甲磺酸達拉非尼 - 西藥

甲磺酸达拉非尼，西药名。常用剂型有片剂、胶囊剂等。用于BRAF V600E或V600K突变阳性而无法切除的或转移黑色素瘤，V600K突变阳性而无法切除的或转移黑色素瘤须与曲美替尼合用。

成分

本品主要成分為甲磺酸達拉非尼。

性狀

本品為片劑或膠囊。

適應症

本品用於BRAF V600E或V600K突變陽性而無法切除的或轉移黑色素瘤，V600K突變陽性而無法切除的或轉移黑色素瘤須與曲美替尼合用。

規格

片劑：50mg：75mg。膠囊劑：75mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 1、治療前須確認患者腫瘤中存在BRAFVGO0E突變或V600K突變。 2、推薦給藥劑量方案為口服150mg，2次/日，間隔約12h，作為單藥服用，或與曲美替尼合用，餐前至少1h或餐後2h服用，不要開啟、壓碎或破壞本品的膠囊。與曲美替尼聯合給藥時，在每天相同時間或早晨或傍晚給予本品，在每天的同一時間服用曲美替尼。 3、劑量調整：（1）對新原發性面板惡性腫瘤，不必調整劑量；發生RAS突變陽性的非面板惡性腫瘤患者永久終止本品治療。（2）如出現不可耐受的毒性，須降低劑量。（3）根據毒性反應調整本品和曲美替尼的治療方案。

不良反應

1、嚴重不良反應包括新發的惡性腫瘤、出血、靜脈血栓、心肌病、眼毒性、嚴重的發熱反應、嚴重面板毒性、高血糖。 2、臨床試驗中報道的最常見不良反應（≥30%）有角化過度、脫髮、掌足綜合徵、皮疹、頭痛、發熱、關節痛、肌痛、腰痛、乳頭狀瘤、面板鱗狀細胞癌、角化棘皮瘤、咳嗽、便秘、鼻咽炎。 3、實驗室檢查常見高血糖、低血磷、ALP升高、低血鈉。少見白細胞減少、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少、AST級ALT升高、ALP升高、膽紅素升高、γ-GT升高、低蛋白血癥、低血鉀、肌酐升高、低血鎂、高血鉀、高血鈣、低血鈣。 4、與曲美替尼合用發生的不良反應包括胰腺炎、間質性腎炎、發熱、寒戰、疲乏、水腫、盜汗、痤瘡樣皮炎、瘙癢、日光性角化病、紅斑、噁心、嘔吐、腹瀉、便秘、腹痛、口乾、頭暈、口咽痛、肌痛、四肢痛、食慾降低、透水、失眠、尿道感染、腎功能衰竭、視物模糊、一過性失明、蜂窩織炎、毛囊炎、甲溝炎、多汗、高血壓、Q-T間期延長。

禁忌

1、根據本品的作用機理，本品可導致胚胎毒性，妊娠期婦女禁用。 2、尚未明確本品是否透過乳汁排泌，哺乳期婦女應權衡本品對其的重要性，選擇停藥或停止哺乳。 3、18歲以下兒童用藥的安全性及有效性尚未明確。

注意事項

1、本品推薦劑量持續治療直到疾病進展或出現不可耐受的毒性。 2、本品含磺胺結構，G6 PD缺乏的患者，可出現溶血性貧血，密切監測此類患者溶血性貧血的症狀。 3、本品可導致表皮鱗狀細胞癌（euSCC），應每2月檢查面板情況，至停藥後6個月，臨床試驗中手術切除cusCC的患者未進行劑量調整或中斷治療。 4、育齡期婦女在治療期間及治療結束後至少2周內應採取有效避孕措施。 5、治療期間應定檢查血糖及電解質，如臨床需要隨時檢查。 6、本品可導致新發惡性腫瘤。

藥物相互作用

1、本品主要經CYP2C8和CYP3A4代謝，強效CYP2C8和CYP3A4的抑制劑可升高本品的血藥濃度，強效誘導劑可降低本品的血藥濃度，儘量避免合用，如不可避免，應監測患者不良反應增加和療效降低的情況。 2、本品可誘導CYP3A4和CYP2C9，經CYP3A4和CYP2C9的藥物，如咪達唑侖（CYP3A4底物）、S-華法林（CYP2C9底物）和R-華法林（CYP3A4/CYP1A2底物）、地塞米松、口服避孕藥的血藥濃度均可被本品降低，應避免合用，必須合用時應密切監測。

藥理作用

1、本品抑制BRAF V600E、BRAF V600K和BRAF V600D酶的IC₅₀分別為0.65nmol/L、0.5nmol/L和1.84nmol/L，抑制野生型BRAF和CRAF激酶的IC₅₀分別為3.2和5.0nM，在高濃度下對SIK1、NEK11和LIMK1也有抑制作用。一些突變型BRAF基因可導致BRAF的活化，從而刺激腫瘤細胞生長，在體內和體外，本品對BRAF V600突變陽性的黑色素瘤細胞均有抑制作用。 2、本品和曲美蓉尼在AS/RAF/MEK/ERK通路中可抑制不同的酪氨酸激酶，兩者合用對BRAFV600突變陽性的黑色素瘤細胞的抑制作用會增強。

藥代動力學

1、吸收：口服本品後，Tmax為2h，絕對生物利用度為95%，口服單劑量如為12-300mg，暴露量與劑量成正比。口服150mg，2次/日，蓄積率為0.73，穩態AUC個體差異為38%。高脂肪餐會增加本品Cmax51%，Tmax延遲3.6h。 2、分佈：本品蛋白結合率為99.7%，表觀分佈容積為70.3L。 3、代謝：本品的代謝主要經CYP2C8和CYP3A4酶介導形成羥基-達拉非尼。羥基-達拉非尼經CYP3A4進一步氧化形成羧基-達拉非尼之後，再分泌進入膽囊和尿液。羧基-達拉非尼脫羧基形成去甲基-達拉非尼，再經CYP3A4氧化代謝。羥基-達拉非尼的終末t_1/2（10h）與原藥平行，羧基-達拉非尼和去甲基-達拉非尼的t_1/2較長（21-22h），羥基-達拉非尼和去甲基-達拉非尼均有活性。 4、消除：本品口服後t_1/2為8h，單次服用後表觀清除率為17.0L/h，2次/日服用，2周後清除率為34.4L/h，本品以代謝產物隨排洩糞便71%，隨尿液排洩23%。

貯藏方法

原包裝密閉貯於25℃下，短程攜帶時允許15-30℃。

有效期

24個月