卡泊芬淨 - 西藥

卡泊芬净，临床用其醋酸盐，西药名。常用剂型为注射剂。用于其他药物治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。用于食管念珠菌病、念珠菌血症，念珠菌所致腹腔内脓肿、腹膜炎、胸膜腔感染。经验性治疗中性粒细胞减少伴发热患者的可疑真菌感染。

成分

本品的主要成份為醋酸卡泊芬淨。

性狀

注射用醋酸卡泊芬淨：白色或類白色凍幹塊狀物。

適應症

本品適用於成人患者和兒童患者（三個月及三個月以上）：1、經驗性治療中性粒細胞減少、伴發熱病人的可疑真菌感染。2、治療對其它治療無效或不能耐受的侵襲性麴黴菌病。

規格

注射用醋酸卡泊芬淨：（1）50mg；（2）70mg（以卡泊芬淨計）。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。注射用醋酸卡泊芬淨：1、成人患者一般建議：用於治療成人患者（18歲及18歲以上的），輸注液須大約1小時的時間經靜脈緩慢地輸注。（1）經驗性治療：第一天單次70mg負荷劑量，隨後每天單次50mg。療程取決於病人的臨床反應。經驗治療需要持續至病人的中性粒細胞恢復正常。確診真菌感染的病人需要至少14天的療程；在中性粒細胞恢復正常和臨床症狀消除後治療還需持續至少7天。如果50mg劑量耐受性好，但缺乏有效的臨床反應，可以將每天劑量升高至70mg。雖然尚無證據證明每天使用70mg劑量能夠提高療效，但現有的有限的安全性資料顯示每天劑量增加至70mg耐受性好。（2）侵襲性麴黴菌病：第一天給予單次70mg負荷劑量的注射用醋酸卡泊芬淨，隨後每天給予50mg的劑量。療程取決於病人疾病的嚴重程度、被抑制的免疫功能恢復情況以及對治療的臨床反應。雖然尚無證據證明使用更大的劑量能提高療效，但是現有的安全性資料提示，對於治療無臨床反應而對本品耐受性良好的病人可以考慮將每日劑量加大到70mg。（3）對老年病人（65歲或以上）無需調整劑量。（4）無需根據性別、種族或腎臟受損情況調整劑量。（5）成人患者：當本品與具有代謝誘導作用的藥物依非韋倫、奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡馬西平同時使用時，應考慮給予每日劑量70mg。（6）肝臟功能不全的病人：對輕度肝臟功能不全(Child-Pugh評分5至6)的成人患者無需調整劑量。但是對中等程度肝臟功能不全(Child-Pugh評分7至9)的成人患者，推薦在給予首次70mg負荷劑量之後，根據藥代動力學資料將本品的每日劑量調整為35mg。對嚴重肝臟功能不全(Child-Pugh評分大於9)的成人患者和任何程度的肝臟功能不全兒童患者，目前尚無用藥的臨床經驗。（7）兒童患者：在兒童患者（3個月至17歲）中，本品需要大約1小時的時間經靜脈緩慢地輸注給藥。兒童患者（3個月至17歲）的給藥劑量應當根據患者的體表面積。對於所有適應症，第1天都應當給予70mg/m²的單次負荷劑量（日實際劑量不超過70mg），之後給予50mg/m²的日劑量（日實際劑量不超過70mg）。療程可以根據適應症進行調整，各類適應症的療程在成人中都有表述（參見成人患者用藥的一般建議）。如果50mg/m²的日劑量無法獲得足夠的臨床反應，但是患者又能很好地耐受，可以將日劑量增加到70mg/m²（日實際劑量不超過70mg）。儘管70mg/m²的日劑量能否提高藥效尚缺乏證據，但是有限的安全性資料顯示，日劑量提升至70mg/m²仍能被很好地耐受。在兒童患者中，當本品和代謝誘導劑（如利福平、依非韋倫、奈韋拉平、苯妥英、地塞米松或卡馬西平）聯合使用時，本品的日劑量可調整到70mg/m²（日實際劑量不超過70mg）。2、注射用醋酸卡泊芬淨的溶解：不得使用任何含有右旋糖（α-D-葡聚糖）的稀釋液，因為本品在含有右旋糖的稀釋液中不穩定。不得將本品與任何其它藥物混合或同時輸注，因為尚無有關本品與其它靜脈輸注物、新增物或藥物的可配伍性資料。應當用肉眼觀察輸注液中是否有顆粒物或變色。3、成人患者用藥說明：（1）第一步：溶解藥瓶中的藥物溶解粉末狀藥物時，將儲存於冰箱中的本品藥瓶置於室溫下，在無菌條件下加入10.5mL的無菌注射用水、或含有對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的無菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇的無菌注射用水。溶解後瓶中藥液的濃度將分別為7.2mg/mL（每瓶70mg裝）或5.2mg/mL（每瓶50mg裝）。白色至類白色的藥物粉末會完全溶解。輕輕地混合，直到獲得透明的溶液。應對溶解後的溶液進行肉眼觀察是否有顆粒物或變色。儲存於25℃或以下溫度的此溶液，在24小時之內可以使用。（2）第二步：配製供病人輸注的溶液配製成供病人輸注用溶液的稀釋劑為：無菌注射用生理鹽水或乳酸化的林格氏溶液。供病人輸注用的標準溶液應在無菌條件下將適量已溶解的藥物（見下表）加入250mL的靜脈輸注袋或瓶中製備。如醫療上需要每日劑量為50mg或35mg，可將輸注液的容積減少到100mL。溶液渾濁或出現了沉澱，則不得使用。如輸注液儲存於25℃或以下溫度的環境中，必須在24小時內使用；如儲存於2至8℃的冰箱中，則必須在48小時內使用。輸注液須用大約1小時經靜脈緩慢地輸注。4、成人患者靜脈輸注液的製備詳見說明書。

臨床應用及指南

秦贇，王明珊透過研究注射用醋酸卡泊芬淨中細菌內毒素的測定及其方法的建立，得出結論注射用醋酸卡泊芬淨是可以採用細菌內毒素檢查法（凝膠反應）控制其產品質量；採用Tris試劑排除注射用醋酸卡泊芬淨凝膠限度試驗檢測時的假陽性干擾，方法具有靈敏、快速、準確的特點。（抗感染藥學,2016,13(02):272-275.）

不良反應

使用本品治療的患者中出現了過敏反應報告。1、成人患者：在臨床研究中已有1865成人使用過單劑或多劑注射用醋酸卡泊芬淨：564名發熱性中性粒細胞減少的病人（經驗治療研究），382名侵襲性念珠菌病病人，297名患有食道念珠菌病和/或口咽念珠菌病的病人，228名侵襲性麴黴菌病的病人和394名Ⅰ期臨床的參加者。在經驗治療研究中病人均接受過惡性腫瘤的化療或進行過造血幹細胞移植。在有明確診斷的念珠菌感染的病人進行的研究中，大多數病人的病情非常嚴重（例如血液系統惡性腫瘤或其他腫瘤，近期大的手術，艾滋病），需要同時進行多種治療手段。2、兒童患者：臨床試驗中，171名兒童患者接受單次或多次本品治療。兒童患者中本品的總體臨床安全性特點和成人患者相似。在所有接受本品治療的兒童患者中，已報告的藥物相關的臨床症狀和實驗室檢查結果異常（總數171）通常為輕度並且很少導致停藥。3、上市後經驗：（1）已報道有下列上市後不良事件的發生。（2）肝膽：罕見的肝臟功能失調。（3）心血管：腫脹和外周浮腫。（4）實驗室異常：高鈣血癥。4、實驗室檢查發現：（1）已報告與藥物有關的其它實驗室檢查異常有：低白蛋白、低鉀、低鎂血癥、白細胞減少、嗜酸性粒細胞增多、血小板減少、中性白細胞減少、尿中紅細胞增多、部分凝血激酶時間延長、血清總蛋白降低、尿蛋白增多、凝血酶原時間延長、低鈉、尿中白細胞增多以及低鈣。（2）兒童患者：在兒童患者中，其他報告的藥物相關的實驗室檢查異常結果為低鉀、低鎂血癥、血糖增高、磷降低、磷增加和嗜酸性粒細胞增多。

禁忌

對本品中任何成份過敏的病人禁用。

注意事項

1、本品使用過程中有出現過敏反應的報道。如果出現過敏症狀，應停止使用本品治療並進行適當的處理。已報告的可能由組胺介導的不良反應，包括皮疹、面部腫脹、血管性水腫、瘙癢、溫暖感或支氣管痙攣，可能需要停止使用本品治療和/或進行適當的處理。2、已在健康的成人受試者和成人患者中評價過本品與環孢黴素合用的情況。一些健康成人受試者在接受兩次劑量為3mg/kg的環孢黴素且同時使用本品治療後，丙氨酸轉氨酶(ALT)和天冬氨酸轉氨酶(AST)出現不到或等於3倍正常上限(ULN)水平的一過性升高。但停藥後又恢復正常。當本品與環孢黴素同時使用時，本品的曲線下面積(AUC)會增加大約35%；而血中環孢黴素的水平未改變。在一項40名患者使用本品和環孢黴素1至290天不等（平均17.5天）的回顧性研究中，沒有發現嚴重的肝臟不良事件。在進行同種異基因造血幹細胞移植和實體器官移植的患者中，象事先預期的一樣，肝酶異常經常發生；然而，沒有患者ALT的升高被認為與用藥有關。5名患者AST的升高被認為可能與使用本品或環孢黴素有關，但所有的升高低於正常上限的3.6倍。4名患者由於各種原因引起的實驗室肝酶異常停藥，其中2名患者被認為可能與使用本品或環孢黴素有關，也可能有其他原因。在前瞻性的侵襲性麴黴病和同情使用的研究中，6名成人患者同時使用本品和環孢黴素2至56天不等，沒有發現患者肝酶升高的情況。所有這些結果顯示當可能的益處超過可能的風險時可以將本品給予接受環孢黴素治療的患者使用。3、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）孕婦：目前尚無有關妊娠婦女使用卡泊芬淨的臨床資料。在大鼠中，當給母鼠每天5mg/kg的中毒劑量時，卡泊芬淨導致了胎鼠體重下降，並使頭顱和軀幹不完全骨化的發生率上升。另外，在此劑量下，大鼠中頸肋的發生率升高。動物試驗發現，卡泊芬淨能穿過胎盤屏障。除非一定必要，本品不得在妊娠期間使用。（2）哺乳婦女：尚不清楚本藥物是否能由人類乳汁排出。因此接受本品治療的婦女不應哺乳。4、兒童用藥：（1）充分並且良好對照的成人研究結果、兒童患者的藥代學資料以及在3個月至17歲兒童患者中開展的關於以下適應症（參見適應症）的前瞻性研究資料，支援了本品在3個月至17歲的兒童患者中的安全性和有效性：對於發熱，中性粒細胞減少症並懷疑為真菌感染的患者進行經驗治療；治療中性粒細胞減少症或非中性粒細胞減少症患者的侵襲性念珠菌病，包括念珠菌血症；治療食道念珠菌病；治療難治性或對其它療法不能耐受的侵襲性麴黴菌病患者。（2）有關本品有效性和安全性的前瞻性臨床試驗，在新生兒和3個月以下嬰兒中尚缺乏充分研究。（3）本品尚未在兒童中對由念珠菌引起的心內膜炎、骨髓炎和腦膜炎進行研究。本品作為兒童患者侵襲性麴黴菌病的初始治療，也未進行研究5、老年用藥：與健康年輕男性相比，健康老年男性和女性（65歲或65歲以上）的血漿卡泊芬淨濃度略有升高（AUC大約升高28%）。在經驗治療或侵襲性念珠菌病治療的病人中，也發現老年人相對於年輕人因年齡差異產生的同樣的影響。老年病人（65歲或以上）無需調整藥物劑量。6、藥物過量：臨床研究中，已使用過的最大劑量為210mg，這一劑量曾在6名成人健康受試者中單次給予過，耐受良好。另外，每日100mg連續給予21天曾在15名成人健康受試者使用過，結果耐受良好。卡泊芬淨不能由透析清除。

藥物相互作用

1、體外試驗顯示，醋酸卡泊芬淨對於細胞色素P450(CYP)系統中的任何一種酶都不抑制。在臨床研究中，卡泊芬淨不會誘導改變其它藥物經CYP3A4代謝。卡泊芬淨不是P-糖蛋白的底物。對細胞色素P450而言，卡泊芬淨是一種不良的底物。2、在兩項成人臨床研究中發現，環孢黴素(4mg/kg-次給藥或3mg/kg兩次給藥)能使卡泊芬淨的AUC增加大約35%。AUC增加可能是由於肝臟減少了對卡泊芬淨的攝取所致。本品不會使環孢黴素的血漿濃度升高。當本品與環孢黴素同時使用時，會出現肝酶ALT和AST水平的一過性升高。在一項40名患者使用本品和環孢黴素1至290天不等（平均17.5天）的回顧性研究中，沒有發現嚴重的肝臟不良事件。3、在成人健康受試者中進行的臨床研究顯示，本品的藥代動力學不受伊曲康唑、兩性黴素B、麥考酚酸鹽、奈非那韋或他克莫司的影響。本品對伊曲康唑、兩性黴素B、利福平或有活性的麥考酚酸鹽代謝產物的藥代動力學也無影響。4、本品能使成人健康受試者他克莫司(FK-506)的12小時血濃度(C12hr)下降26%。對於同時接受這兩種藥物治療的病人，建議對他克莫司的血濃度進行標準的檢測，同時適當地調整他克莫司的劑量。5、兩項成人健康受試者藥物相互作用的臨床研究顯示利福平既誘導又抑制卡泊芬淨的消除，穩態顯示淨誘導作用。在其中一項研究中，同一天開始給予利福平和卡泊芬淨合用14天。在第二項研究中，單獨給予利福平14天使其誘導作用達到穩態，然後再給予利福平和卡泊芬淨合用14天。當利福平的誘導作用達到穩態時，卡泊芬淨AUC或輸注末濃度變化很小，但卡泊芬淨谷濃度減少了約30%。利福平的抑制作用表現在當同一天開始使用利福平和卡泊芬淨時，卡泊芬淨血漿濃度在第一天有短暫的升高（AUC升高約60%）。當卡泊芬淨加至已進行的利福平治療中，沒有發現這種抑制作用，卡泊芬淨的濃度沒有升高。另外，成人群體藥代動力學檢查的結果提示，當本品與其他藥物清除誘導劑（依非韋倫、奈韋拉平、苯妥英、地塞米松或卡馬西平）同時使用時，可能使卡泊芬淨的濃度產生有臨床意義的下降。目前取得的資料顯示在卡泊芬淨消除中的可誘導藥物清除機理更象一種攝取轉運過程，而不是代謝。因此，當成人患者同時使用本品與藥物清除誘導劑如依非韋倫、奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡馬西平時，應考慮給予本品每日70mg的劑量。6、在兒童患者中，藥代學資料的迴歸分析結果顯示，聯合使用地塞米松和本品可引起卡泊芬淨谷濃度有臨床意義的下降。這個結果提示兒童患者在誘導劑作用下的下降和成人類似。在兒童患者中，當本品和藥物清除誘導劑，如利福平、依非韋倫、奈韋拉平、苯妥英、地塞米松或卡馬西平聯合使用時，本品的日劑量可調整到70mg/m²（日實際劑量不超過70mg）。

藥理作用

1、醋酸卡泊芬淨是一種由GlareaLozoyensis發酵產物合成而來的半合成脂肽（棘白菌素，echinocandin）化合物。醋酸卡泊芬淨能抑制許多絲狀真菌和酵母菌細胞壁的一種基本成份β（1，3）-D-葡聚糖的合成。哺乳類動物的細胞中不存在β（1，3）-D-葡聚糖。2、體外藥理學研究顯示，卡泊芬淨對許多種致病性麴黴菌屬和念珠菌屬真菌具有抗菌活性。目前尚未建立針對β（1，3）-D-葡聚糖合成抑制劑檢測的標準藥物敏感性試驗方法。而且藥物敏感性試驗的結果也不一定與臨床結果有必然聯絡。

藥代動力學

單劑量卡泊芬淨經1小時靜脈輸注後，其血漿濃度下降呈多相性。輸注後立即出現一個短時間的a相，接著出現一個半衰期為9至11小時的b相。另外還會出現一個半衰期為40-50小時的β相。影響卡泊芬淨血漿清除的主要機制是藥物分佈而不是排出或生物轉化。大約75%放射性標記劑量的藥物得到回收：其中有41%在尿中、34%在糞便中。卡泊芬淨在給藥後的最初30個小時內，很少有排出或生物轉化。卡泊芬淨與白蛋白的結合率很高（大約97%）。透過水解和N-乙醯化作用卡泊芬淨被緩慢地代謝。有少量卡泊芬淨以原型藥形式從尿中排出（大約為給藥劑量的1.4%）。原型藥的腎臟清除率低。

貯藏方法

1、未開封瓶的貯藏：密閉的瓶裝凍乾粉末應儲存於2至8℃。2、藥瓶中溶解液的貯藏：在製備病人的輸注液之前，溶解液可儲存在25℃或25℃以下維持24小時。3、稀釋後用於病人的輸注液：在靜注袋或瓶中的最終用於病人的輸注液可儲存在25℃或25℃以下維持24小時。而在2至8℃的冰箱中可維持48小時。

有效期

18個月