甲磺酸齊拉西酮 - 西藥

甲磺酸齐拉西酮，西药名。常用剂型有注射剂等。为抗精神病药。用于治疗精神分裂症息者的急性激越症状。

成分

本品主要成分為甲磺酸齊拉西酮。

性狀

注射用甲磺酸齊拉西酮：白色至類白色的凍幹塊狀物和粉末。本品按照說明書配製後為每1m溶液中含有20mg齊拉西酮的澄清溶液（總體積1.5m1）。

適應症

本品用於治療精神分裂症息者的急性激越症狀。

規格

注射用甲磺酸齊拉西酮：每瓶含30mg（按齊拉西酮計）。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。注射用甲磺酸齊拉西酮：1、本品僅用於肌肉注射給藥，不應靜脈給藥。2、推薦劑量為每日10-20mg，根據需要最高劑量可達40mg。3、每隔2小時可注射10mg：每隔4小時可注射20mg，最高劑量可達每日40mg。目前尚無連續注射齊拉西酮超過3天的研究。4、如需長期治療，應儘快改用口服齊拉西酮膠囊。5、在給藥前需將單劑量瓶中（30mg）的藥物加入本品所附的1.2m1無菌注射用水進行配製，用力搖動直至藥物完全溶解，總體積應為15m1.配製後每叫溶液中含有20mg齊拉西酮。如果給藥劑量為10m則抽取05m1的配製溶液；如果給藥劑量為20mg，則抽取1.0m1的配製溶液。未用的配製溶液應棄去。

不良反應

國外上市前臨床試驗報道了以下不良反應：1、精神分裂症患者：齊拉西酮組和安慰劑組不良反應所致停藥率分別為4.1％（29/702）和2.2％（6/273）。主要不良反應為皮疹，齊拉西酮組有7例患者因皮疹停藥（1％），安慰劑組為0。精神分裂症患者在急性期治療（最長6周）時，不良反應的發生率，包括髮生率超過2%的接受齊拉西酮治療的患者發生的不良反應，和發生率大於安慰劑組忠者的不良反應。錐體外系症狀包括下列不良反應：錐體外系症狀，肌張力亢進，肌張力障礙、運動障礙、運動功能減退、震顫、麻痺和搐顫。在精神分裂症臨床試驗中，這些不良反應均不是單獨發生、且發生率≥5%。頭暈包括眩暈和頭暈兩種。2、短期、安慰劑對照試驗中劑量依賴性不良反應：集合分析4個研究中劑量－反應關係表明。下列不良反應發生率與劑量明顯相關：無力、體位低血壓、厭食、口乾、流涎增加，關節痛、焦慮、頭暈、昏厥、張力過強、嗜眠、震顫、鼻炎、疹和視覺異常。3、錐體外系綜合症（EPS）：短期，安慰劑對照試驗中，治療組和安慰劑組EPS的發生率分別為14%和8%。經Simpson-Angus測量表（主要評價EPS）和BarnesAkathisia表（主要評價靜坐不能）評估，治療組和安慰劑組間無差異。4、生命體徵變化：齊拉西酮與體位性低血壓有關。5、體重增加：集合分析4周和6周安慰劑對照臨床試驗。結果顯示齊拉西酮治療組和安慰劑組體重超過初始體重7%的患者比例分別為10%和4%，兩組比較差異有統計學意義。與安慰劑組相比，治療組體重平均增加0.5kg。在這些臨床試驗中，給藥組組和安慰劑組出現體重增加的不良反應率分別為0.4%和0.4%。長期用齊拉西酮治療期間，與體重正常（體重指數BMI＝23－27）或體重過重（BMI>27）的患者相比，BMI較低（BMI發生率>1/100；罕見不良反應：發生率<1/1000。（1）全身：常見不良反應：腹痛、感冒樣症狀、發燒、意外跌倒、面部浮腫、寒戰、光敏反應、肋痛、體溫過低、駕駛機動車意外。（2）心血管系統：常見：心動過速、高血壓、立位性低血壓；少見不良反應：心動過緩、心絞痛、心房顫動；罕見不良反應：1級AV傳導阻滯、束支傳導阻滯、靜脈炎、肺栓子、心肥大、腦梗塞、腦血管意外、深度血栓性靜脈炎、心肌炎、血栓性靜脈炎。（3）消化系統：常見不良反應：厭食、嘔吐；少見不良反應：直腸出血、吞嚥困難、舌水腫；罕見不良反應：牙齦出血、黃疸、糞便嵌塞、γ-谷氨醯轉氨酶升高、嘔血、膽汁阻塞性黃疸、肝炎、肝腫大、口粘膜白斑病、脂肪肝、黑吐症。（4）內分泌系統：罕見不良反應：甲狀腺機能減退，甲狀腺機能亢進，甲狀腺炎。（5）血液淋巴系統：少見不良反應：貧血、淤血、白細胞增多、白細胞減少、嗜曙紅細胞增多、淋巴結病；罕見不良反應：血小板減少、低色素性貧血、淋巴細胞增多、單核細胞增多、嗜鹼粒細胞增多、淋巴水腫、紅細胞增多症、血小板增多症。（6）代謝和營養性疾病：少見不良反應：激越、錐體外系症狀、震顫、張力障礙、張力亢進、運動障礙、敵意、顫搐、感覺異常、意識混亂、眩暈、運動功能減退、運動功能增加、步態異常、動眼神經危象、感覺遲鈍、共濟失調、健忘症、齒輪樣強直、妄想、張力減退、運動不能、發音困難、戒斷綜合徵、舞蹈症、複視、運動失調、神經病；少見不良反應：麻痺；罕見不良反應：肌陣攣、眼球震顫症、斜頸、口周感覺異常、角弓反張、反射增強、牙關緊閉症。（7）呼吸系統：常見不良反應：呼吸困難；少見不良反應：肺炎；罕見不良反應：咳血、喉痙攣。（8）面板及附屬器官：不常見：斑丘疹、蕁麻疹、禿頂、溼疹、表皮脫落性皮炎、接觸性皮炎、水泡大皰疹。（9）特殊感覺：常見不良反應：真菌性皮炎；少見不良反應：結膜炎、乾眼、耳鳴、瞼炎、白內障、畏光；罕見不良反應：眼出血、視野缺損、角膜炎、結膜炎。（10）泌尿生殖系統：少見不良反應：陽痿、異常射精、閉經、血尿、月經過多、女性性泌乳、多尿症、尿瀦留、子宮不規則出血、男性性功能障礙、性快感缺失、糖尿；罕見不良反應：男子女性型乳房、陰道出血、夜尿症、少尿、女性性功能障礙、子宮出血。8、上市後的使用中觀察到的其他不良反應：上市後報告的、未在上面介紹的不良反應包括下面這些不良反應。根據發生率的定義屬於罕見不良反應（並且尚未確定與齊拉西酮治療的因果關係）：心臟疾病：心動過速、尖端扭轉型室性心律失常（同時有很多混雜因素一參見注意事項）。生殖系統和乳腺疾病：溢乳：神經系統疾病：精神抑制藥惡性綜合徵：精神疾病：失眠：面板及皮下組織疾病：過敏性反應、皮疹：血管疾病：體位性低血壓。在中國進行的驗證性臨床研究中，經判斷與鹽酸齊拉西酮片相關的不良事件共35例（77例次），主要為靜坐不能、肌強直、震顫、口乾、視力模糊、便秘、頭昏、活動減少、失眠、嗜睡、唾液增多、噁心嘔吐及食慾減退或厭食，少見頭痛、出汗、鼻塞等。受試患者的呼吸、心率、血壓等生命體徵無明顯變化，血、尿常規、肝功能、腎功能和心電圖未見與用藥有關的異常變化，但觀察到部分患者血象、肝功能（轉氨酶）、甘油三酯、乳酸脫氫酶表現出升高趨勢，雖無臨床意義，卻提示廣泛用藥時應監測患者肝功變化，嚴重肝臟疾病者慎用。心電圖異常改變鹽酸齊拉西酮片組出現7例，大多為竇性心動過速或不齊，未發現Q-T間期延長病例。

禁忌

1、QT間期延長：（1）齊拉西酮劑量依賴性延長QT間期，並且已經證實一些延長QT間期的藥物與致死性心律不齊有關。具有QT間期延長病史的患者（包括先天性長QT間期綜合徵）、近期出現急性心肌梗塞的患者和非代償性心衰的患者禁用齊拉西酮。（2）齊拉西酮禁忌與在藥效學方面能夠延長QT間期的藥物、或者在處方資訊中禁忌用於QTc間期延長患者的藥物、以及有黑框警告慎重用於QTc間期延長患者的藥物合用。齊拉西酮不應與多非利特、索他洛爾、奎尼丁、其他Ia和III類抗心律失常藥、美索達嗪、硫利達嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齊特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、滷泛群、甲氟喹、噴他脒、三氧化砷、左醋美沙朵（levomethadylacetate）、甲磺酸多拉司瓊、丙丁酚和他克莫司等合用。2、對本品過敏的患者禁用。

注意事項

1、與痴呆有關的老年精神病患者死亡率增加：與安慰劑相比，與痴呆有關的老年精神病患者服用非典型抗精神病藥物後死亡率有增加的風險。齊拉西酮未批准用於治療痴呆相關的精神病。2、齊拉西酮治療引起QTc延長，比四種對照藥物（利培酮、奧氮平、喹硫平和氟哌啶醇）對QTc的影響長約9-14ms，但是比硫利噠嗪約短14ms。一些能延長QT/QTc間期的藥物被認為與尖端扭轉型室性心律失常（torsadedepointes）的發生及猝死有關。QT/QTc間期延長與尖端扭轉型室性心律失常的關係在QT/QTc間期增加幅度較大時（增加幅度超過20毫秒）比較明確，但是QT/QTc間期延長幅度較小時，也會增加尖端扭轉型室性心律失常的發生風險，或者在一些易感個體增強其發生的風險，比如有低鉀血癥、低鎂血癥或遺傳易感個體。儘管在上市前臨床研究中，患者服用推薦劑量齊拉西酮尚未出現尖端扭轉型室性心律失常（torsadedepointes），但因經驗太少，尚不能排除其潛在的風險。與其他幾種抗精神病藥相比，齊拉西酮延長QTc間期的作用較強，增加了治療過程中猝死的風險。這種可能性在選擇治療藥物時應予以高度重視。3、低血鉀或低血鎂能增加QT延長和心律不齊的風險。低血鉀/鎂的患者在治療前應補充電解質。齊拉西酮治療期間又服用利尿劑的患者，應定期監測血清電解質。有嚴重心血管疾病痛史的患者，如QT間期延長、近期內的急性心肌梗塞、失代償性心衰或者心律失常的患者，應避免接受齊拉兩酮治療。如果發現患者出現了持續性QTc>500毫秒，應停用齊拉西酮。4、服用齊拉西酮後出現了提示有尖端扭轉型室性心律失常發生的症狀（如頭暈、心悸、昏厥等）的患者，醫生應用Holter監測法對患者作進一步評價。5、惡性綜合徵（NMS）：已經有報道抗精神病藥治療可以誘發一組致死性的複合症狀群，統一命名為“惡性綜合徵”（NMS）。NMS的臨床症狀為：高熱、肌僵、精神狀態改變和植物神經系統功能紊亂（如：脈搏不規律和血壓不穩、心動過速、出汗和心律失常）；其他體徵包括：肌酐磷酸酶升高、蛋白尿和急性腎衰。應用齊拉西酮也有發生NMS的可能，NMS的處理包括：（1）一旦發生應立即停止抗精神病藥以及其他非必須使用的藥物治療；（2）並進行相應對症支援治療和密切監測；（3）如果合併其他嚴重軀體疾病，應當採取特殊的治療措施積極治療。目前對於NMS尚無公認的特效治療方法。如患者恢復後需要再次使用抗精神病藥物，應慎重考慮選擇適當的抗精神病藥治療。須對患者情況進行密切監測，因有報道有復發NMS的可能。6、遲發性運動障礙（TD）：使用齊拉西酮時應採取儘可能減少TD發生的給藥方式。如果用齊拉西酮治療的患者出現遲發性運動障礙的症狀或體徵，應考慮停藥：但有些患者即使出現該症狀，仍需要繼續服用齊拉西酮治療。7、高血糖和兒型糖尿病：服用非典型抗精神病藥物的患者已報道出現高血糖症，使用齊拉西酮的患者尚無高血糖症和糖尿病的報道。但是尚不清楚齊拉西酮無此不良反應報道是否僅與臨床使用尚少有關。8、皮疹：在齊拉兩酮的上市前試驗中，約596的患者出現皮疹／蕁麻疹，因此停藥的患者約為1/6。皮疹的發生率與齊拉西酮的劑量有關，但是也可能是因為患者較長時間接受高劑量藥物治療的緣故。幾例皮疹患者，出現了相關的全身症狀和體徵，如WBCs計數增加。絕大多數患者用抗組胺藥、類固醇或停藥等輔助措施就能迅速改善症狀。出現不能確定病因的皮疹時，應停用齊拉西酮。9、體位性低血壓：齊拉西酮可能引起一些患者發生體位性低血壓，出現頭暈、心動過速、昏厥等，特別是在用藥初期和劑量調整期。這可能與齊拉西酮的Q1-腎上腺素拮抗劑特性有關。齊拉兩酮誘發昏厥的發生率為0.6%。有心血管病史（心肌梗塞、缺血性心臟病、心衰或傳導異常）、腦血管病史或易於出現低血壓的軀體疾病病史（脫水、血容量不足和服用抗高血壓藥）的患者應慎用齊拉西酮。10、癲癇：臨床試驗期間，齊拉西酮誘發癲癇的發生率為0.4%。造成癲癇的原因十分複雜，和其他抗精神病藥一樣，有癲癇病史或癲癇發生閾值降低（如阿爾茨海默病，即早老性痴呆）的患者應慎用齊拉西酮。在65歲以上的人群中，息有癲癇發生閾值降低的疾病比較普遍。11、吞嚥困難：食管運動異常和誤吸均可能與服用抗精神病藥有關。有吸入性肺炎風險的患者，應慎用齊拉西酮和其他抗精神病藥。12、高催乳素血癥：與其他多巴胺D2受體拮抗劑一樣，齊拉西酮能升高人體內催乳素水平。約1/3的人患乳腺癌可能是催乳素依賴性的，確診為乳腺癌的患者應慎重考慮是否服用齊拉西酮。截至目前的臨床研究和流行病學研究表明，長期服用齊拉西酮與精神病人腫瘤的發生無關。現有的資料太少，還不適宜作出最後的結論。13、潛在損害認知和運動功能：齊拉西酮最常見的不良反應為嗜睡。在4-6周安慰劑對照試驗中，齊拉西酮和安慰劑組嗜睡的發生率分別為14%和7%。在短期臨床試驗中，因嗜睡導致脫落的患者比例為0.3%。服藥期間患者應謹慎從事需要精神支配的活動，如駕駛機動運輸工具或駕駛具有危險性的機械，直到有理由確認，齊拉西酮治療不會對上述活動產生不良影響為止。14、陰莖異常勃起：上市前的資料中僅1例患者出現陰莖異常勃起。陰莖異常勃起與齊拉西酮之間的關係尚未確定。具有a-腎上腺素能受體阻斷作用的藥物能誘發陰莖異常勃起，本品可能具有誘發陰莖異常勃起的作用。15、體溫調節：儘管上市前沒有齊拉西酮影響體溫調節功能的報道，但由於抗精神病藥具有干擾體溫調節中樞的能力，建議如果患者忠有導致體溫升高的狀況時，如過度運動、暴蹭在極熱環境中、服用抗膽鹼能的藥物或處於脫水狀態時，應慎用齊拉西酮。16、自殺：精神疾病患者均具有潛在的自殺意圖，藥物治療期間應密切監測高風險患者。處方齊拉西酮的藥量應為有效控制症狀的最小劑量，以降低藥物過盈風險。17、合併其他疾病患者的用藥：齊拉西酮用於治療伴某些其他全身性疾病患者的臨床經驗十分有限，還未系統評價在近期患有心肌梗塞或不穩定性心臟病患者中使用齊拉西酮的療效。心臟病患者應慎用齊拉西酮。

藥物相互作用

1、齊拉西酮不能與延長QT間期的藥物合用。2、齊拉西酮主要為中樞神經系統藥物，與其他中樞活性藥物合用應十分謹慎。3、齊拉西酮能誘發低血壓，能增強抗高血壓藥物的療效。4、齊拉西酮拮抗左旋多巴胺和多巴胺激動劑。5、其他藥物對齊拉西酮的影響：（1）卡馬西平：卡馬西平為CYP3A4誘導劑，每天2次連續21天服用20mg卡馬西平，患者齊拉西酮的AUC降低約35%。卡馬西平劑量越高，齊拉西酮的AUC降得越多。（2）酮康唑：酮康唑為強效CYP3A4抑制劑，患者每天服用二次400mg酮康唑5天，齊拉西酮的AUC和Cmax增加35－40%。其他CYP3A4抑制劑有相似的作用。（3）西米替丁：800mg西米替丁，每日一次，服用2天，對齊拉西酮藥代動力學無影響。（4）制酸劑：合用30ml抗酸劑（Maalox），對齊拉西酮藥代動力學無影響。此外，在對照臨床試驗中，對入組的精神分裂症患者進行的群體藥代動力學分析表明，與苯扎託品、普萘洛爾和勞拉西泮合用，齊拉西酮的藥代動力學無顯著性改變。（5）齊拉西酮對其他藥物的影響：體外試驗表明，與主要經CYPIA2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4清除的藥物合用，齊拉西酮不會干擾其代謝。幾乎沒有因為置換作用而造成齊拉西酮與其他藥物間的相互作用。（6）鋰：齊拉西酮（BID40mg）、與鋰（BID450mg）合用7天，不會影響鉀的穩態血藥濃度或腎清除率。（7）口服避孕藥：齊拉西酮（20mg，BID）與口服避孕藥炔雌醇（0.03mg）和左炔諾孕酮（0.15mg）合用，不會影響這兩種口服避孕藥的藥代動力學。（9）右美沙芬：與體外試驗結果一致，一項在健康志願者中進行的研究結果顯示，齊拉西酮不會改變CYP2D6的底物一右美沙芬代謝生成其主要代謝產物右啡烷的過程。尿中右美沙芬/右啡烷的比值無顯著性改變。（10）由於齊拉西酮與丙戊酸鈉缺乏共同的代謝途徑，兩者在藥代動力學上不太可能有相互作用。在一項雙相障礙維持期試驗中，齊拉西酮輔助治療沒有影響丙戊酸鈉的平均治疔濃度。（11）其他合併用藥：在對照臨床試驗中，對入組的精神分裂症患者進行的群體藥代動力學分析表明，與苯扎託品、普萘洛爾和勞拉西泮合用，齊拉西酮的藥代動力學無顯著性改變。（12）食物的作用：餐時服用20mg，齊拉西酮的絕對生物利用度約為60%，與餐同服能增加齊拉西酮吸收，最大可增至2倍。

藥物過量

在5400例患者或正常受試者參加的上市前的臨床試驗中。偶然或有意過量使用齊拉西酮共10人，所有這些患者均完全恢復正常，未出現後遺症。服最大劑量3240mg的患者僅出現如下不良反應：輕度鎮靜、言語不清和一過性高血壓（200/95）。1、上市後的使用中，報告的與齊拉西酮過最相關的不良反應主要包括：錐體外系症狀、嗜睡、震顫和焦慮，經證實上市後服用最大劑量的過量患者有一例病例報告，劑量達12800mg，出現了錐體外系症狀和QTc間期延長達446毫秒，但未發生心臟方面後遺症。2、過量

藥理作用

1、齊拉西酮是一種非典型抗精神病藥，其結構與吩噻嗪類或丁醯苯類抗精神病藥物不同。體外研究顯示，齊拉西酮對多巴胺D₂、D₃、5-羥色胺5HT₂₃、5HT₂₀、5HT_iA、5HT_iD、α₁-腎上腺素能受體具有較高的親和力，對組胺h2受體具有中等親和力，對包括M膽鹼能受體在內的其他受試受體/結合位點未見親和力。齊拉西酮對D₂、5HT₂₃、5HT_iD受體具有拮抗作用，對5HT_iA受體具有激動作用。齊拉西酮能抑制突觸對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。2、與其他抗精神分裂症藥物一致，齊拉西酮的作用機制不明確。研究認為其抗精神分裂症作用可能是透過對D₂和5HT₂受體的拮抗作用來發揮的，對其他相似親和力受體的拮抗作用可能是導致其他治療作用和副作用的原因。對h2受體的拮抗作用可能是齊拉西酮產生嗜睡的原因，對α₁-腎上腺素能受體的拮抗作用可是產生體位性低血壓的原因。

毒理作用

1、遺傳毒性：Ames試驗中，在無代謝活化時齊拉西酮可使一株鼠傷寒沙門氏菌回覆突變率升高。小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗結果均為陽性，小鼠微核試驗結果為陰性。2、生殖毒性：（1）SD大鼠在齊拉西酮劑量為10-160mg/kg/天（按mg/m²推算，相當於人最大推薦劑量200mg/天的0.5-8倍）時可見交配時間延長，在劑量為160mg/kg/天時生育力降低，在劑量為40mg/kg/天時對生育力未見影響。雄性大鼠在劑量為160mg/kg/天時與未給藥雌性大鼠交配後，未見生育力降低，因此齊拉西酮可能僅對雌性大鼠的生育力有影響。在一項週期為6個月的大鼠試驗中，給藥劑量為200mg/kg（按mg/m²推算，相當於人最大推薦劑量200mg/天的10倍），未見對睪丸的影響。（2）大鼠致畸敏感期給予齊拉西酮10-160mg/kg/天，可見胎仔體重降低、骨骼骨化延遲，但未見畸形，對發育無影響劑量為5mg/kg/天。在劑量為40和160mg/kg時可見母體毒性。家兔致畸敏感期給予齊拉西酮30mg/kg/天（按mg/m²推算，相當於人最大推薦劑量200mg/天的3倍）可見胎仔結構畸形發生率增加，對發育無影響劑量為10mg/kg/天。（3）大鼠圍產期給予齊拉西酮10mg/kg/天（按mg/m²推算，相當於人最大推薦劑量200mg/天的0.5倍）或更高劑量，死產數增加，哺乳前4天存活動物數減少。在劑量為5mg/kg/天（按mg/m²推算，相當於人最大推薦劑量200mg/天的0.2倍）時，可見子代動物發育延遲和神經行為功能受損。3、致癌性：LongEvans大鼠和CD-1小鼠摻食法分別給予齊拉西酮2、6、12mg/kg/天或50、100、200mg/kg/天（按mg/m²推算，分別相當於人最大推薦劑量200mg/天的0.1=0.6倍和1-5倍），連續24個月。與對照組比較，大鼠和雄性小鼠中未見腫瘤發生率增加。在雌性小鼠中，可見垂體腺瘤和垂體癌、乳腺癌發生率呈劑量依賴性增加。齧齒類動物長期給予其他抗精神病藥物可見垂體和乳腺增生，認為是催乳素介導的。小鼠摻食法給予齊拉西酮100、200mg/kg/天，連續1個月，可見雌性小鼠血清催乳素水平升高，雄性小鼠無影響。大鼠摻食法給予齊拉西酮也未見催乳素改變。齧齒類動物中催乳素介導的內分泌腫瘤對人體用藥風險的相關性尚不明確。

藥代動力學

1、系統生物利用度：肌肉注射齊拉西酮的生物利用度為100%。單次肌肉注射給藥後，血漿峰濃度通常出現在給藥後60分鐘左右或更早，平均半衰期（T）為2-5小時。暴露量與劑量相關，肌肉注射治療3天，幾乎沒有蓄積。2、代謝和清除：雖然尚未對肌肉注射齊拉西酮的代謝和清除進行系統性評估，但預期肌肉給藥途徑不會改變藥物的代謝途徑。

貯藏方法

密封儲存。

有效期

36個月