單硝酸異山梨酯緩釋膠囊（Ⅳ） - 西藥

单硝酸异山梨酯缓释胶囊（Ⅳ），西药名，为血管扩张药。用于冠心病的长期治疗；心绞痛（包括心肌梗死后）的长期治疗和预防；与洋地黄和/或利尿剂合用治疗慢性充血性心力衰竭。

成分

本品主要成分為單硝酸異山梨酯。

性狀

本品為硬膠囊，內容物為白色至類白色小丸。

適應症

本品冠心病的長期治療；心絞痛（包括心肌梗死後）的長期治療和預防；與洋地黃和/或利尿劑合用治療慢性充血性心力衰竭。

規格

（1）25mg；（2）50mg。

用法用量

除另有醫囑，否則每日一次，每次1粒（50mg）用適量溫水整粒吞服（不可咀嚼）。對迴圈不穩定的患者，首次服藥可能引起血管性虛脫症狀，也可能產生長效製劑-單硝酸異山梨酯（如艾復嚀20mg）早晚各半片以明顯減少上述症狀。

不良反應

1、使用本品盒常見的不良反應為頭痛（≥10%患者），但隨著時間的推移和持續應用會逐漸減退。2、在首次用藥或增加劑量時，常可見體位性低血壓和/或輕度頭痛。這些症狀可能與頭昏、嗜睡、反射性心動過速和乏力有關。3、少見（≥0.1%-＜1%患者）噁心、嘔吐、潮紅和面板過敏反應（如紅斑），有時可能很嚴重。個別病例出現剝落性皮炎。4、有使用有機硝酸鹽出現嚴重低血壓的報道，包括噁心、嘔吐、坐立不安、蒼白、多汗。少見迴圈衰竭現象（常伴有心動過緩和暈厥）。少見嚴重低血壓導致心絞痛症狀加重現象。5、非常罕見硝酸鹽誘導的括約肌鬆弛引起的胃部灼熱的報道。6、在使用本品治療期間，因為可使換氣不良的肺泡的血供增加（形成肺“旁路”）而導致暫時性的低氧血癥，特別是對於冠心病患者，這個現象可能會導致心肌缺氧。

禁忌

1、對本品中任一成分過敏者。2、急性迴圈衰竭（休克，血管性虛脫）。3、心源性休克（除採用適當措施保證舒張末期壓足夠高外）。4、嚴重低血壓（收縮壓低於90mmHg）。5、硝酸鹽治療期間，不能使用西地那非。6、急性心肌梗塞伴低充盈壓（除非在有持續血液動力學監護條件下的監護病室使用）。7、嚴重貧血。8、肥厚性梗阻性心肌病。9、狹窄性心包炎。10、急性心壓塞。

注意事項

1、下列患者的用藥需醫生特別監護：（1）肥厚性阻塞性心肌病。（2）縮窄性心包炎。（3）急性心包填塞。（4）低充盈壓，如急性心肌梗塞，左室功能損傷（左室衰竭）。（5）主動脈和/或二尖瓣狹窄。（6）伴有顱內壓升高的疾病。（7）體位性迴圈調節障礙。2、本品不適用於急性心絞痛發作。3、儘管本品的釋放分兩個階段進行，如服藥後30％的有效成分迅速釋放，但對於急性心絞痛發作並不能馬上奏效。4、有耐藥性，且與其他硝基化合物有交叉耐藥現象。5、持續使用本品的患者應被告知不能使用含西地那非的產品。使用本品進行治療不應因使用含西地那非的產品中斷，因為那樣容易增加心絞痛發作的危險。6、本品可在一定程度上影響人的反應速度，例如駕駛及操作機械的能力受到影響，若同時飲用酒精，這種情況會更顯著。7、孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠初3個月的婦女禁用，懷孕期間除非明確必需且在醫生的監督下方可使用。哺乳期婦女應慎用本品。8、兒童用藥：本品在兒童的安全性、有效性尚未確立。9、老人用藥：無證據表明老年人用藥需調整劑量。10、藥物過量：大鼠和小鼠分別灌胃給予1965和2581mg/kg的單硝酸異山梨酯可見明顯的死亡。人類使用本品過量的臨床症狀有：血壓≤90mmHg，蒼白，出汗，脈搏微弱，心動過速，直立時輕度頭痛，頭痛，虛弱，頭昏，噁心，嘔吐，腹瀉，使用其他有機硝酸鹽藥物的患者有高鐵血紅蛋白血癥的報道。單硝酸異山梨酯可生物轉化釋放亞硝基離子，可能引起高鐵血紅蛋白血癥和發紺，呼吸急促，焦慮，意識喪失，心臟停博。極高劑量可造成顱內壓升高而出現腦部症狀。（1）常規措施：終止藥物的給予硝酸鹽引起的低血壓的常用方法患者應水平放置，頭低位，腳抬起給氧增加血容量針對休克的治療（患者應嚴密監護）.（2）特殊措施：如果血壓很低，應升高血壓，給予去甲腎上腺素或腎上腺素等擬交感神經藥。高鐵血紅蛋白血癥的治療使用維生素C、亞甲基藍或甲苯胺藍給氧（如果必要）人工通氣透析（如果必要）復甦如果出現呼吸和迴圈停止，請立即採用復甦術。

藥物相互作用

同時服用具降血壓作用的藥物，如β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管擴張藥和/或酒精，精神安定劑，三環類抗抑鬱藥可增強本品的降血壓作用。和治療勃起機能障礙的西地那非合用會增加本品的降壓作用，可能引起致命的心血管併發症，因此使用本品時不能使用西地那非。有報道同時服用二氫麥角胺，本品可能會提高前者的血藥濃度而增強其升壓作用。

藥理作用

單硝酸異山梨酯（ISMN）為二硝酸異山梨酯的主要生物活性代謝物，與其它有機硝酸酯一樣，主要藥理作用是鬆弛血管平滑肌。ISMN釋放氧化氮（NO），NO與內皮舒張因子相同，啟用鳥苷酸環化酶，使平滑肌細胞內的環鳥苷酸（cGMP）增多，從而鬆弛血管平滑肌，使外周動脈和靜脈擴張，對靜脈的擴張作用更強。靜脈擴張使血液瀦留在外周，迴心血量減少，左室舒張末壓和和肺毛細血管楔嵌壓（前負荷）減低。動脈擴張使外周血管阻力、收縮期動脈壓和平均動脈壓（後負荷）減低。冠狀動脈擴張，使冠脈灌注量增加。總的效應是使心肌耗氧量減少，供氧量增多，心絞痛得以緩解。

毒理作用

毒氣研究：大鼠和犬分別服用單硝酸異山梨酯78和52周，分別在40s和90mg/kg水平下出現毒氣反應。

藥代動力學

本品中的小丸在服藥後迅速釋放30%，其餘70%以緩釋方式釋放。單硝酸異山梨酯口服吸收迅速且完全，服用本品25mg，生物利用度為速釋製劑的80-90%。若與食物同時服用，吸收未受明顯影響。表觀分佈容積大約為50L，消除半衰期為4-5小時。單硝酸異山梨酯廣泛代謝為NO和山梨醇，前者為活性成分，後者為無活性成分。微量的單硝酸異山梨酯和山梨醇經腎排洩。單次給予本品25mg，C_max為216ng/ml，T_max為0.75h。健康志願者和慢性穩定型心絞痛患者的藥代特徵相似。

貯藏方法

密封（10-30℃）儲存。

有效期

60個月

鑑別

1、取本品內容物細粉適量（約相當於單硝酸異山梨酯60mg），加氯仿10ml，充分振搖，濾過，濾液置水浴上蒸乾。取殘渣約20mg置試管中，加水1ml與硫酸2ml，注意搖勻，溶解後放冷，沿管壁緩緩加硫酸亞鐵試液3ml，使成兩層，接介面顯棕色。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

檢查

1、硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯：取含量測定項下的續濾液作為供試品溶液；另取硝酸異山梨酯對照品與2-單硝酸異山梨酯對照品適量，加流動相分別製成每1ml中含5μg的溶液作為對照品溶液（1）、（2）。照含量測定項下的色譜條件，取對照品溶液（2）20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%-25%；再取供試品溶液與對照品溶液（1）、（2）各20μl分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯雜質峰，其各自的峰面積，均不得大於對照品溶液（1）、（2）的主峰面積（0.5%）。2、異山梨醇：精密稱取本品內容物的細粉適量（約相當於單硝酸異山梨酯125mg），置25ml量瓶中，加無水乙醇適量，超聲處理10分鐘，加無水乙醇至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另精密稱取異山梨醇對照品10mg，置200ml量瓶中，加無水乙醇溶解並稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照薄層色譜法（中國藥典2005年版二部附錄VB）試驗，吸取上述兩種溶液各20μl，分別點於同一矽膠GF₂₅₄薄層板上，以甲苯-無水乙醇（2：1）為展開劑，展開後，晾乾，噴以新鮮製備的鹼性高錳酸鉀溶液（取高錳酸鉀0.25g，氫氧化鈉2g，加水100ml溶解，即得），置105℃加熱約5分鐘，立即檢視。供試品溶液如顯與異山梨醇相應的雜質斑點，其顏色與對照品溶液的主斑點比較，不得更深（1.0%）。3、釋放度：取本品，照釋放度測定法（中國藥典2005年版二部附錄XD第一法），採用溶出度測定法（中國藥典2005年版二部附錄XC）第二法裝置，以水1000ml為釋放介質，轉速為每分鐘90轉，依法操作，經2小時、4小時和6小時時，分別取溶液5ml，濾過，並即時在操作容器中補充水5ml，照含量測定項下的色譜條件，分別取續濾液20μl注入液相色譜儀。另精密稱取經減壓乾燥至恆重的單硝酸異山梨酯對照品適量，用水溶解並定量稀釋製成在每1ml中約含25μg（25mg規格）或50μg（50mg規格）的溶液，同法測定。計算每粒在不同時間的釋放量。本品每粒在2小時、4小時和6小時的釋放量應分別為標示量的38%-58%，55%-75%與65%以上，均應符合規定。4、其他：應符合膠囊劑項下有關的各項規定（中國藥典2005年版二部附錄IE）。

含量測定

照高效液相色譜法（中國藥典2005年版二部附錄VD）測定。1、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑：甲醇-水（25：75）為流動相；檢測波長為210nm，理論板數按單硝酸異山梨酯峰計算應不低於3000，單硝酸異山梨酯峰與2-單硝酸異山梨酯峰的分離度應符合要求，與硝酸異山梨酯峰的分離度應不小於6.0。2、測定法：取裝量差異項下的內容物，混合均勻，研細，精密稱取適量（約相當於單硝酸異山梨酯25mg），置25ml量瓶中，加流動相適量，超聲15分鐘使單硝酸異山梨酯溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過；精密量取續濾液5ml，置50ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取經減壓乾燥至恆重的單硝酸異山梨酯對照品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋成每1ml中約含0.1mg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。3、本品含單硝酸異山梨酯（C₆H₉NO₆）應為標示量的90.0%-110.0%。