鹽酸文拉法辛緩釋片 - 西藥

盐酸文拉法辛缓释片,西药名。为抗抑郁药。用于各种类型抑郁症,包括伴有焦虑的抑郁症,及广泛性焦虑症。

成分

本品主要成分為鹽酸文拉法辛。

性狀

本品為白色或類白色片劑,表面有一小孔,除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品適用於各種型別抑鬱症,包括伴有焦慮的抑鬱症,及廣泛性焦慮症。

規格

75mg。

用法用量

文拉法辛緩釋片應該在早晨或晚間一個相對固定時間和食物同時服用,每日一次,用水送服。應該整體服下避免掰開、壓碎、咀嚼和泡於水中。對於多數患者,推薦起始劑量為每天75mg,單次服藥,可根據病情將劑量遞增到最大約每天225mg,遞增的間隔時間至少為4天。

不良反應

1、常見食慾下降,便秘,噁心,嘔吐,眩暈,口乾,鎮靜,出汗(包括夜汗),虛弱/疲倦,高血壓,緊張不安,呵欠,性功能異常等。 2、文拉法辛被突然停用、劑量降低或逐漸減少時,有報道以下的症狀:輕躁狂、焦慮、激越、緊張不安、精神混亂、失眠或其它睡眠干擾、疲勞、嗜睡、感覺異常、頭昏、驚厥、眩暈、頭痛、耳鳴、發汗、口乾、厭食、腹瀉、噁心或嘔吐。絕大多數的停藥反應是輕度的並且無需治療即可恢復。

禁忌

對本品過敏者及正在服用單胺氧化酶抑制劑的患者禁用本品。

注意事項

1、閉角型青光眼、癲癇患者慎用。 2、嚴重心臟疾患、高血壓、甲狀腺疾病、血液病患者慎用。 3、肝腎功能不全者慎用或酌情減量。 4、大劑量服用時應監測血壓。 5、孕婦和兒童應小心服用。 6、患者出現有轉向燥狂發作傾向時應立即停藥。 7、用藥期間應儘量避免菸酒。 8、需停藥時應逐漸減少劑量,避免驟停驟加。 9、食物對本品吸收無影響,為減少胃腸道不良反應,要求在餐中或餐後服用,避免餐前空腹服用。

藥物相互作用

透過複雜的作用機制,文拉法辛有可能和其它藥物產生潛在的相互作用。 1、酒精: 15例男性健康志願者服用文拉法辛150mg天后單次攝入酒精(0.5g/kg),未對文拉法辛和oDv的藥動學帶來影響。另外,在上述人群中規則服用文拉法辛未加劇酒精引起的精神運動和心理測定的改變。但是服用文拉法辛期間應建議患者避免飲酒。 2、西咪替丁: 在18例健康志願者中合併使用文拉法辛和西咪替丁會抑制文拉法辛的首過代謝。口服文拉法辛的清除率降低約43%,藥物的AUC和Cmax增加約60%,但合併使用西咪替丁對ODV的代謝沒有影響,因為ODV在血迴圈中的量遠多於文拉法辛,因此文拉法辛和ODV相加的藥理作用僅有輕度增強,對於大多數成人不必調整藥物的劑量。但對於先前有高血壓、老年人和肝功能不全的患者來說,文拉法辛與西咪替丁的相互作用可能會更顯著,應該慎用。 3、地西泮: 18例健康志願者口服150mg/天文拉法辛達到穩態的條件下,單次服用10mg的地西洋對文拉法辛和ODV的藥動學均無影響。文拉法辛對地西泮及其活性代謝產物的代謝也無任何影響,對地西洋引起的精神運動和心理測定的改變也無影響。 4、氟哌啶醇: 與氟哌啶醇進行的藥代動力學研究發現,氟哌啶醇的總口服清除率降低42%,AUC增加70%,最大血藥濃度增加88%,但是氟哌啶醇的消除半衰期沒有變化,目前仍不明這種變化的機制。 5、酮康唑: (1)在一項藥代動力學研究中,給予酮康唑後再給予文拉法辛,受試者CYP2D6的加快代謝反應(EM)型或減慢代謝反應(PM)型]的文拉法辛和ODv的血藥濃度都升高。對於加快代謝反應(EM)的受試者,文拉法辛Cmax升高26%;而對於減慢代謝反應(PM)的受試者,文拉法辛Cmax升高48%。 (2)對於加快代謝反應(EM)和減慢代謝反應(PM)的受試者,ODV的Cmax分別升高14%和29%。 (3)對於加快代謝反應(EM)的受試者,文拉法辛AUC值升高21%;而對於減慢代謝反應(PM)的受試者,文拉法辛AUC值升高70%。對於加快代謝反應(EM)和減慢代謝反應(PM)的受試者,ODV的AUC值分別升高23%和141%。

藥理作用

非臨床研究顯示,文拉法辛及其活性代謝物O-去甲基文拉法辛是5-HT、NE再攝取的強抑制劑,是多巴胺的弱抑制劑。體外試驗未發現文拉法辛及O-去甲基文拉法辛對M膽鹼受體、h2組胺受體、α1-腎上腺素能受體有明顯的親和力。文拉法辛及O-去甲基文拉法辛無MAO抑制活性。

毒理作用

1、遺傳毒性: 文拉法辛及O-去甲基文拉法辛Ames試驗、CHO/HGPRT哺乳動物細胞正向基因突變試驗結果均為陰性。文拉法辛BALB/c-3T3小鼠細胞轉化試驗、CHO細胞姐妹染色體交換試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。O-去甲基文拉法辛CHO染色畸變試驗結果為陰性,大鼠微核試驗結果為陽性。 2、生殖毒性: 按mg/m2推算(以下同),雄性大鼠經口給藥劑量達最大推薦人用劑量的2倍時,未見對生育力的影響。大鼠和家兔奸娠和哺乳期間經口給藥,劑量分別為最大推薦人日用劑量的25倍和4倍時,未見畸形,但可見大鼠幼仔體重減輕、死產率增加、哺乳前5天死亡幼仔數增加。動物死亡原因不明,對幼仔死亡的無影響劑量為最大推薦人日用劑量的025倍。 3、致癌性: 小鼠經口給予文拉法辛劑量高達120mg/kg/天(最大人推薦劑量的1,7倍)連續18個月,大鼠經口給予文拉法辛劑量高達120mg/kg/天(雄性大鼠和雌性大鼠的文拉法辛血藥濃度分別為最大推薦人用劑量時人血藥濃度的1倍和6倍,但O-去甲基文拉法辛水平低於人體)連續24個月,未見腫瘤發生率增加。

藥代動力學

透過多次口服用藥,文拉法辛和ODV在3天內達到穩態血藥濃度。在75-450mg天的劑量範圍內文拉法辛和ODV屬線性藥動學模型,平均穩態血漿清除率分別為13±06和04±0.2L/h/kg,表觀清除半衰期分別為5±2和11±2h,表觀(穩態)分佈容積分別為75±37和57±1.8Lkg。文拉法辛和ODV在治療血藥濃度下與血漿蛋白的結合率較小,分別為27%和30%。 1、吸收: 文拉法辛容易吸收,主要在肝臟內代謝,O-去甲基文拉法辛(ODV)是其主要的活性代謝產物。單次口服文拉法辛後,至少有92%被吸收。文拉法辛的絕對生物利用度約為45%。服用鹽酸文拉法辛緩釋製劑(怡諾思膠囊)(150mg,q24h)通常具有較低的峰濃度(文拉法辛和ODV分別為150ng/260ng/mL),較遲的達峰時間(文拉法辛和ODV分別為5.5h和9h)。當每天服用的文拉法辛劑量相同時,服用鹽酸文拉法辛緩釋製劑的患者的血藥濃度的波動明顯較低。因此鹽酸文拉法辛緩釋製劑與普通製劑相比吸收較慢,但是吸收的藥物總量相同使用75mg的鹽酸文拉法辛緩釋製劑時發現食物對文拉法辛和其活性代謝產物ODV的生物利用度沒有影響,服藥時間(上午或下午)的不同也不影響文拉法辛和ODV的藥物代謝。 2、代謝和排洩: (1)文拉法辛吸收後在肝臟進行首過代謝,主要代謝產物為ODV,同時包括N-去甲基文拉法辛、N,O-去二甲基文拉法辛以及其它少量代謝產物。體外研究顯示ODV是透過CYP2D6酶的代謝產生的,臨床研究也證實CYP2D6活性低(慢代謝)的患者與具有正常CYP2D6活性者相比具有較高的文拉法辛和較低的ODV藥物濃度。因為在CYP2D6活性不同的2組患者中,其文拉法辛和ODV的總量接近,而且ODV與文拉法辛具有相似的藥理作用和作用強度,故這種代謝能力的不同並無重要的臨床意義。 (2)在服用文拉法辛48小時後約有87%的藥物經尿排出體外,其中包括5%的原型藥、29%非結合的ODV、26%結合的ODV和27%無活性的代謝產物。因而,文拉法辛及其代謝產物主要透過腎臟排洩。 3、特殊人群的應用: (1)年齡和性別:2項由404例患者參加的藥動學研究顯示,在每日服藥2次和3次的患者中其文拉法辛和ODV的血藥濃度均不受年齡和性別的影響。因此一般不必根據患者的年齡和性別調整藥物的劑量(見【用法用量】)。 (2)快代謝/慢代謝者:CYP2D6活性較低的患者與快代謝的患者相比具有較高文拉法率的血藥濃度,因為文拉法辛和ODV的總AUC接近,因此也沒有必要在這2組患者中採用不同的劑量。 (3)肝臟疾病:在9例伴有肝硬化的患者口服文拉法辛後,文拉法辛和ODV的藥物代謝明顯受到影響,肝硬化患者與健康者相比的文拉法辛的消除半衰期延長約30%,藥物清除率下降50%,ODV的消除半衰期延長約60%,藥物清除率下降30%。同時也注意到藥物的清除率有更大的變化,3例較為嚴重的肝硬化患者的文拉法辛清除率下降更明顯(約90%)。在另一項研究中,在正常受試者中(n=21)口服和靜脈注射文拉法辛,按Child-Pugh分級,Child-PughA級(n=8),Child-PughB級(n=11)(輕度和中度損害)。文拉法辛口服生物利用度增加2-3倍,與正常受試者相比,口服消除半衰期延長約2倍,而口服清除率也降低了超過一半。在肝功能不全的受試者中,ODV的口服消除半期延長了大約40%,而口服清除率和正常受試者相似。注意到受試個體之間的差異很天。對於伴有肝功能不全的患者必須調整用藥的劑量(見【用法用量】)。 (4)腎臟疾病:與正常人相比,腎功能不全(GFR為10-70mL/min)的患者,其文拉法辛的消除半衰期廷長約50%,清除率下降約24%。對於透析的患者,文拉法辛的消除半衰期延長約180%,清除率約下降57%。同樣地,在腎功能不全(GFR為10-70mL/min)的患者中,ODV的消除半衰期延長約40%,但清除率沒有變化。接受透析治療的患者,與正常人相比,ODV的清除半衰期廷長約142%,清除率下降約56%。同時需注意這些人群中有較大的個體差異,在此類患者中應用文拉法辛時必須調整藥物劑量(見【用法用量】)。

貯藏方法

密封儲存。

有效期

18個月

鑑別

在含量測定下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰保留時間一致。

檢查

1、有關物質:取含量測定下的細粉適量,加流動相溶液並稀釋製成每1ml約含鹽酸文拉法辛1mg溶液,濾過,取續濾液作為供試品溶液;精密量取1rnl,置100ml量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻。作為對照品溶液。照鹽酸文拉法辛有關物質項下的方法測定,供試品溶液色譜圖中如有雜質峰,單個雜質峰面積不得大於對照品溶液主峰面積的0.5倍(0.5%),各雜質峰的面積的和不得大於對照品溶液主峰面積(1.0%)。 2、溶出度:取本品,照溶出度與釋放度測定法(通則0931第二),以水500ml作為溶出介質,轉速為每分鐘50轉,依法操作,經2小時、4小時、6小時、8小時、12小時時,分別取溶液10ml,並及時補充相同溫度、相同體積的溶出介質,濾過,取續濾液。照紫外-可見分光光度法(通則0401),在274nm的波長處分別測定吸光度;另精密稱取鹽酸文拉法辛對照品適量,加水溶解並定量稀釋製成1ml約含75mg或37.5mg的溶液。同法測定。分別計算每片在不同時間的溶出量。本品每片在2小時、4小時、6小時、8小時、12小時的溶出量應分別為標示量的25%以下、25%-50%、40%-65%、55%-80%和75%以上,均應符合規定。 3、其他:應符合該片劑下有的各項規定(通則0101)。

含量測定

照高效液相色譜法(通則0512)測定。 1、色譜條件與系統適用性:用辛烷基矽烷合矽膠為填充劑;以乙腈-0.1mol/l磷酸二氫鉀溶液(25:75)為流動相;檢測波長225nm;理論板數按鹽酸文拉法辛峰計算不低於2000。 2、測定法:取本品20片,除去包衣,精密稱定,研細,精密稱取細粉適量(約相當於鹽酸文拉法辛5mg),置50ml量瓶中,加流動相適量,振搖使鹽酸文拉法辛溶解,用流動相稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續濾液作為供試品溶液。精密量取10μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖。另精密稱取鹽酸文法拉辛對照品適量,加流動相溶解並稀釋製成1ml約含0.1mg的溶液。同法測定。按外標法以峰面積計算,即得。

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