注射用鹽酸伊立替康 - 西藥

注射用盐酸伊立替康，西药名。为抗肿瘤药。用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5-Fu化疗失败的患者，本品可作为二线治疗。

成分

本品的主要成分為鹽酸伊立替康。

性狀

本品為淡黃色至黃色的疏鬆塊狀物或粉末。

適應症

本品適用於成人轉移性大腸癌的治療，對於經含5-Fu化療失敗的患者，本品可作為二線治療。

規格

（1）40mg（按C₄₃H₃₈N₄O₆·HCl計）；（2）80mg（按C₄₃H₃₈N₄O₆·HCl計）。

用法用量

1、本品推薦劑量為350mg/m²，靜脈滴注30-90分鐘，每三週一次。 2、劑量調整：對於無症狀的嚴重中性粒細胞減少症（中性粒細胞計數＜500/mm³），中性粒細胞減少伴發熱或感染（體溫超過38℃，中性粒細胞計數＜1000/mm³，或嚴重腹瀉（需靜脈輸液治療）的病人，下週期治療劑量應從350mg/m²減至300mg/m²，若這一劑量仍出現嚴重中性粒細胞減少症，或如上所述的與中性粒細胞減少相關的發熱及感染或嚴重腹瀉時，下一週期治療劑量可進一步從300mg/m²減量至250mg/m²。 3、延遲給藥：患者中性粒細胞計數未恢復至1500/mm³以上前請勿使用本品。當患者曾出現過嚴重中性粒細胞減少症或嚴重胃腸道的不良反應如腹瀉、噁心和嘔吐時，本品的使用必須推遲到這些症狀，尤其是腹瀉完全消失為止。 4、療程：本藥應持續使用直到出現客觀的病變進展或難以承受的毒性時停藥。 5、特殊人群： （1）肝功能受損的患者：當患者的膽紅素超過正常值上限由（ULN）的1.0-1.5倍時，發生重度中性粒細胞減少症的可能性增加。對該人群應經常進行全血細胞計數。當患者的膽紅素超過正常值上限1.5倍時，不可用本品治療。 （2）腎功能受損的患者：本品不宜用於腎功能不良的患者。 （3）老年人：未對老年人進行過特殊藥代動力學研究。但是，由於老年人各項生理功能，尤其是肝功能的減退機率很大，選擇劑量時須謹慎。

臨床應用及指南

路勝透過對注射用鹽酸伊立替康配伍穩定性研究，得出結論臨床使用注射用鹽酸伊立替康時，可與0.9%氯化鈉注射液及5%葡萄糖注射液進行配伍使用，在6h內使用完畢。（黑龍江科技資訊,2015(06):97.）

不良反應

1、胃腸道： （1）遲發性腹瀉：腹瀉（用藥24小時後發生）是本品的劑量限制性毒性反應。在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中20％發生嚴重腹瀉。出現第一次稀便的中位時間為滴注本品後第5天。有個別病例出現假膜性結腸炎，其中1例已被細菌學證實（難辨梭狀芽胞桿菌）。 （2）噁心與嘔吐：使用止吐藥後10％患者仍發生嚴重噁心及嘔吐。 （3）其他胃腸反應：腹瀉及/或嘔吐伴隨脫水症狀已有報導。 （4）少於10％的患者發生與本品治療有關的便秘。少見發生腸梗阻報道。 （5）其他輕微反應如：厭食、腹痛及黏膜炎。 2、血液學：中性粒細胞減少是劑量限制性毒性。 （1）78.7％的患者均出現過中性粒細胞減少症，嚴重者〔中性粒細胞計數＜500/mm³)佔22.6％。在可評價的週期內，18％出現中性粒細胞計數＜1000/mm³，其中7.6％中性粒細胞計數＜500/mm³，中性粒細胞減少症是可逆的和非蓄積的，到最低點的中位時間為8天，通常在第22天完全恢復正常。 （2）6.2％的患者（按週期為1.7％）出現嚴重中性粒細胞減少症合併發熱。 （3）10.3％的患者（按週期為2.5％）出現感染；5.3％的患者（按週期為1.1％）出現嚴重中性粒細胞減少症引起的感染，2例死亡。貧血的發生率為58.7％(其中8％Hb＜8g/dl，0.9%Hb＜6.5g/dl）。 （4）7.4％的患者（按週期為1.8％）出現血小板減少症（＜100000/mm³），（其中0.9％血小板＜50000/mm³，按週期為0．2％）。幾乎所有患者均在第22天恢復。在上市後使用中，曾報道1例因抗血小板抗體導致外周血小板減少症的病例。 3、急性膽鹼能綜合徵：9％的患者出現短暫嚴重的急性膽鹼能綜合徵。主要症狀為：早發性腹瀉及其他症狀，如用藥後第一個24小時內發生：腹痛、結膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒張、出汗、寒戰、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小、流淚、流涎增多，以上症狀於阿托品治療後消失。 4、其他作用：早期的反應如呼吸困難、肌肉收縮、痙攣及感覺異常等均有報道。少於10％的患者出現嚴重乏力，其與使用本品的確切關係尚未闡明。常見脫髮，為可逆的。12％的患者在無感染或嚴重中性粒細胞減少症的情況下出現發熱。輕度面板反應，變態反應及注射部位的反應儘管不常見，但也有報道。 5、實驗室檢查：血清中短暫、輕至中度轉氨酶、鹼性磷酸酶、膽紅素水平升高的發生率分別為9.2％、8.l％和1.8％（指在無進展性肝轉移的患者）。7.3％的患者出現短暫的輕至中度血清肌肝水平升高。

禁忌

1、禁用於有慢性腸炎和/或腸梗阻的患者。 2、禁用於對鹽酸伊立替康三水合物或其輔料有嚴重過敏反應史的患者。 3、禁用於孕期和哺乳期婦女。 4、禁用於膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。 5、禁用於嚴重骨髓功能衰竭的患者。 6、禁用於WHO行為狀態評分＞2的患者。

注意事項

1、本品應在有經驗的腫瘤專科醫生指導下使用。 2、考慮到不良反應的性質及發生率，對以下患者應在充分權衡治療帶來的好處及可能發生的危險後再選用本藥： （1）患者具危險因素，特別是WHO行為狀態評分=2。 （2）在一些罕見的情況下，患者被認為不願遵守有關不良反應處理措施的忠告時，（當遲發性腹瀉一旦發生，需立即和持續給予大量液體及抗腹瀉治療）。建議醫院應對這類患者嚴格管理。 3、本品不能靜脈推注，靜脈滴注時間亦不得少於30分鐘或超過90分鐘。 4、關於遲發性腹瀉：患者必須瞭解，在使用本品24小時後及在下週期化療前任何時間均有發生遲發性腹瀉的危險。靜脈滴注本品後發生首次稀便的中位時間是第5天，一旦發生應馬上通知醫生並立即開始適當的治療。既往接受過腹部/盆腔放療的患者基礎白細胞升高及行為狀態評分＞2的患者，其腹瀉的危險性增加。如治療不當，腹瀉可能危及生命，尤其對於合併中性粒細胞減少症的患者更是如此。一旦出現第一次稀便，患者需開始飲用大量含電解質的飲料並馬上開始抗腹瀉治療。這種抗腹瀉治療應由使用本品的單位來進行。出院的患者應攜帶一定數量的藥物以便腹瀉發生時及時治療。另外，當腹瀉發生時，患者應及時就診，目前，推薦的抗腹瀉治療措施為：高劑量的氯苯哌醯胺（2mg/2小時）這種治療需持續到最後一次稀便結束後12小時，中途不得更改劑量，本藥有導致麻痺性腸梗阻的危險。故所有患者以此劑量用藥一方面不得少於12小時，但也不得連續使用超過48小時。除抗腹瀉治療外，當腹瀉合併嚴重的中性粒細胞減少症（粒細胞計數＜500/mm³時，應用廣譜抗菌素預防性治療。除抗腹瀉治療外，當出現以下症狀時應住院治療腹瀉： ①腹瀉同時伴有發熱。 ②嚴重腹瀉（需靜脈補液）。 ③開始高劑量的氯苯哌醯胺治療48小時後仍有腹瀉發生。氯苯哌醯胺不應用於預防性治療，甚至前一週期出現過遲發性腹瀉的患者也不應如此。出現嚴重腹瀉的患者，在下個週期用藥應減量（見用法用量）。 5、血液學：在本品治療期間，每週應查全血細胞計數，患者應瞭解中性粒細胞減少的危險性及發熱的意義，發熱性中性粒細胞減少症（體溫超過38℃，中性粒細胞計數＜1000/mm³，應立即住院靜脈滴注廣譜抗菌素治療。只有當中性粒細胞計數＞1500/mm³，方可恢復使用本品治療。當患者出現嚴重無症狀的中性粒細胞減少症（＜500/mm³），發熱（體溫超過38℃）或感染伴中性粒細胞減少（中性粒細胞計數＜1000/mm³），應減量（見用法用量部分）對出現嚴重腹瀉的患者，因其感染的危險性及血液學毒性會增加，應做全血細胞計數。 6、治療前及每週期化療前均檢查肝功能。肝功能不良患者（膽紅素在正常值上限的1.0-1.5倍，轉氨酶超過正常值上限的5倍時）出現嚴重中性粒細胞減少症及發熱性中性粒細胞減少症的危險性很大，應嚴密監測。本品禁用於膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。 7、每次用藥前應預防性使用止吐藥。本藥引起噁心嘔吐的報道很常見。嘔吐合併遲發性腹瀉的患者應儘快住院治療。 8、若出現急性膽鹼能綜合徵（早發性腹瀉及其他不同症狀如出汗、腹部痙攣、流淚、瞳孔縮小及流涎），應使用硫酸阿托品治療（0.25mg皮下注射）。對氣喘的患者應小心謹慎。對有急性、嚴重的膽鹼能綜合徵患者，下次使用本品時，應預防性使用硫酸阿托品。 9、老年人由於各項生理功能的減退機率很大，尤其是肝功能減退，因此對老年患者選擇本品劑量時應謹慎。 10、治療期間及治療結束後3個月應採取避孕措施。 11、對駕駛和操作機器能力的影響：患者應注意，在使用本品24小時內。有可能出現頭暈及視力障礙，因此建議當這些症狀出現時請勿駕車或操作機器。 12、孕婦及哺乳期婦女用藥：由於本品在兔和大鼠實驗中發現有胚胎毒性，胎兒毒性及致畸性。因此，妊娠期間不能使用本品。育齡婦女在接受本品治療期間應避免懷孕，且如一旦懷孕應立即通知醫生。目前尚無法證實伊立替康是否會從人類乳汁分泌，但因為可能對哺乳嬰兒造成的不良反應，在使用本品治療期間應停止母乳餵養。（見禁忌）。 13、兒童用藥：兒童使用安全有效性還未確定。 14、老年用藥：由於老年患者各項生理功能的減退機率很大，尤其是肝功能的減退，因此老年患者使用本品時劑量選擇應慎重。 15、藥物過量：目前尚無過量報道。Ⅱ期研究中，在嚴密觀察下劑量曾高達750mg/m²，最顯著的不良反應是嚴重中性粒細胞減少症和腹瀉。因而，為防使用過量，應在專科醫院使用。目前尚無已知的解毒劑。

藥物相互作用

目前尚無藥物相互作用方面的報道，但伊立替康與神經肌肉阻滯劑之間的相互作用不可忽視，具有抗膽鹼酯酶活性的藥物可延長琥珀膽鹼的神經肌肉阻滯作用，非去極化神經肌肉阻滯劑可能被拮抗。

藥理作用

伊立替康是喜樹鹼的半合成衍生物，喜樹鹼可特異性地與拓撲異構酶I結合，後者誘導可逆性單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結構解旋；伊立替康及其活性代謝物SN-38可與拓撲異構酶I-DNA複合物結合，從而阻止斷裂單鏈的再連線。現有研究提示，伊立替康的細胞毒作用歸因於DNA合成過程中，複製酶與拓撲異構酶I-DNA-伊立替康（或SN-38）三聯複合物相互作用，從而引起DNA雙鏈斷裂。哺乳動物細胞不能有效地修復這種DNA雙鏈斷裂。

毒理作用

1、遺傳毒性：伊立替康和SN-38在Ames試驗中均未顯示出致突變性。伊立替康在CHO細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗中顯示了致斷裂作用。 2、生殖毒性：在齧齒動物多次給藥試驗中，可見雄性動物生殖器官萎縮。雌性大鼠靜脈注射14C-伊立替康，其放射性可透過胎盤屏障，大鼠和家兔試驗中，可見本品對胚胎和胎兒的毒性反應。大鼠靜脈注射放射性標記的伊立替康後5分鐘內，可在其乳汁中檢測到放射性，給藥4小時後乳汁中藥物濃度可達到血藥濃度的65倍；雌性大鼠在圍產期靜脈注射本品可引起仔鼠學習能力和雌鼠仔鼠體重的下降。 3、目前尚無足夠的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料，若患者在孕期使用本品或在使用本品期間懷孕，應被告之對胎兒的潛在危害。有生育可能的婦女在本品給藥期間應避免懷孕；母親在接受本品治療期間應停止哺乳。 4、致癌性：尚未進行伊立替康長期給藥的致癌性研究，但進行了大鼠連續三週、每週一次靜脈注射伊立替康2mg/kg和25mg/kg，然後恢復91周的試驗（大鼠靜脈注射伊立替康25mg/kg後，其Cmax和AUC分別約相當於人每週給藥125mg/m後的7倍和1.3倍），結果顯示，子宮喇叭口處子宮內膜間質息肉和子宮內膜間質肉瘤發生率的增加有明顯的劑量依賴性。

藥代動力學

1、文獻報導，人體靜脈注射本品後，伊立替康的血漿濃度呈常指數消除。 2、平均消除半衰期為6-12小時，活性代謝產物SN-38的消除半衰期為10-20小時。因為其內酯和羥基酸是化學平衡的，故活性內酯和SN-38的半衰期與完整的伊立替康和SN-38的半衰期相近。 3、在50-350mg/m²的劑量範圍內，伊立替康吸收面積（AUC）與劑量呈線性遞增關係：SN-38的AUC增加要小於劑量的增加。 4、在90分鐘內靜脈滴注本品後1小時內，活性代謝產物SN-38達到最大濃度。 5、伊立替康與血漿蛋白的結合率為30％-68％，明顯低於SN-38與血漿蛋白的結合率（大約95％）。 6、伊立替康主要在肝內由羧酸酯酶轉化為活性代謝產物SN-38，後者代謝為葡萄糖甙酸，活性為SN-38的1/50-1/100（由體內細胞毒性檢測）。體內分佈不明。 7、藥物及代謝產物經尿排洩：伊立替康為11％-20％，SN-38＜1％，SN-38糖甙約3％。 8、給藥48小時後膽汁蓄積和經尿排洩的藥25％-50％。

貯藏方法

遮光，密閉儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、取本品適量，加0.1mol/L鹽酸溶解並稀釋製成每1ml約含12μg的溶液，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2005年版二部附錄ⅣＡ），在220nm、257nm與370nm的波長處有最大吸收。 2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。 3、本品的水溶液顯氯化物的鑑別反應（中國藥典2005年版二部附錄Ⅲ）。

檢查

1、酸度：取本品，加水製成每1ml中含無水鹽酸伊立替康20mg的溶液，依法測定（中國藥典2005年版二部附錄ⅥＨ），PH值應為3.0-4.5。 2、溶液的顏色：取本品，加水溶解並製成每1ml中含10mg的溶液，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄ⅨＡ第—法），與黃綠色６號標準比色液比較，不得更深。 3、有關物質：取本品，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中含無水鹽酸伊立替康0.4mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用流動相稀釋成每1ml中含無水鹽酸伊立替康4μg的溶液，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μl注人液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分峰高為滿量程的20%-30%；再精密量取上述兩種溶液各20μl，分別注人液相色譜儀，記錄供試品溶液色譜圖至主峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的1/2，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的1.5倍。 4、水分：取本品，照水分測定法（中國藥典2005年版二部附錄ⅧM第一法Ａ）測定，含水分不得過3.0％。 5、熱原：取本品，加氯化鈉注射液稀釋製成每1ml含無水鹽酸伊立替康10mg的溶液，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄ⅪＤ），劑量按家兔體重每1kg緩緩注射1ml，應符合規定。 6、無菌：取本品，分別加氯化鈉注射液稀釋製成每1ml中含無水鹽酸伊立替康0.4mg的溶液，用薄膜過濾法處理後，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄ⅪＨ），應符合規定。 7、其他：應符合注射劑項下有關的各項規定（中國藥典2005年版二部附錄ＩＢ）。

含量測定

1、照高效液相色譜法測定（中國藥典2005年版二部附錄ＶＤ）。 2、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-乙臘-磷酸鹽緩衝液（取磷酸二氫鉀6.8g，加水800ml，溶解後，加三乙胺10ml，用磷酸調節PH值至４.０，再加水至1000ml）（55：5：45）為流動相；檢測波長為254nm。理論板數按伊立替康峰計算不低於2000。 3、測定法：取裝量項下的內容物，精密稱取適量（約相當於無水鹽酸伊立替康125mg），置100ml量瓶中，加水溶解並稀釋至刻度，搖勻；精密量取2ml，置50ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl注人液相色譜儀，記錄色譜圖；另取曾測定水分的鹽酸伊立替康對照品適量，精密稱定，用流動相溶解並稀釋成每1ml中含50μg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。 4、本品為鹽酸伊立替康的無菌凍幹品。按平均裝量計算，含無水鹽酸伊立替康（C₄₃H₃₈N₄O₆·HCl）為標示量的90.0%-110.0%。

附註