西羅莫司片 - 西藥

西罗莫司片，西药名。为免疫抑制剂。用于 13 岁或以上的接受肾移植的患者，预防器官排斥。建议西罗莫司与环孢素和皮质类固醇联合使用。推荐对所有接受西罗莫司治疗的患者进行治疗药物血药浓度监测。

成分

本品主要成份為西羅莫司。

性狀

本品為三角形糖衣片，印有“Rapamune1mg”紅色字樣，除去包衣後顯類白色。

適應症

本品用於13歲或以上的接受腎移植的患者，預防器官排斥。建議西羅莫司與環孢素和皮質類固醇聯合使用。推薦對所有接受西羅莫司治療的患者進行治療藥物血藥濃度監測。

規格

1mg。

用法用量

1、西羅莫司僅供對免疫抑制療法和處理腎移植患者有經驗的醫師使用。接受此藥物的患者應在配備相應的實驗室和輔助的醫療設施及人員的機構內進行治療。負責維持治療的醫師應有患者隨訪所必備的完整資料。 2、建議西羅莫司與環孢素和皮質類固醇聯合使用。 3、西羅莫司用於口服，每日1次，固定地與或不與食物同服。 4、壓碎、咀嚼或切開後的片劑的生物利用度尚未確定，因此不推薦這樣的使用方法。應給不能服用片劑的患者處方口服溶液並指導使用方法。 5、移植後應儘可能早地開始服用西羅莫司。建議西羅莫司的服用應在服用環孢素口服溶液（改進型）和/或環孢素膠囊（改進型）[環孢素微乳劑（改進型）]4小時後（見【藥物相互作用】）。 6、根據不穩定的西羅莫司血藥濃度頻繁調整西羅莫司劑量有可能導致用藥過量或用藥不足，因為西羅莫司的半衰期較長。一旦西羅莫司的維持劑量被調整，患者至少應在新的維持劑量下堅持服用7-14天，然後再在血藥濃度監測下進行進一步的劑量調整。在大部分患者中，劑量調整可以依據簡單比例計算：新的西羅莫司劑量＝當前的劑量×（目標血藥濃度/當前血藥濃度）。當需要大幅度提高西羅莫司的谷濃度時，可考慮在新的維持劑量基礎上給予一劑負荷劑量：西羅莫司負荷劑量＝3×（新的維持劑量－當前維持劑量）。西羅莫司的最大給予劑量不可超過40mg/日。如果估計西羅莫司一日的服用劑量由於額外的一劑負荷劑量而超過40mg，可將負荷劑量在兩天以上給予。服用負荷劑量後，西羅莫司的谷濃度至少應在3-4天后進行監測。 7、已證明2mg西羅莫司口服溶液與2mg西羅莫司片臨床等價，因此，可以等量互換。但是，更大劑量的西羅莫司口服溶液與更大劑量的片劑的臨床等價性尚不可知（見【藥代動力學】）。 8、為使西羅莫司的吸收差異降至最小，本藥應恆定地與食物或不與食物同服。西柚汁可減緩由CYP3A4介導的西羅莫司的代謝和潛在加強由P-糖蛋白（P-gp）介導的西羅莫司從小腸上皮細胞向腸腔的逆轉運，因而不可用於送服西羅莫司。 9、低至中度免疫風險患者西羅莫司與環孢素合用：對於新腎移植受者，建議西羅莫司與環孢素和皮質類固醇聯合使用。首次應服用西羅莫司的負荷量，即維持量的3倍劑量。對腎移植患者的建議負荷量為6mg，維持量為2mg/日。為了使西羅莫司的血藥濃度維持在目標範圍之內，應監測西羅莫司血藥濃度。雖然在臨床試驗中所用負荷量為15mg和維持量為5mg/日是安全有效的，但對於腎移植患者，2mg以上的劑量在療效上的益處尚不明確。每日服用西羅莫司口服溶液2mg的患者，其總體的安全性優於每日服用西羅莫司口服溶液5mg的患者。 10、劑量調整 （1）低體重患者：年齡在13歲及以上但體重不超過40kg的患者的起始劑量應根據體表面積調整至1mg/m²/日。負荷劑量應調整至3mg/m²。 （2）肝功能損害患者：建議肝功能損害患者西羅莫司的維持劑量可減少約1/3至1/2。西羅莫司的負荷劑量不需要調整:（見【藥代動力學】）。對於肝功能損害患者，建議監測西羅莫司的血谷濃度。 （3）腎功能損害患者：不需要調整西羅莫司的負荷劑量。不需要因為腎功能損害而調整劑量。 （4）兒童用藥：在13歲以下兒童患者中西羅莫司的安全性和療效尚未確定。已經在13歲及以上低至中度免疫風險的兒童中進行了西羅莫司的安全性及有效性的研究。在這:類13歲及以上兒童人群中使用西羅莫司已經得到充分的、對照良好的成人服用西羅莫司口服溶液的臨床試驗支援。這些試驗中特別對兒童腎移植患者的藥代動力學資料進行了分析（見【藥代動力學】）。 （5）老年患者用藥：不需調整劑量。

不良反應

1、最常見的不良反應：（在>10%的患者身上出現）血小板減少、貧血、發熱、高血壓、低鉀血癥、低磷酸鹽血癥、尿道感染、高膽固醇血癥、高血糖、高甘油三酯血癥、腹痛、淋巴囊腫、外周水腫、關節痛、痤瘡、腹瀉、疼痛、便秘、噁心、頭痛、血肌酐水平升高以及血乳酸脫氫酶水平升高（LDH）。 2、以下列出的不良反應頻率包括以西羅莫司為基礎治療的患者報告的不良反應。總的來說，與服用西羅莫司有關的不良事件是劑量/濃度依賴性的。不良反應的發生率可能隨西羅莫司血藥谷濃度的升高而升高。 3、下述不良反應基於臨床研究和上市後經驗。在各系統器官分類中，將不良反應按發生率（可能出現該不良反應的患者數）高低分類列出，分類標準如下：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100至<1/10）。其他不良反應詳見說明書。 （1）感染和侵染 非常常見：肺炎、真菌感染、病毒性感染、細菌感染、單純皰疹感染、尿路感染。 常見：敗血症、腎盂腎炎、鉅細胞病毒感染、帶狀皰疹感染。 （2）良性、惡性和性質不明的腫瘤（包括囊腫和息肉） 常見：非黑色素瘤面板癌*。 （3）血液和淋巴系統異常 非常常見：血小板減少、貧血、白細胞減少。 常見：溶血性尿毒綜合徵、中性粒細胞減少症。 （4）免疫系統異常 常見：超敏反應（血管性水腫、過敏反應和類過敏反應）。 （5）代謝和營養異常 非常常見：低鉀血癥、低磷酸鹽血癥、高脂血症（包括高膽固醇血癥）、高血糖、高甘油三酯血癥、糖尿病。 常見：積液。 （6）神經系統異常 非常常見：頭痛。 （7）心臟異常 非常常見：心動過速。 常見：心包積液。 （8）血管異常 非常常見：高血壓：淋巴囊腫。 常見：靜脈血栓形成（包括深靜脈血栓形成）。 （9）呼吸系統、胸及縱隔異常 常見：肺栓塞、非感染性肺炎*、胸腔積液、鼻衄。 （10）胃腸道異常 非常常見：腹痛、便秘、腹瀉、噁心。 常見：胰腺炎、口腔炎、腹水。 （11）面板和皮下組織異常 非常常見：皮疹、痤瘡。 常見：鱗狀細胞癌、基底細胞癌。 （12）肌肉骨骼及結締組織異常 非常常見：關節痛。 常見：骨壞死。 （13）腎臟和泌尿系統異常 非常常見：蛋白尿。 （14）生殖系統及乳房異常 非常常見：月經紊亂（包括閉經和月經過多）。 常見：卵巢囊腫。

禁忌

本品禁用於對西羅莫司、西羅莫司的衍生物或對本品中任何成份過敏的患者。

注意事項

警告 1、增加感染機會和可能引發淋巴瘤 免疫抑制有可能增加對感染的易感性，並有可能增加發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤（尤其是面板癌）的機會。在試驗1和試驗2中，西羅莫司治療組的患者，淋巴瘤和淋巴組織增生的發生率為0.7%-3.2%，而硫唑嘌呤和安慰劑對照組的發生率為0.6%-0.8%。免疫系統過度抑制也會增加感染的易感性，包括機會性感染，如結核病、致命性感染和敗血症。西羅莫司僅供對免疫抑制療法和治療實體器官移植患者有經驗的醫師使用。接受此藥物的患者應在配備有相應的實驗室和輔助醫療設施及人員的機構內進行治療。負責維持治療的醫師應有患者隨訪所必備的完整資料。 2、超敏反應 與服用西羅莫司相關的超敏反應包括過敏性/過敏樣反應、血管性水腫、剝脫性皮炎和過敏性血管炎（見【不良反應】）。 3、肝移植——死亡率增加、移植物失去功能及肝動脈血栓（HAT） （1）在一項對新肝移植患者進行的試驗中發現，西羅莫司與他克莫司聯合使用與死亡率增加和移植物失去功能相關（22%聯合組對比9%單用他克莫司組）。這些患者中許多在死亡時或臨近死亡時有感染的跡象。在該試驗及另一項對新肝移植患者進行的試驗中，西羅莫司與環孢素或他克莫司聯合使用與HAT發生率升高相關（7%聯合組對比2%單用他克莫司組），大部份HAT發生於移植後30天內，並且大多導致了移植物失去功能或死亡。 （2）在肝移植患者中進行了一個臨床試驗，將在移植後6-144個月的患者隨機分組為從鈣調磷酸酶抑制劑轉換為西羅莫司治療組和繼續使用鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）治療組。比較發現，在12個月時轉換組並未顯示出GFR較基線水平明顯改善（腎小球濾過率）方面的優越性（分別為-4.45mL/min和-3.07mL/min）。西羅莫司轉換組與CNI繼續組相比，該研究也沒有顯示出移植物功能失去或死亡率（缺少生存期資料）的非劣效性。該試驗證明，與繼續使用鈣調磷酸酶抑制劑組相比，雖然該差異無統計學意義，但轉換為西羅莫司治療組患者死亡率增加。在12個月時，西羅莫司轉換組的研究提前中止、總體不良事件（特別是感染）和活檢證明的急性肝移植排斥的比率都明顯高於CNI繼續組。 （3）西羅莫司作為免疫抑制劑用於肝移植或肺移植患者的安全性和有效性尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。 4、肺移植——氣管吻合處開裂 新肺移植接受者接受包括西羅莫司在內的免疫抑制治療，有病例報道發生氣管吻合處開裂，大部分為致命性的。 5、與CYP3A4和/或P-gp的強效抑制劑和誘導劑的相互作用 不推薦西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp的強效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅黴素、泰利黴素和克拉黴素）或CYP3A4和/或P-gp的強效誘導劑（如：利福平和利福布丁）聯合使用（見【藥代動力學】-代謝和【藥物相互作用】）。西羅莫司在腸壁和肝臟中由CYP3A4同功酶進行廣泛代謝。CYP3A4的抑制劑可減慢西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度上升。CYP3A4的誘導劑則加快西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度下降（見【藥物相互作用】）。 6、一般注意事項 （1）西羅莫司僅供口服給藥。 （2）尚未有充足臨床研究證實西羅莫司在具有高免疫風險患者使用，因此不建議在該患者群使用。 7、血管性水腫 服用西羅莫司與血管性水腫的形成有關。西羅莫司與其他已知能引起血管性水腫的藥物合用時，如血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑，可能會增加血管性水腫形成的風險。例如與CYP3A4強抑制劑相互作用導致的西羅莫司水平升高（與ACE抑制劑合用/單獨服用）也可能會引起血管性水腫的發生（見【藥物相互作用】）。在有些病例中，停用西羅莫司或減少劑量可以消除這種血管性水腫。 8、傷口癒合不良和積液 （1）在接受西羅莫司治療的患者中有傷口癒合不良或延遲的報道，包括淋巴囊腫和傷口開裂。體外研究顯示，哺乳動物的雷帕黴素靶分子（mTOR）抑制劑，如西羅莫司，可抑制某些生長因子的產生，從而影響血管生成、成纖維細胞增生和血管通透性。淋巴囊腫（一種已知的腎移植手術併發症）在接受西羅莫司治療的患者中更為常見，並與劑量相關。應注意手術操作以最大限度減少這一併發症。醫學研究資料表明，體重指數（BMI）大於30Kg/m²的患者，發生傷口癒合不良的風險增高。 （2）在接受西羅莫司治療的患者中還有積液的報道，包括外周水腫、淋巴水腫、胸腔積液和心包積液（包括在兒童和成人中出現的對血流動力學有顯著影響的積液）。 9、面板惡性腫瘤 免疫抑制有可能增加對感染的易感性，並有可能增加發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤（尤其是面板癌）的機會。因此，服用西羅莫司的患者應透過穿著防護衣和使用高保護係數的防曬霜來限制暴露於陽光和紫外線。 10、高脂血症 在腎移植患者中的應用西羅莫司有可能引起需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高。因此，必須對患者監測高脂血症的發生。 11、橫紋肌溶解症 在臨床試驗中，西羅莫司和HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物共同服用，耐受良好。對於服用西羅莫司的患者，無論是否與環孢素合用，都應監測血脂的升高，聯合服用HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物時，應監測這些藥品說明書中所描述的橫紋肌溶解症的可能發生以及其他不良反應的發生情況。 12、腎功能下降 由於長期聯合使用環孢素和西羅莫司與腎功能下降相關，故在使用期間，應密切監測腎功能。與環孢素和安慰劑或環孢素和硫唑嘌呤對照組患者相比，環孢素和西羅莫司組患者的血清肌酐值較高，而腎小球濾過率較低（試驗1和2）。在這兩項試驗中，環孢素和西羅莫司組與對照組相比，腎功能下降的程度更大。因此，當聯合使用西羅莫司和環孢素時，應監測腎功能。當聯合使用西羅莫司片和他克莫司時，也應密切監測患者的腎功能。在血清肌酐水平升高的患者中，應考慮對免疫抑制療法進行適當調整。包括停用西羅莫司和/或環孢素和/或他克莫司。與繼續使用環孢素的患者相比，成功撤除環孢素治療的患者的血肌酐水平較低，而計算的腎小球過濾率較高，並且惡性腫瘤發生率較低。不建議繼續聯合使用環孢素和西羅莫司作為維持治療。在低至中度免疫風險患者中，只有當這種與環孢素聯合治療的利益大於風險時，才能考慮在移植後進行聯合治療4個月以上的個體患者中繼續這種治療。在使用已知對腎功能損害的藥物（如氨基糖苷類和兩性黴素B）時，應格外小心。在移植腎功能延遲恢復的患者中，西羅莫司可能會延遲腎功能的恢復。 13、腎小球濾過率3.5）的比例為9.2%，CNI組為3.7%。在某些患者中，停用西羅莫司後尿蛋白排洩減少。在腎移植維持治療的患者中從CNI轉換為西羅莫司的安全性和有效性尚未得到確證。 16、間質性肺病/非感染性肺炎 接受免疫抑制治療（包括西羅莫司）的患者有無明確感染原的間質性肺病[ILD]發生，有些可能是致命的。這類疾病包括非感染性肺炎、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）（發生頻率較低）和肺纖維化。在一些病例中，有報道間質性肺病伴隨肺高血壓（包括肺動脈高血壓）的次要不良事件。在一些病例中，停用西羅莫司或減少劑量可以消除這種間質性肺病[ILD]。隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患此病的風險也隨之升高（見【不良反應】）。 17、潛在病毒感染 （1）免疫抑制治療患者，機會性感染風險增加，包括啟用潛在病毒感染。這包括與BK病毒相關性腎病（在接受包括西羅莫司在內的免疫抑制劑的患者中，已經發現了該病症）。這種感染可能會導致嚴重後果，包括腎功能惡化和移植腎失去功能（見【不良反應】）。監測患者可能有助於識別存在BK病毒相關性腎病風險的患者。對於有BK病毒相關性腎病證據的患者，應考慮降低免疫抑制強度。 （2）在接受免疫抑制劑（包括西羅莫司）治療的患者中，有進行性多灶性白質腦病（PML），有時是致命性的病例報告。PML通常表現為偏癱、淡漠、意識模糊、認知障礙和共濟失調。PML的危險因素包括免疫抑制治療和免疫功能受損。在免疫抑制治療患者中，報告存在神經症狀的患者，臨床醫師應在診斷中考慮PML，並按照臨床指示，向神經科醫師諮詢。在出現PML的患者中，應該考慮降低免疫抑制劑的用量。在移植患者中，臨床醫師還應該考慮降低免疫抑制強度對移植物的風險。（見【不良反應】-潛在病毒感染）。 18、鈣調磷酸酶抑制劑誘發的溶血性尿毒綜合徵/血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管病（HUS/TTP/TMA） 西羅莫司與鈣調磷酸酶抑制劑聯合應用，有可能增加鈣調磷酸酶抑制劑誘發HUS/TTP/TMA的風險。 19、聯合使用血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑 聯合服用西羅莫司和血管緊張素轉化酶抑制劑導致血管神經性水腫型反應。據觀察，聯合使用西羅莫司和血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑時經活檢證實的急性排斥反應（BCAR）的發生率升高（見【臨床試驗】）。使用西羅莫司的患者如果聯合使用血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑，則應得到密切監測。 20、預防性抗微生物治療 在未接受預防性抗微生物治療的患者中，有卡氏肺囊蟲性肺炎病例的報道。因而應在移植後進行為期一年的預防卡氏肺囊蟲性肺炎的抗微生物治療。建議在移植後進行3個月的鉅細胞病毒（CMV）預防治療，尤其是對CMV疾病易感的患者。 21、西羅莫司血藥濃度監測方法 推薦的西羅莫司24小時血谷濃度範圍檢測基於色譜法。目前的臨床經驗，色譜法和免疫測定法都可用於檢測西羅莫司的全血濃度。這些不同的方法測得的濃度值不可互換（見【用法用量】和【藥代動力學】）。 22、西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp強效抑制和誘導劑藥物相互作用 避免西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp的強效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅黴素、泰利黴素和克拉黴素）或CYP3A4和/或P-gp的強效誘導劑（如：利福平和利福布丁）聯合使用（見【藥物相互作用】）。 23、避孕 在西羅莫司治療開始前、治療維持期間和治療停止後12周內，應採取有效的避孕措施。 24、高危患者中的使用 在高危患者中停用環孢素的安全性和療效未被充分研究，因此不推薦使用。此類患者包括：停用環孢素前發生Banff93III級急性排斥反應或血管性排斥反應的患者、依賴透析的患者、血清肌酐值>4.5mg/dL的患者、黑人患者、再次移植患者、多器官移植患者以及群體反應性抗體水平高的患者。 25、疫苗接種 免疫抑制劑可能影響疫苗接種的療效。如果在免疫抑制劑（包括西羅莫司）治療期間接受疫苗接種，疫苗的有效性可能降低。在西羅莫司治療期間應避免使用活疫苗。 26、需告知患者的內容 應將完整的說明書提供給病人。應告知育齡婦女在妊娠期使用西羅莫司的潛在危險，以及在西羅莫司治療開始前、治療維持期間和停藥後12周內，應採取有效的避孕措施（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。 27、實驗室檢查 對於接受濃度監測下服用西羅莫司的患者，應監測西羅莫司的全血濃度。在下列患者中，必需密切監測西羅莫司血藥濃度：藥物代謝改變的患者、年齡≥13歲而體重在40公斤以下的患者、肝功能損害患者、以及同時服用強效的CYP3A4的誘導劑和抑制劑的患者（見【藥物相互作用】）。對於肝功能受損嚴重的患者，建議根據清除率下降情況將維持劑量減少一半（見【用法用量】）。由於這些患者的半衰期延長，在負荷劑量或劑量更改後，應延長藥品治療性監測時間，直至達到穩定濃度。 28、孕婦及哺乳期婦女用藥 （1）妊娠 ①在孕婦中進行西羅莫司的研究仍處空白或有限。在動物試驗中，西羅莫司對胚胎/胎兒的毒性，表現為死胎和胎兒體重減輕（同時伴有骨骼骨化延遲）。 ②在妊娠期間，只有西羅莫司的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險時才能使用本品。 ③有效避孕須知：見【注意事項】一般注意事項，避孕。 ④妊娠分類C：在大鼠0.1mg/kg及以上各劑量組（按體表面積校正約為臨床劑量的0.2-0.5倍），西羅莫司對胚胎和胎兒有毒性，表現為死胎和胎兒體重減輕（同時伴有骨骼骨化延遲）。但無畸胎出現。西羅莫司與環孢素聯合使用，鼠的胚胎/胎兒死亡率比單用西羅莫司高。給予雌兔毒性劑量的西羅莫司0.05mg/kg（按體表面積校正約為臨床劑量的0.3-0.8倍）對胎兔的發育無影響。尚未在孕婦中進行充分且對照良好的臨床試驗。在西羅莫司治療開始前、治療期間和治療停止後12周內，應採取有效的避孕措施。在妊娠期間，只有在使用西羅莫司的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險時，才可以使用。 （2）哺乳期用藥 西羅莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動力學和安全性的情況亦不明確。考慮到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對於哺乳期嬰兒潛在的不良反應，應根據此藥物對母親的重要性來決定終止哺乳還是終止用藥。 29、兒童用藥 （1）西羅莫司用於13歲以下兒童患者的安全性和療效尚未確定。 （2）已經在13歲及以上低至中度免疫風險的兒童中進行了西羅莫司片劑和口服液的安全性及有效性的研究。在這類13歲及以上兒童人群中使用西羅莫司片劑和口服液已經得到充分的、對照良好的成人服用西羅莫司口服溶液的臨床試驗支援。這些試驗中特別對兒童移植患者的藥代動力學資料進行了分析（見【藥代動力學】）。 （3）在兒童和青少年（年齡不足18歲）腎移植受者中進行了一項對照性臨床試驗，這些受者被認為有高免疫風險，即有發生一次或一次以上急性移植排斥反應的病史，和/或存在腎活檢證實的慢性移植物腎病。試驗所獲得的安全性和療效資訊，不支援西羅莫司口服溶液或片劑與鈣調磷酸酶抑制劑和皮質類固醇類長期聯合使用，因為與鈣調磷酸酶抑制劑相比，這種免疫抑制方案與血清脂類代謝異常和腎功能惡化的發生率增加相關，而在急性排斥、移植物存活以及患者存活方面對患者無額外獲益（見【藥代動力學】）。 30、老年用藥 在西羅莫司片的臨床試驗中，未包括足夠數量的65歲及以上的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。西羅莫司血谷濃度資料提示，對於老年腎移植患者，不需根據年齡來調整劑量。年輕患者和老年患者之間的響應差別沒有進行鑑定。總體來說，對於老年患者的劑量選擇應謹慎，考慮到老年人肝功能和心功能的減弱或者其他合併症或合用其他藥物的發生頻率較高，通常從劑量範圍的低端開始治療。 31、藥物過量 雖然曾收到西羅莫司服用過量的報道，但這方面的經驗仍有限。一般來說，藥物過量所產生的不良反應與【不良反應】章節中所列舉的相一致。對所有服用過量的病例，均應採取一般性支援治療措施。根據西羅莫司水溶性差而與紅細胞結合率高的特點，可以預計透析不能有效地排出本藥。小鼠和大鼠的急性口服致死劑量超過800mg/kg。

藥物相互作用

已知西羅莫司是細胞色素P-450（CYP3A4）和P-糖蛋白（P-gp）的作用底物。CYP3A4和P-gp的誘導劑可降低西羅莫司的血藥濃度，而CYP3A4和P-gp的抑制劑可增加西羅莫司血藥濃度。 1、環孢素 （1）環孢素是CYP3A4和P-gp的作用底物和抑制劑。已證明其在和西羅莫司合用時，能增加西羅莫司的血藥濃度。聯合服用西羅莫司和環孢素時，應監測橫紋肌溶解症的發生情況。基於環孢素膠囊（改進型）的影響，建議應在服用環孢素口服溶液（改進型）和/或環孢素膠囊（改進型）[環孢素微乳劑（改進型）]4小時後服用西羅莫司（見【用法用量】）。 （2）在一項單劑量藥物-藥物相互作用試驗中，24例健康志願者同時或在服用新山地明軟膠囊（環孢素膠囊[改進型]）300mg四小時後服用西羅莫司（西羅莫司片劑）10mg。與新山地明軟膠囊聯合服用時，西羅莫司的平均C_max和AUC分別比單獨服用西羅莫司上升了512%和148%。但在服用新山地明軟膠囊（環孢素膠囊[改進型]）4小時後服用，西羅莫司的C_max和AUC比單獨服用西羅莫司均上升了33%。 （3）在一項多劑量試驗（150例牛皮癬患者）中，西羅莫司按0.5，1.5和3.0mg/m²/日服用，同時服用山地明口服溶液（環孢素口服溶液）1.25mg/kg/日，與單獨服用西羅莫司相比，西羅莫司的平均谷濃度增加了67%-86%。西羅莫司谷濃度的個體間差異（變異係數CV%）為39.7%-68.7%。多劑量西羅莫司對服用山地明口服溶液（環孢素口服溶液）後的環孢素谷濃度無明顯影響，但CV%（85.9%-165%）高於以往試驗所測數值。 2、細胞色素CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp）的抑制劑和誘導劑 （1）不推薦西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp的強效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅黴素、泰利黴素和克拉黴素）或CYP3A4和/或P-gp的強效誘導劑（如：利福平和利福布丁）聯合使用（見【注意事項】-警告）。西羅莫司在腸壁和肝臟中被CYP3A4同功酶廣泛代謝，並且可被P-gp藥物流出泵從小腸上皮細胞逆轉運至腸腔。西羅莫司在小腸細胞和腸腔間的潛在迴圈使之可被CYP3A4不斷代謝。因此，西羅莫司的全身吸收和吸收後的消除可被作用於上述兩種蛋白的藥物所影響。CYP3A4和P-gp抑制劑可減慢西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度上升；而CYP3A4和P-gp誘導劑則加快西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度下降。對於需要使用CYP3A4的強效抑制劑或強效誘導劑的患者，建議考慮改用對CYP3A4抑制或誘導作用較弱的藥物。 （2）當西羅莫司與CYP3A4底物或者抑制劑和/或誘導劑合用時，需謹慎。可抑制CYP3A4而升高西羅莫司血藥濃度的物質還包括（但不限於）： ①鈣通道阻滯劑：地爾硫卓、尼卡地平、維拉帕米。 ②抗真菌藥：克黴唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑。 ③抗生素：克拉黴素、紅黴素、泰利黴素、醋竹桃黴素。 ④胃腸道動力調節藥：西沙必利、甲氧氯普胺。 ⑤其它藥物：溴隱亭、西咪替丁、環孢素、達那唑、蛋白酶抑制劑（如抗HIV和丙型肝炎藥物：利托那韋、茚地那韋、伯賽匹韋、特拉匹韋）。 ⑥西柚汁。 （3）可誘導CYP3A4而降低西羅莫司的血藥濃度的物質還包括（但不限於）： ①抗驚厥藥：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英。 ②抗生素：利福布丁、利福平、利福噴丁。 ③草藥製劑：聖約翰草[St.John’sWort]（貫葉連翹，金絲桃素）。 3、西羅莫司與以下部分藥物同時服用時的藥代動力學相互作用討論如下。與以下藥物的相互作用進行了研究： （1）地爾硫卓 地爾硫卓是CYP3A4和P-gp的底物和抑制劑；如果與地爾硫卓合用，應監測西羅莫司的濃度並在需要時調整劑量。18例健康志願者同時口服西羅莫司口服溶液10mg和地爾硫卓120 mg，西羅莫司的生物利用度明顯受影響。西羅莫司的C_max，t_max和AUC分別增加1.4、1.3和1.6倍。西羅莫司不影響地爾硫卓或其衍生物（去乙醯地爾硫卓和去甲基地爾硫卓）的藥代動力學。 （2）紅黴素 紅黴素是CYP3A4和P-gp的底物和抑制劑，應監測西羅莫司的濃度並考慮對這兩種藥物適當減少劑量；不推薦西羅莫司片劑與紅黴素同時服用（見【注意事項】-警告）。24例健康志 願者同時口服西羅莫司口服溶液2mg，每日1次和紅黴素片劑（達穩態濃度）800mg，每8小時1次，西羅莫司和紅黴素的生物利用度明顯受影響。西羅莫司的Cmax和AUC分別增加4.4和4.2倍，而t_max增加0.4小時。紅黴素的C_max和AUC分別增加1.6和1.7倍，而t_max增加0.3小時。 （3）酮康唑 酮康唑是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑；不推薦西羅莫司與酮康唑同時服用（見【注意事項】-警告）。服用西羅莫司口服溶液後，多劑量服用酮康唑顯著影響西羅莫司的吸收速率和程度，反映在西羅莫司的C_max、t_max和AUC分別增長了4.3倍、38%和10.9倍。然而西羅莫司的終末半衰期無變化。單劑量西羅莫司不影響酮康唑12小時的穩態血漿濃度。 （4）利福平 利福平是CYP3A4和P-gp的強效誘導劑；不推薦西羅莫司與利福平同時服用（見【注意事項】-警告）。給予14例健康志願者多劑量服用利福平600mg/日，連續14日，接著單劑量服用西羅莫司口服溶液20mg，西羅莫司的口服劑量清除率大幅上升了5.5倍（範圍為2.8-10），表明AUC和C_max分別平均下降約82%和71%。對於需要服用利福平的患者，應考慮改用酶誘導作用較小的治療藥物。 （5）維拉帕米 維拉帕米是CYP3A4和P-gp的底物和抑制劑；應監測西羅莫司的濃度並考慮對這兩種藥物適當減少劑量。26例健康志願者同時服用西羅莫司口服溶液2mg，每日1次，和維拉帕米180mg，每12小時1次（達穩態濃度），西羅莫司和維拉帕米的生物利用度明顯受影響。西羅莫司的C_max和AUC分別增加2.3和2.2倍，而t_max無明顯變化。維拉帕米的藥理活性S-對映體的C_max和AUC均增加1.5倍，而t_max減少1.2小時。 4、不需調整劑量即可同時服用的藥物 下列藥物在研究中未發現有臨床意義的藥物間藥代動力學的相互作用。西羅莫司可與這些藥物同時服用，且無需調整劑量。 （1）阿昔洛韋。 （2）阿託伐他汀。 （3）地高辛。 （4）格列本脲。 （5）硝苯地平。 （6）炔諾孕酮/炔雌醇（Lo/Ovral）。 （7）潑尼松龍。 （8）磺胺甲基異噁唑/甲氧苄氨嘧啶（複方新諾明）。 5、其它藥物-食物的相互作用 （1）服用西羅莫司片劑後，西羅莫司的生物利用度可因進食而受到影響。為儘可能地減少血藥濃度差異，西羅莫司應恆定地與或不與食物同服。 （2）西柚汁可減緩由CYP3A4介導的西羅莫司的代謝和潛在加強由P-gp介導的西羅莫司從小腸上皮細胞向腸腔的逆轉運。這種果汁不可用於送服西羅莫司片劑。 6、藥物-草藥的相互作用 St.John’sWort（貫葉連翹）可誘導CYP3A4和P-gp。由於西羅莫司是細胞色素CYP3A4和P-gp的共同底物，因此，在接受西羅莫司治療的患者中使用St.John’sWort可導致西羅莫司的血藥濃度降低。 7、HMG-CoA還原酶抑制劑、貝特類藥物 聯合服用西羅莫司與HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物時，應監測橫紋肌溶解症的發生情況。 8、鈣調磷酸酶抑制劑 在聯合服用西羅莫司和鈣調磷酸酶抑制劑的患者中，有鈣調磷酸酶抑制劑誘發的溶血性尿毒綜合徵/血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管病（HUS/TTP/TMA）的病例報道。 9、疫苗 免疫抑制劑可能影響疫苗接種的反應。因而在西羅莫司治療期間，疫苗的效應可能減小。應避免使用活疫苗；活疫苗包括（但不限於）麻疹、流行性腮腺炎、風疹、口服脊髓灰質炎、卡介苗、黃熱病、水痘和TY21a傷寒。 10、藥物-實驗室檢查相互作用 未進行西羅莫司與常用臨床實驗室檢查的相互作用方面的試驗。

藥理作用

1、西羅莫司抑制由抗原和細胞因子，激發的T淋巴細胞的活化和增殖，此作用機制與其它免疫抑制劑截然不同。西羅莫司亦抑制抗體的產生。在細胞中，西羅莫司與免疫嗜素，即FK結合蛋白-12（FKBP-12）結合，生成一個免疫抑制複合物。此西羅莫司FKBP-12複合物對鈣調磷酸酶的活性未見影響。此複合物與哺乳動物的西羅莫司靶分子（mTOR，一種關鍵的調節激酶）結合，並抑制其活性。此種抑制阻遏了細胞因子驅動的T細胞的增殖，即抑制細胞週期中G1期向S期的發展。 2、模型動物試驗結果顯示，西羅莫司可延長小鼠、大鼠、豬和/或靈長目動物的同種異體移植物（腎、心、面板、胰島、小腸、胰-十二指腸和骨髓）的存活期。西羅莫司可逆轉大鼠的心和腎同種異體移植的急性排斥反應，並延長預致敏化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西羅莫司的免疫抑制作用可持續至停止治療後6個月。此種免疫耐受性作用是同種抗原特異性的。 3、在齧齒類動物的自身免疫疾病模型中，西羅莫司抑制與下列疾病有關的免疫介導反應：系統性紅斑狼瘡、膠原蛋白引發的關節炎、自身免疫性I型糖尿病、自身免疫性心肌炎、實驗性過敏性腦脊髓炎、移植物抗宿主病和自身免疫性眼色素層視網膜炎。

毒理作用

1、遺傳毒性 西羅莫司Ames試驗、CHO細胞染色體畸變試驗、小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、小鼠體內微核試驗結果均為陰性。 2、生殖毒性 雄性和雌性大鼠分別給予西羅莫司劑量達臨床劑量2mg/日的10倍和2倍（按體表面積計算），可見生育力略降低。雄性大鼠可見睪丸、附睪、前列腺和細精管萎縮及精子數量減少；雌性大鼠可見卵巢和子宮減小；在一項試驗，停止給藥後，精子數量減少是可逆的。猴靜脈給予約西羅莫司劑量相當於臨床劑量，給藥4周，可見睪丸小管變性。大鼠0.1mg/kg及以上各劑量組（按體表面積計算，為臨床劑量的0.2-0.5倍），可見死胎和胎仔體重減輕（同時伴有骨骼骨化延遲）。大鼠聯合給予西羅莫司和環孢素，胚胎/胎仔死亡率比單用西羅莫司高。雌兔給予西羅莫司0.05mg/kg（按體表面積計算，為臨床劑量的0.3-0.8倍），未見對胎仔發育的影響。 3、致癌性 雌性小鼠經口給予西羅莫司劑量達臨床劑量（2mg/日）的30-120倍（按體表面積計算），連續給藥86周，與對照組相比，各劑量組惡性淋巴瘤水平均有統計學意義的增加。小鼠經口給予西羅莫司劑量達臨床使用劑量的3-16倍（按體表面積計算），與對照組相比，各劑量組雄性小鼠可見與藥物相關相關的肝細胞癌和肝細胞腺瘤發生。大鼠經口給予西羅莫司等於或者低於臨床劑量（按體表面積計算），連續給藥104周，未見明顯異常發現。

藥代動力學

對健康志願者、兒童患者、肝功能損害患者和腎移植患者進行了口服後的西羅莫司藥代動力學測定。 1、吸收 （1）服用西羅莫司口服溶液後，在健康志願者中，西羅莫司迅速吸收，單劑量口服後的平均達峰時間約為1小時；在腎移植受者中，多劑量口服後的平均達峰時間約為2小時。服用西羅莫司口服溶液後的西羅莫司的系統利用度低，約為14%。與口服溶液相比，服用片劑後西羅莫司的平均生物利用度可提高約27%。西羅莫司片劑與口服溶液不是生物等價的；但是，在2mg水平被證明是臨床等價的（見【臨床試驗】和【用法用量】）。在穩定的腎移植患者中，按照3-12mg/m²服用西羅莫司口服溶液後，西羅莫司的濃度與劑量成比例。 （2）食物的影響：為儘可能地減少西羅莫司血藥濃度差異，西羅莫司應恆定地與或不與食物同服（見【用法用量】）。在服用西羅莫司的健康志願者中，與禁食相比，高脂肪餐（861.8千卡，54.9%的熱量來源於脂肪）可使西羅莫司總的暴露量（AUC）從23%增加至35%。根據評估的西羅莫司劑型的不同，食物對西羅莫司的C_max的影響也不同。 （3）西柚汁可減緩由CYP3A4介導的西羅莫司的代謝和潛在加強由P-gp介導的西羅莫司從小腸上皮細胞向腸腔的逆轉運，因而不可用於送服西羅莫司。 2、分佈 在穩定的腎移植受者中，服用西羅莫司口服溶液後西羅莫司的血液/血漿比的平均值（±標準差）為36±18，表明西羅莫司廣泛分佈入血液的有形成份中。西羅莫司的分佈容積（Vss/F）的平均值為12±8L/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結合（約92%）。在男性中，西羅莫司的結合主要與血清白蛋白（97%）、α₁-酸性糖蛋白和脂蛋白有關。 3、代謝 西羅莫司為CYP3A4和P-gp的作用底物。西羅莫司可被腸壁和肝臟中的CYP3A4同功酶廣泛代謝，並且可被P-gp藥物流出泵從小腸上皮細胞逆轉運至腸腔。CYP3A4和P-gp的抑制劑可增加西羅莫司的濃度。CYP3A4和P-gp的誘導劑可降低西羅莫司的濃度。西羅莫司經O-去甲基化和/或羥化被廣泛代謝。在全血中可檢測到7個主要代謝物，包括羥基化、去甲基化和羥基去甲基化代謝物。其中一些亦可在血漿、糞便和尿液中檢測到。在人的全血中，西羅莫司為主要成份，且其免疫抑制活性達總活性的90%以上。 4、排洩 健康志願者中單劑量服用[¹⁴C]標記的西羅莫司口服溶液後，放射活性的大部分（91%）出現在糞便中，僅少量（2.2%）經尿排洩。穩定的腎移植患者，多劑量給藥後的末端消除半衰期（t_1/2）的均數±標準差估計為62±16小時。 5、特殊人群的藥代動力學 （1）肝功能損害 分別給予肝功能正常的志願者和按Child-Pugh分級為A型（輕度）、B型（中度）和C型（重度）的肝功能損害患者單劑量西羅莫司。與肝功能正常組的資料相比，輕度、中度和重度肝功能損害組的西羅莫司的AUC值，分別高出43%、94%和189%，C_max均值沒有統計學顯著差別。隨著肝功能損害的嚴重程度的增加，西羅莫司的平均半衰期也平穩增加，而西羅莫司的單位體重清除率的平均值降低。輕至中度肝功能損害患者西羅莫司的維持劑量應減少約1/3，重度肝功能損害患者減少大約1/2（見【用法用量】）。在輕、中和重度肝功能損害患者中，無需對西羅莫司的負荷劑量進行調整。所有肝功能損害患者均需進行血藥濃度監測（見【用法用量】）。 （2）腎功能損害 腎功能損害對於西羅莫司的藥動學的影響尚不清楚。但在腎功能正常的受試者中，本品或其代謝物從腎臟排洩極少（2.2%）。腎功能損害患者也無需對西羅莫司的負荷量和維持量進行調整（見【用法用量】）。 （3）兒童 西羅莫司的藥代動力學資料來源於在兒童腎移植患者中進行的濃度監測下給藥試驗，這些兒童患者同時接受環孢素和皮質類固醇治療。其中21例服用片劑，1例服用口服溶液，其血谷濃度目標範圍分別為10-20ng/mL和5-15ng/mL。6-11歲年齡組兒童（8人）服用劑量的均數±標準差為1.75±0.71mg/日（0.064±0.018mg/kg，1.65±0.43mg/m²），12-18歲年齡組兒童（14人）服用劑量的均數±標準差為2.79±1.25mg/日（0.053±0.015mg/kg，1.86±0.61mg/m²）。取血液樣本做西羅莫司藥代動力學評估時，大部分（80%）兒童患者在每天一次性服用環孢素後16小時服用西羅莫司。 （4）老年患者 在西羅莫司的臨床試驗中，無足夠量的資料證明年齡65歲以上的患者的反應是否與年輕患者相異。服用西羅莫司口服溶液或者片劑後，年齡65歲以上的腎移植患者的西羅莫司谷濃度數值與年齡在18-65歲的成人人群的數值相近。 （5）性別 男性西羅莫司清除率比女性低12%；男性的半衰期明顯長於女性，分別為72.3小時和61.3小時。不需要按性別調整劑量。 （6）種族 在使用西羅莫司口服溶液或片劑和環孢素口服溶液（改進型）（如新山地明口服溶液）和/或環孢素膠囊（改進型）（如新山地明軟膠囊）（見【臨床試驗】）III期臨床試驗中，在移植後6個月內，黑人患者（n=190）與非黑人患者（n=852）之間的平均西羅莫司谷濃度無顯著差異。

貯藏方法

遮光，密閉，在25℃以下儲存。

有效期

24個月