嚴重不良事件和因為不良事件停藥）的發生率在安立澤組和安慰劑組之間相似。在接受安立澤25mg治療的受試者中，報告低血糖的總體發生率為20%，在接受安慰劑治療的受試者中為22%4例接受安立澤治療的受試者（47%）和3例接受安慰劑治療的受試者（3.5%）至少報告一次確認症狀性低血糖（伴有指尖採血毛細血管血糖≤50mg/dL）13、藥物過量：在一項臨床對照試驗中，健康志願者每日1次口服400mg沙格列汀（MRHD的80倍劑量）2周後，沒有發生劑量相關的臨床不良反應，QTc間期或心率也沒有發生有臨床意義的改變過量給藥時，應根據患者的臨床狀態給予適當的支援性療法。沙格列汀及其活性代謝物可以透過血液透析清除（4小時清除23%藥量）。

藥物相互作用

1、體外藥物相互作用測定：沙格列汀的代謝主要透過CYP3A4/5介導。在體外研究中，沙格列汀及其主要活性代謝物既不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4，也不誘導CYP1A2、2B6、2C9或3A4。因此，與經這些酶代謝的藥物聯合使用時，沙格列汀及其主要代謝物可能不會改變這些藥物的代謝清除率。沙格列汀是P-糖蛋白的底物，但不是P-糖蛋白的顯著抑制劑或誘導劑。體外試驗中，沙格列汀及其活性代謝物在人血漿中的蛋白結合率可以忽略不計。因此，蛋白結合不會對沙格列汀或其他藥物的藥代動力學產生有意義的影響。2、體內藥物相互作用測定詳見說明書。

藥理作用

1、沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)競爭性抑制劑，可降低腸促胰島激素的失活速率，增高其血液濃度，從而以葡萄糖依賴性的方式減少2型糖尿病患者空腹和餐後的血糖濃度。餐後，從小腸釋放到血液中的腸促胰島激素濃度升高，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)，促進胰腺β細胞以葡萄糖依賴性的方式釋放胰島素，而DPP4會使其失活。GLP-1還可抑制胰腺α細胞分泌胰高血糖素，從而抑制肝臟葡萄糖產生。2型糖尿病患者的GLP-1濃度下降，但GLP-1的腸促胰島效應依然存在。2、藥效學：2型糖尿病患者給予沙格列汀後，對DPP4活性的抑制作用能維持24小時。口服糖負荷或進餐後，DPP4的這種抑制作用能使迴圈中的活性GLP-1和GIP水平增加2-3倍同時降低胰高糖素濃度，刺激胰腺β細胞葡萄糖依賴性釋放胰島素。胰島素釋放的增加和胰高糖素的減少導致空腹血糖濃度降低，口服糖負荷時或餐後血糖漂移減少。3、心臟電生理：在一項由40例健康志願者參與的隨機、雙盲、安慰劑對照、四向交叉、莫西沙星陽性對照的試驗中，沙格列汀日劑量達到40mg時(MRHD的8倍)沒有發生有臨床意義的QTc間期延長或心率改變。

毒理作用

1、重複給藥毒性：大鼠經口給予沙格列汀2、20、100mg/kg連續6個月，劑量≥20mg/kg可見脾臟重量增加，伴有淋巴樣增生，肺組織細胞増多症；雌性動物中岀現眼腺的單核細胞浸潤。2、犬經口給予沙格列汀1、5、10mgkg連續12個月，5、10mgkg劑量下可見胃腸道毒性，中央靜脈周圍輕度混合性肝臟浸潤/炎症（中性粒細胞、嗜酸性粒細胞，淋巴細胞和巨噬細胞），動物足墊表皮出現極輕度至輕度的糜爛。1mg/kg劑量下沙格列汀及其代謝產物（BMS-510849）的AUC分別為MRHD時的4倍和2倍獼猴經口給予沙格列汀0.03、0.3、3mgkg連續3個月，3mg/kg劑量下可見動物足部和/或尾部發生多灶性皮損/疤痕，多組織輕度單核細胞浸潤以及脾臟、胸腺和/或骨髓淋巴組織輕度增生。上述均為可逆性改變。0.3mg/kg劑量下沙格列汀及其代謝產物AUC為MRHD的1倍至3倍。3、遺傳毒性：沙格列汀Ames試驗、體外人淋巴細胞遺傳學試驗、大鼠外周血淋巴細胞在體/體外染色體畸變試驗、大鼠微核試驗及大鼠在體DNA修復試驗結果均為陰性。主要代謝產物BMS-510849的Ames試驗結果為陰性。4、生殖毒性：（1）雄性大鼠從交配前2周、交配期直至計劃處死持續經口給予沙格列汀，約為4周；雌性大鼠自交配前至妊娠第7天持續經口給予沙格列汀2周。在暴露量（以AUC計）約為人最高推薦劑量5mg（MRHD）的603倍（雄性）和77倍（雌性肘時，未見對生育力的影響。在引起母體毒性的更高劑量（約為MRHD的2069倍和6138倍）時，胎仔骨吸收增加。在劑量為MRHD的6138倍時，大鼠動情週期延長、生育力降低、黃體數和著床數減少。（2）大鼠給予沙格列汀240mg/kg後可見骨盆閉合不完全，發育遲緩，該劑量約為MRHD沙格列汀暴露量（以AUC計）的1503倍、活性代謝物暴露量的66倍。在劑量為MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍、活性代謝物暴露量的328倍時，可見母體毒性和胎仔體重降低。家兔給予出現母體毒性的劑量200mgkg，約為MRHD暴露量的1432和992倍，可見骨骼變異。大鼠合併給予二甲雙胍和沙格列汀（沙格列汀MRHD的21倍）後，未見畸形。二甲雙胍和更高劑量的沙格列汀（沙格列汀MRHD的109倍）合用後，可見同一個母體的兩個胎仔發生顱脊柱裂（罕見的神經管缺陷，表現為頭骨和脊柱閉合不全）。上述試驗中二甲雙胍的暴露量相當於人2000mng/天時暴露量的4倍。（3）雌性大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量（相當於MRHD下沙格列汀暴露量≥1629倍，活性代謝物暴露量的53倍）時可見雌性和雄性子代體重降低，未見子代功能性或行為毒性。5、致癌性：小鼠2年致癌性試驗中，經口給予沙格列汀50、250和600mg/kg/日，大鼠2年致癌性試驗中，經口給予沙格列汀25、75、150和300mg/kg/日，未見腫瘤發生率增加。小鼠最高劑量約相當於人MRHD暴露量（以AUC計）的900倍（雄性動物）和1210倍（雌性動物），大鼠中暴露量約相當於人MRHD的370倍（雄性動物）和2300倍（雌性動物）。

貯藏方法

30℃以下儲存。

有效期

36個月

附註

藥代動力學：1、健康志願者和2型糖尿病患者中，沙格列汀及其活性代謝物5-羥基沙格列汀的藥代動力學特性相似。在2.5-400mg劑量間，沙格列汀及其活性代謝物的血漿峰濃度（C_max）和AUC值呈比例性增長。健康志願者單次口服5mg沙格列汀後，沙格列汀及其活性代謝物的平均血漿AUC值分別為78ng•h/mL和214ng•h/mL，對應的C_max分別為24ng/mL和47ng/mL。沙格列汀及其活性代謝物的AUC和C_max的平均變異性（%CV）均小於25%。2、任一試驗劑量每日1次重複給藥後，無論是沙格列汀或其活性代謝物均未觀察到有明顯的蓄積作用。每日1次連續給予14天2.5-400mg的沙格列汀後，觀察到的沙格列汀及其活性代謝物的清除率不呈時間或劑量依賴性變化。3、吸收：5mg每日1次給藥後，沙格列汀的中位達峰時間（T_max）為2h，沙格列汀活性代謝物T_max為4h。與空腹相比，高脂飲食後給藥能使沙格列汀的T_max延長約20min。沙格列汀餐後給藥比空腹給藥的AUC值提高27%。沙格列汀可與食物同時服用或分開服用。4、分佈：沙格列汀及其活性代謝物在體外人血漿中的蛋白結合率可忽略不計。因此，各種疾病狀態（如腎或肝功能不全）引起的血漿蛋白水平的改變不影響沙格列汀的分佈。5、代謝：沙格列汀的代謝主要由CYP3A4/5介導。沙格列汀的主要代謝產物也是DPP-4抑制劑，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。因此，CYP3A4/5強抑制劑和強誘導劑能改變沙格列汀及其代謝物的藥代動力學。6、排洩：沙格列汀透過腎和肝排洩。單次給予50mg¹⁴C沙格列汀後，尿中排洩出的沙格列汀、沙格列汀活性代謝物、總放射性物分別為給藥劑量的24%、36%和75%。沙格列汀的平均腎清除率（~230mL/min）大於平均腎小球濾過率（~120mL/min），提示存在主動的腎臟清除。總共有22%的放射性物質在糞便中回收，提示部分沙格列汀透過膽汁排洩和或部分未吸收的藥物經胃腸道排洩。健康志願者單次口服沙格列汀5mg後，沙格列汀及其活性代謝物的平均血漿半衰期（t_1/2）分別為2.5h和3.1h。7、特殊人群：（1）腎功能不全：將不同程度腎功能不全和腎功能正常的人群進行單劑量、開放性的研究，以評估口服10mg沙格列汀在這些人群中的藥代動力學。輕度腎功能不全(50ml/min80ml/min)的人群分別高1.7、2.9、4.5倍。中度或重度腎功能不中度或重度腎功能不全患者，本品劑量應減少至2.5mg每日一次。（2）肝功能受損：輕度（Child-Pugh分級A）、中度（Child-Pugh分級B）或重度（Child-Pugh分級C）肝功能受損的患者相對於肝功能正常的人使用沙格列汀的暴露量分別升高1.1、1.4、1.8倍，代謝產物BMS-510849的暴露量較肝功能正常的的人群分別下降22%、7%、33%。這些差異被認為無臨床意義。因此不推薦對肝功能不全患者調整劑量。（3）體重指數：不推薦根據患者體重指數（BMD）調整用藥劑量。在群體藥代動力學分析中BMI不是沙格列汀或其代謝物表觀清除率的顯著協變數。（4）性別：不推薦根據患者性別調整用藥劑量。男性和女性的沙格列汀藥代動力學無明顯差異。與男性相比，女性暴露於活性代謝物的量高於男性約25%，但是這種差異可能沒有臨床意義。在群體藥代動力學分析中，性別不是沙格列汀或其代謝物表觀清除率的顯著協變數。8、老年人：不推薦單純根據年齡調整用藥劑量。老年受試者（65-80歲）沙格列汀的C_max和AUC幾何平均數值比年輕受試者（18-40歲）分別升高了23%和59%。老年患者和年輕患者在活性代謝物藥代動力學上的差異大體反映了兩者對沙格列汀藥代動力學的差異。年輕患者和老年患者在沙格列汀及其活性代謝物藥代動力學上的差異，可能是由多種因素導致的，包括年齡增長引起的腎功能和代謝能力的衰退。在群體藥代動力學分析中，年齡不是沙格列汀或其代謝物表觀清除率的顯著協變數。9、種族：不推薦根據種族不同調整用藥劑量。群體藥代動力學研究比較了沙格列汀及其活性代謝物在309例高加索人和105例非高加索人（包括6個種族）中的藥代動力學特性研究結果顯示，沙格列汀及其活性代謝物的藥代動力學在兩個人群間無顯著差異。