多柔比星 - 西藥

多柔比星,即盐酸多柔比星,西药名。常用剂型有注射剂、注射液等。为抗肿瘤药。用于急性白血病(淋巴细胞性和粒细胞性)、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌(小细胞和非小细胞肺癌)、卵巢癌、骨及软组织肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。

成分

本品主要成分為鹽酸多柔比星。

性狀

(1)注射用鹽酸多柔比星:橙紅色疏鬆塊狀物或粉末。 (2)鹽酸多柔比星注射液:紅色澄明溶液。 (3)鹽酸多柔比星脂質體注射液:脂質體制劑,為紅色半透明混懸液。

適應症

本品用於急性白血病(淋巴細胞性和粒細胞性)、惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌(小細胞和非小細胞肺癌)、卵巢癌、骨及軟組織肉瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、甲狀腺癌、前列腺癌、頭頸部鱗癌、睪丸癌、胃癌、肝癌等。

規格

(1)注射用鹽酸多柔比星:10mg;50mg。 (2)鹽酸多柔比星注射液:5ml:10mg。 (3)鹽酸多柔比星脂質體注射液:20mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異,請閱讀具體藥物說明書使用,或遵醫囑。 注射用鹽酸多柔比星/鹽酸多柔比星注射液:靜脈衝入、靜脈滴注或動脈注射。臨用前加滅菌注射用水溶解,濃度為2mg/ml。本品體外溶血性實驗結果表明本品具有溶血特性,給藥時注意緩慢注射或緩慢點滴並且嚴密監測血象。 1、成人常用量單藥為50-60mg/ml,每3-4周1次或一日20mg/m2,連用3日,停用2-3周後重復。聯合用藥為40mg/m2,每3周1次或25mg/m2,每週1次,連用2周,3周重複。總劑量按體重面積不宜超過400mg/m2,分次用藥的心肌毒性、骨髓抑制和胃腸道反應(包括口腔潰瘍)較每3周用藥一次為輕。   2、聯合化療:   (1)ABVD(阿黴素、博萊黴素、長春新鹼和達卡巴嗪),主要用於霍奇金淋巴瘤。 (2)CAF(環磷醯胺、阿黴素和氟尿嘧啶),主要用於乳腺癌。 (3)CHOP(環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼和潑尼松),主要用於非霍奇金淋巴瘤。 (4)FAM(氟尿嘧啶,阿黴素和絲裂黴素),主要用於胃癌。 (5)AC(阿黴素和阿糖胞苷),主要用於成人急性髓細胞性白血病。 (6)AOP(阿黴素、長春新鹼和潑尼松),主要用於淋巴母細胞型急性白血病的誘導緩解。 (7)ACP(阿黴素、環磷醯胺和順鉑),主要用於卵巢癌和肺癌以及頭頸部癌、膀胱癌等。 (8)COAD(環磷醯胺、長春新鹼、阿黴素和達卡巴嗪),主要用於軟組織肉瘤和成骨肉瘤。 (9)CAO(環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼〉主要用於小細胞肺癌。 鹽酸多柔比星脂質體注射液: 1、本品應為每2-3周靜脈內給藥20mg/m2,給藥間隔不宜少於10天,因為不能排除藥物蓄積和毒性增強的可能。病人應持續治療2-3個月以產生療效。為保持一定的療效,在需要時繼續給藥。本品用250ml5%葡萄糖注射液稀釋,靜脈滴注30分鐘以上。禁止大劑量注射或給用未經稀釋的藥液。建議本品滴注管與5%葡萄糖滴注管相連線以進一步稀釋並最大限度地減少血栓形成和外滲危險。 2、本品禁用於肌肉和皮下注射。 3、肝功能不全病人:對少數肝功能不全病人(膽紅素值達4mg/dl)給予20mg/m2本品,血漿清除率和清除半衰期未見變化。然而在取得進一步的經驗之前,根據以往鹽酸多柔比星的使用經驗,對於肝功能不全的病人本品的給藥量要減少。建議當膽紅素高於以下數值時考慮減少用量:血清膽紅素1.2-3.0mg/dl,用常用量的1/2;大於3mg/dl時用常用量的1/4。 4、腎功能不全病人:由於多柔比星由肝臟代謝和經膽汁排洩,故使用本品時劑量不需作調整。 5、脾切除病人:目前尚無本品用於脾切除病人的經驗,故不推薦使用。 6、使用和操作應注意以下事項: (1)禁止使用有沉澱物或其他雜質的器材。 (2)根據推薦劑量和病人的體表面積確定本品的劑量。 (3)用滅菌注射器吸取適量本品。 (4)由於本品中未加防腐劑或抑菌劑,故必須嚴格遵守無菌操作。 (5)在給藥前須取出所需量用250ml5%葡萄糖注射液稀釋。 (6)除5%葡萄糖注射液外的其他稀釋劑或任何抑菌劑都可能使本品產生沉澱。 (7)建議將本品滴注管與5%葡萄糖靜脈滴注管相連通。 (8)使用本品溶液時要謹慎,需戴手套。如果藥液與面板或粘膜發生接觸,應立即用肥皂水清洗。 (9)本品的運送和處理的方法與其他抗癌藥物相同。 (10)配伍禁忌:不得與其他藥物混合使用。

不良反應

注射用鹽酸多柔比星/鹽酸多柔比星注射液: 1、骨髄抑制:為阿黴素的主要副作用。白細胞約於用藥後10-14日下降至最低點,大多在三週內逐漸恢復至正常水平,貧血和血小板減少一般不嚴重。 2、心臟毒性:可出現一過性心電圖改變。表現為室上性心動過速、室性期前收縮及ST-T改變,一般不影響治療,少數患者可出現延遲性進行性心肌病變,表現為急性充血性心力衰竭,與累計劑量密切相關,大多出現在總量>400mg/m2的患者,這些情況偶爾可突然發生而常規心電圖無異常跡象,阿黴素引起的心臟病變多出現在停藥後1-6個月,心臟毒性可因聯合應用其他藥物加重。 3、消化道反應:表現為食慾減退、噁心、嘔吐,也可有口腔黏膜紅斑、潰瘍及食道炎、胃炎。 4、脫髮:發生率在90%以上,一般停藥1-2個月可恢復生長。 5、區域性反應:如注射處藥物外滲可引起組織潰瘍和壞死。藥物濃度過高引起靜脈炎。 6、其他:少數患者有發熱、出血性紅斑、肝功能異常與蛋白尿、甲床部位出現色素沉著、指甲松離,在原先放射野可出現面板髮紅或色素沉著。個別患者出現蕁麻一疹、過敏反應、結膜炎、流淚。此外阿黴素還可增加放療和一些抗癌藥毒性。 7、白血病和惡性淋巴瘤患者應用本品時,特別是初次用阿黴素者,可因瘤細胞大量破壞引起高尿酸血癥,而致關節疼痛或腎功能損害。 鹽酸多柔比星脂質體注射液: 1、臨床試驗資料: (1)每2-3周接受本品20mg/m2治療的AIDS-KS患者的開放對照臨床研究顯示,與本品相關的最常見不良反應是骨髓抑制,大約一半的患者會出現這種不良反應。 (2)白細胞減少是該患者人群最常見的不良反應;已觀察到中性粒細胞減少、貧血和血小板減少。這些作用可能在治療早期出現。血液學毒性可能要求減少劑量或者暫停或者推遲治療。當患者的ANC計數450mg/m2的多柔比星治療有關,對於有心臟風險因素的患者劑量更低。有10名AIDS-KS患者的本品累積劑量>460mg/m2,其中9名的心內膜心肌活檢未顯示存在蒽環類抗生素誘導的心肌病跡象。對於AIDS-KS患者,本品的推薦劑量為20mg/m2每2-3周。AIDS-KS患者達到理論上的心臟毒性累積劑量(>400mg/m2)需要20餘個療程,相當於40-60周。 (11)雖然非常罕見外滲後區域性壞死的報告,但仍應將本品視為刺激性藥物。動物研究顯示,給予鹽酸多柔比星脂質體可以降低外滲損傷的可能。如果出現外滲的症狀或體徵(如刺痛、紅斑),應立即停止輸注然後從另一側靜脈重新開始。冰敷外滲的部位大約30分鐘可能有助於減輕區域性反應。本品禁用於肌肉和皮下注射。 (12)罕見因既往放療導致的記憶性面板反應。 2、上市後資料:上市後經驗中發現的藥物不良反應描述如下。根據以下慣例將頻率分為:很常見≥1/10;常見≥1/100,且<1/10;少見≥1/1,000,且<1/100;罕見≥1/10,000,且<1/1,000;非常罕見<1/10,000,包括個別病例。 (1)血管疾病:癌症患者患血栓栓塞性疾病的風險增加。接受本品治療的患者中,不常見血栓性靜脈炎和靜脈血栓形成,罕見肺栓塞病例。 (2)面板和皮下組織疾病:非常罕見嚴重的面板狀況報告,包括多形性紅斑、StevensJohnson綜合徵、中毒性表皮壞死鬆解症。 (3)繼發性口腔腫瘤:長期暴露於本品(1年以上)或接受累積劑量大於720mg/m2的患者報告了非常罕見的繼發性口腔腫瘤。

禁忌

注射用鹽酸多柔比星: 1、曾用其他抗腫瘤藥物或放射治療已引起骨髓抑制的病人禁用。 2、心肺功能失代償患者、嚴重心臟病患者禁用。 3、孕婦及哺乳期婦女禁用。 4、周圍血象中白細胞低於3500/μl或血小板低於5萬/μl患者禁用。 5、明顯感染或發熱、惡液質、失水、電解質或酸鹼平衡失調患者禁用。 6、胃腸道梗阻、明顯黃疽或肝功能損害患者禁用。 7、水痘或帶狀皰疹患者禁用。 鹽酸多柔比星注射液: 1、周圍血象中白細胞低於3500/μl或血小板低於5萬/μl患者禁用。 2、明顯感染或發熱、惡液質、失水、電解質或酸鹼平衡失調者禁用。 3、胃腸道梗阻、明顯黃疸或肝功能損害患者禁用。 4、心肺功能失代償患者、水痘或帶狀皰疹患者禁用。 5、曾用其他抗腫瘤藥物或放射治療已引起骨髓抑制的病人禁用。 6、嚴重心臟病患者禁用。 7、孕婦及哺乳期婦女禁用。 鹽酸多柔比星脂質體注射液: 1、禁用於對本品活性成份或其他成份過敏的病人。 2、禁用於孕婦和哺乳期婦女。 3、禁用於使用α干擾素進行區域性或全身治療有效的AIDS-KS患者。

注意事項

注射用鹽酸多柔比星: 1、本品的腎排洩雖較少,但在用藥後1-2日內可出現紅色尿,一般都在2日後消失。腎功能不全者用本品後要警惕高尿酸血癥的出現;痛風患者,如應用阿黴素,別嘌醇用量要相應增加。 2、少數患者用藥後可引起黃疸或其他肝功能損害,有肝功能不全者,用量應予酌減。 3、用藥期間需檢查: (1)用藥前後要測定心臟功能、監測心電圖、超聲心動圖、血清酶學和其他心肌功能試驗。 (2)隨訪檢查周圍血象(每週至少1次)和肝功能試驗。 (3)應經常檢視有無口腔潰瘍、腹瀉以及黃疸等情況,應勸病人多飲水以減少高尿酸血癥的可能,必要時檢查血清尿酸或腎功能。 4、過去曾用過足量柔紅黴素、表柔比星及本品者不能再用。 5、本品可用於漿膜腔內給藥和膀胱灌注,但不能用於鞘內注射。 6、在進行縱隔或胸腔放療期間禁用本品,以往接受過縱隔放射治療者,阿黴素的每次用量和總劑量亦應酌減。 7、外滲後可引起區域性組織壞死,需確定靜脈通暢後才能給藥。 8、孕婦及哺乳期婦女用藥本品能透過胎盤,有引致流產的可能,妊娠期婦女用本品後,對胎兒的毒性反應有時可長達數年後才出現,因此孕婦及哺乳期婦女禁用。 9、兒童用藥2歲以下幼兒慎用。 10、老年用藥老年患者慎用。 鹽酸多柔比星注射液: 1、本品的腎排洩雖較少,但在用藥後1-2日內可出現紅色尿,一般都在2日後消失。腎功能不全者用本品後要警惕高尿酸血癥的出現。痛風患者,如應用阿黴素,別嘌醇用量要相應增加。 2、少數患者用藥後可引起黃疸或其他肝功能損害,有肝功能不全者,用量應予酌減。 3、用藥期間需檢查 (1)用藥前後要測定心臟功能、監測心電圖、超聲心動圖、血清酶學和其他心肌功能試驗。 (2)隨訪檢查周圍血象(每週至少一次)和肝功能試驗。 (3)應經常檢視有無口腔潰瘍、腹瀉以及黃疸等情況,應勸病人多飲水以減少高尿酸血癥的可能,必要時檢查血清尿酸或腎功能。 4、過去曾用過足量柔紅黴素、表柔比星及本品者不能再用。 5、本品可用於漿膜腔內給藥和膀胱灌注,但不能用於鞘內注射。 6、外滲後可引起區域性組織壞死,需確定靜脈通暢後才能給藥。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥:本品能透過胎盤,有引致流產的可能,因此嚴禁在妊娠初期的3個月內應用阿黴素。妊娠期婦女用本品後,對胎兒的毒性反應有時可長達數年後才出現,哺乳期婦女禁用。 8、兒童用藥2歲以下幼兒慎用。 9、老年用藥老年患者慎用。 10、藥物過量:已證實表明單次使用250mg和500mg劑量的多柔比星是致命的。這些劑量可導致24小時內急性心肌衰竭和嚴重的骨髓抑制,且用藥後10-15天效應最大。在此期間應加強支援療法,並採取輸血、無菌隔離護理等措施。延遲性心力衰竭可於過量用藥半年後出現,病人應密切觀察,一旦出現心力衰竭徵象時應予以常規治療。 鹽酸多柔比星脂質體注射液: 1、心臟風險:所有接受本品治療的病人均須經常進行心電圖監測。發生一過性心電圖改變如T波平坦,S-T段壓低和心律失常等時不必立即中止本品治療。然而,QRS複合波減低則是心臟毒性的重要指徵。當出現這一改變時,應考慮採用檢測蒽環類藥物心臟損害最可靠的方法進行檢查,如心肌內膜活檢。 2、因為藥代動力學和給藥方案的不同,本品不能與鹽酸多柔比星的其他製劑相互交替使用。 3、對於有心臟疾病的患者,只有當利大於弊時才能接受本品治療。 4、心功能不全病人接受本品治療時要謹慎。 5、糖尿病患者:應注意本品每瓶內含蔗糖,而且滴注時用5%葡萄糖注射液稀釋。 6、與心電圖相比,考察和監測心臟功能更為特異的方法是透過超聲心動描記術或多孔動脈造影術(MUGA)測定左室射血分數。在使用本品前應常規採用這些方法檢測,在治療期間應定期複查。當本品累積劑量超過450mg/m2時必須在每次用藥前考慮評定左室功能。 7、在一項比較本品(50mg/m2/每4周)與多柔比星(60mg/m2/每3周)的III期臨床試驗中,透過蒽環類藥物累積劑量函式得出本品導致心臟事件的風險明顯低於多柔比星(HR[多柔比星/本品]=3.16,p<0.001)。累積劑量在450mg/m2-600mg/m2之間,本品沒有出現心臟毒性風險的增加。對於之前沒有暴露於蒽環類藥物的患者,每次給予超過蒽環類藥物終生累積劑量600mg/m2的本品之前,必須進行左室功能評估。對於之前接受過蒽環類藥物(表柔比星或多柔比星)輔助治療的患者,每次給予超過多柔比星相當的蒽環類藥物終生累積劑量450mg/m2的本品之前,應進行LVEF評估。 8、每當懷疑出現心臟病變時,如左室射血分數低於治療前和(或)低於預後相應值(<45%),均應進行心肌內膜活檢,必須對繼續治療的獲益與產生不可逆性心臟損傷的危險進行認真評價。 9、由於心肌病變而產生的充血性心衰可能會突然發生,事先未見心電圖改變,亦可在停藥後數週才出現。 10、在用蒽環類藥物治療期間,上述各種監測心臟功能的評定試驗和方法應按以下次序使用:心電圖監測,左室射血分數,心肌內膜活檢。當測定結果顯示心臟損傷與使用本品有關時,應認真權衡繼續治療的益處與心臟損傷的利害關係。 11、對已經用過其他蒽環類藥物的病人,應注意觀察。鹽酸多柔比星總劑量的確定亦應考慮先前(或同時)使用的心臟毒性藥物,如其他蒽環類/蒽醌類藥物,以及5-氟尿嘧啶。對於之前進行過縱膈照射或同時接受環磷醯胺治療的患者,蒽環類藥物累積劑量低於450mg/m2時也可能出現心臟毒性。 12、骨髓抑制:由於預先存在的HIV感染、伴隨的或之前的藥物治療、或骨髓瘤相關等因素,許多接受本品治療的患者在基線時即存在骨髓抑制。骨髓抑制對於AIDS-KS患者似乎是一種劑量限制性不良事件。由於存在骨髓抑制的可能,本品治療期間必須定期多次進行血細胞計數,並且至少在每次給藥前進行。 13、輸液相關反應:嚴重時甚至是危及生命的輸液反應,特點為過敏樣或類過敏樣反應,哮喘、潮紅、蕁麻疹皮疹、胸痛、發熱、高血壓、心動過速、面板瘙癢、出汗、呼吸急促、面部水腫、畏寒、背部疼痛、胸悶和喉嚨緊張和/或低血壓等症狀可能在開始輸注幾分鐘後出現。觀察到的輸液反應事件中,抽搐非常罕見。不採取進一步治療而僅僅暫時性停止輸液往往能解決這些症狀。然而,應該備有治療這些症狀的藥物(如抗組胺劑、皮質激素類和腎上腺素)和緊急裝置,以便能夠立即使用。對於所有症狀消除後未再發的大多數患者,可以重新開始治療。首個治療週期後很少再發輸液反應。為了減少輸液反應的風險,首劑量的給藥速度不應高於1mg/分鐘。 14、繼發性口腔腫瘤:長期暴露於本品(1年以上)或接受累積劑量大於720mg/m2的患者報告了非常罕見的繼發性口腔腫瘤。該事件均在本品治療期間或末次給藥後6年內被診斷。應對患者常規檢查口腔潰瘍或任何可能提示繼發性口腔腫瘤的口腔不適。 15、對駕車和操作機器的影響:雖然至今的研究中本品並不影響駕駛能力,但使用本品偶爾出現(<5%)頭暈和嗜睡。所以有上述反應的病人應避免駕車和操作機器。 16、請置於兒童不易拿到處。 17、孕婦及哺乳期婦女用藥: (1)本品對大鼠有胚胎毒性,對家兔有胚胎毒性和墮胎作用。不能排除致畸作用。目前尚無孕婦使用本品的經驗。因此本品禁用於孕婦。建議育齡婦女或其配偶在使用本品治療期間及停藥後6個月內避孕。 (2)目前尚不清楚乳汁中是否分泌本品,鑑於授乳嬰兒可能因本品而導致嚴重不良反應,因而母親在接受本品前應停止哺乳。 18、兒童用藥:關於18歲以下病人使用本品的安全性和有效性尚未確定。 19、老年用藥:60歲以上病人使用本品的安全性和有效性尚未確定。 20、藥物過量:鹽酸多柔比星急性過量可加重粘膜炎,白細胞減少和血小板減少等毒性反應。嚴重骨髓抑制患者出現急性用藥過量的治療措施為住院、抗生素療法、輸注血小板和粒細胞,對症治療粘膜炎。

藥物相互作用

注射用鹽酸多柔比星: 1、任何可能導致肝臟損害的藥物如與本品同用,可增加阿黴素的肝毒性。與阿糖胞苷同用可導致壞死性結腸炎。與肝素、頭孢菌素等混合應用易產生沉澱。 2、阿黴素如與鏈佐星(streptozotocin)同用,後者可延長阿黴素的半衰期,因此前者劑量應予酌減。 3、各種骨髓抑制細胞毒藥物特別是亞硝脲類、大劑量環磷醯胺或甲氨蝶呤、絲裂黴素或放射治療,如與阿黴素同用,後者一次量與總劑量均應酌減。 4、本品與柔紅黴素呈交叉耐藥性。與甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氮芥、絲裂黴素、博萊黴素、環磷醯胺以及亞硝脲類等則不呈交叉耐藥性,且與環磷醯胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、順鈾以及亞硝脲類藥物同用,有不同程度的協同作用。 5、用藥期間慎用活病毒疫苗接種。 鹽酸多柔比星注射液: 1、各種骨髓抑制劑特別是亞硝脲類、大劑量環磷醯胺或甲氨蝶呤、絲裂黴素或放射治療,如與阿黴素同用,後者一次量與總劑量均應酌減。 2、本品如與鏈佐星同用,後者可延長阿黴素的半衰期,因此前者劑量應予酌減。   3、任何可能導致肝臟損害的藥物如與本品同用,可增加阿黴素的肝毒性。與阿糖胞苷同用可導致壞死性結腸炎。與肝素、頭孢菌素等混和應用易產生沉澱。 4、本品與柔紅黴素呈交叉耐藥性。與甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氮芥、絲裂黴素、博來黴素、環磷醯胺以及亞硝脲類等則不呈交叉耐藥性,且與環磷醯胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、順鉑以及亞硝脲類藥物同用,有不同程度的協同作用。   5、用藥期間慎用活病毒疫苗接種。 鹽酸多柔比星脂質體注射液: 未對本品正式進行相互作用研究,但對於已知與多柔比星產生相互作用的藥物,在合用時應注意。雖無正式的研究報告,但本品與其他鹽酸多柔比星製劑一樣,會增強其他抗癌治療的毒性。已有報道合用鹽酸多柔比星會加重環磷醯胺導致的出血性膀胱炎,增強巰嘌呤的肝細胞毒性。所以同時合用其他細胞毒性藥物,特別是骨髓毒性藥物時需謹慎。

藥理作用

1、阿黴素具有較強的抗腫瘤作用,因其結構中既含有脂溶性的蒽環配基,又有水溶性的柔紅糖胺;並有酸性酚羥基和鹼性氨基。作為一種週期非特異性抗癌化療藥物,本品對各期細胞均有作用,但對S的早期最為敏感,M期次之,而對G1、S和G2期有延緩作用。其作用機制在於可直接作用於DNA,插入DNA的雙螺旋鏈,使後者解開,改變DNA的模板性質,抑制DNA聚合酶從而既抑制DNA,也抑制RNA合成。此外,本品具形成超氧基自由基的功能,並有特殊破壞細胞膜結構和功能的作用。 2、本品有強烈的細胞毒性作用,在動物中有致癌作用,在人體也有潛在的致突變和致癌作用。本品對動物生殖功能有明顯影響,但在人類,其抑制作用較大白鼠實驗大為減輕。

毒理作用

用本品對動物進行多劑量給藥的研究中所顯示的毒性與人體長期滴注鹽酸多柔比星的結果相近。本品是將鹽酸多柔比星包封並隱匿於脂質體中,因而其毒性反應的程度有所不同: 1、心臟毒性:兔的研究表明,使用本品的心臟毒性低於使用一般鹽酸多柔比星製劑。 2、面板毒性:在大鼠和狗進行的重複給藥試驗中,用相當於臨床應用的劑量可見嚴重的面板炎症和潰瘍形成。在狗的研究中,降低給藥劑量或者延長給藥間隔可減少這些損傷的發生率和減輕嚴重程度。在長期靜脈滴注用藥的病人中也可見近似的面板損害,如手掌-足底紅斑性感覺遲鈍。 3、過敏反應:在狗的重複給藥毒理研究中,給予脂質體(安慰劑)可見以下急性反應:低血壓、粘膜蒼白、流涎、嘔吐和活動過多而後活動減少及嗜睡。狗使用本品和多柔比星可見相似但不很嚴重的反應,預給抗組胺藥可以減輕低血壓反應。然而這一反應並無生命危險,狗在停藥後可迅速恢復正常。 4、區域性毒性:皮下耐受性試驗顯示本品與鹽酸多柔比星相比,在發生藥液外滲下所產生的區域性刺激或損害較輕。 5、致突變性和致癌性:雖然本品尚未進行該方面研究,但本品的藥理活性成份鹽酸多柔比星具有致突變作用和致癌作用。脂質體(安慰劑)無致突變作用和致癌作用。 6、生殖毒性:小鼠給予本品單劑量(36mg/kg)導致輕至中度的卵巢或睪丸萎縮。大鼠重複給藥(≥0.25mg/kg/天)會導致睪丸重量下降和精子減少。狗重複給藥(1mg/kg/天)後觀察到曲細精管彌散性變性和精子顯著減少。

藥代動力學

注射用鹽酸多柔比星/鹽酸多柔比星注射液: 本品靜脈給藥注射後與血槳蛋白結合率很低,迅速分佈於心、腎、肝、脾、肺組織中,但不能透過血腦屏障。主要在肝內代謝,經膽汁排洩,50%以原形排出、23%以具活性的阿黴素代謝物阿黴醇排出,在6小時內僅5%-10%從尿液中排洩。阿黴素的清除曲線是多相的,其三相半衰期(t1/2)分別為0.5小時、3小時和40-50小時。 鹽酸多柔比星脂質體注射液: 1、本品是一種長迴圈週期的鹽酸多柔比星脂質體,它在卡波氏肉瘤中的濃度比正常面板高。脂質體表面含有親水聚合物甲氧基聚乙二醇(MPEG)。這些線性排列的MPEG基團從脂質體表面擴散形成一層保護膜,後者可減少脂類雙分子層與血漿組分之間的相互作用。這可以延長本品脂質體在血迴圈中的時間,這些脂質體很小(平均直徑大約100nm),足以透過腫瘤的給養血管完整地滲透出來。在對C-26結腸癌腫瘤小鼠卡波氏肉瘤樣損害的轉基因小鼠實驗中,有證據表明脂質體從血管中滲出並進入和蓄積在腫瘤中。這種脂質體具有低滲透性類脂基質與內部水性緩衝系統,兩者協同保持鹽酸多柔比星在血迴圈中處於包裹狀態。 2、在對本品進行藥代動力學評價中,給23例卡波氏肉瘤患者一次滴注20mg/m2,歷時30分鐘。下表中列舉了使用20mg/m2本品(主要是脂質體包裹的鹽酸多柔比星和少量的遊離體)後得到的藥代動力學引數。 3、本品與文獻報道的鹽酸多柔比星常規制劑的人體藥代動力學有顯著差異。本品的藥代動力學曲線呈線性,給藥後呈二相分佈,第一相時間較短(大約5小時),第二相時間較長(大約55小時),佔曲線下面積(AUC)的大部分。鹽酸多柔比星的組織分佈廣泛(分佈容積700-1100L/m2),消除速率快(24-73L/m2)。相反,本品的藥代動力學特徵顯示本品多半是在血液內,血中多柔比星的消除依靠脂質體載體。在脂質體外滲進入組織後,多柔比星才開始起效。 4、在相同劑量下,本品中佔絕大多數的是以脂質體包裹形式存在的鹽酸多柔比星(約佔測得量的90%-5%),本品的血藥濃度和AUC值顯著高於常規鹽酸多柔比星製劑。在滴注給藥後48-96小時,對卡波氏肉瘤和正常面板進行活組織檢查:在接受20mg/m2本品的治療的病人中,給藥48小時後卡波氏肉瘤中多柔比星總濃度(脂質體包裹和未包裹的)比正常面板平均高19倍(範圍3-53)。

貯藏方法

注射用鹽酸多柔比星/鹽酸多柔比星注射液:遮光、密閉,在陰涼處(不超過20℃)儲存。 鹽酸多柔比星脂質體注射液: 1、密閉,在2℃-8℃儲存,避免冷凍。 2、本品用5%葡萄糖注射液稀釋後供靜脈滴注的藥液應立即使用。稀釋液不立即使用時應儲存在2-8℃環境下,不超過24小時。 3、藥液未用完的藥瓶應丟棄。

有效期

20個月

免責聲明:

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