拉坦前列素 - 西藥

拉坦前列素，西药名。常用剂型为滴眼剂。为眼科用药。用于降低开角型青光眼和高眼压症患者升高的眼压。

成分

本品主要成份為拉坦前列素。

性狀

拉坦前列素滴眼液：無色澄明液體。

適應症

本品適用於降低開角型青光眼和高眼壓症患者升高的眼壓。

規格

拉坦前列素滴眼液：0.005%（2.5ml：125µg）。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。拉坦前列素滴眼液：1、成人推薦劑量（包括老年人）：每天一次，每次一滴，滴於患眼。晚間使用效果最好。本品不可超過每天使用一次，因為用藥次數增加會削弱降眼壓效果。如果忘記用藥，在下次用藥時仍應按常規用藥。與其它滴眼液相同，每次滴眼後應立即按壓內眼角處淚囊1分鐘以減少全身性吸收（閉塞淚點）。不推薦聯合使用兩種或兩種以上前列腺素、前列腺素類似物（包括拉坦前列素）。有報道顯示，每天使用此類藥物一次以上，可能會降低拉坦前列素的降眼壓效果，引起反常的眼壓升高。使用本品滴眼前應摘除角膜接觸鏡（隱形眼鏡），並在使用15分鐘後才可重新佩戴。如果還需使用其它眼用藥物，至少應間隔5分鐘用藥。2、兒童：見【兒童用藥】。

不良反應

觀察到的絕大多數不良事件均在眼部。在一項5年的開放性的拉坦前列素安全性研究中，33%的病人出現虹膜色素沉著（見（注意事項））。其他的眼部不良事件一般都是短暫的且只在用藥時發生。依據發生頻率，不良事件可分為：很常見（≥1/10），常見（≥1/100且<1/10），少見（≥1/1000且<1/100），罕見（≥1/10，000且<1/1000），非常罕見（<1/10，000）。未知（無法從已有資料中估測）。1、感染和侵染：未知：皰疹性角膜。2、眼：（1）很常見：虹膜色素沉著、輕至中度結膜充血、眼刺激（灼燒感、有砂礫感、瘙癢、刺痛和異物感）、睫毛和毳毛變化（變長、變粗、色素沉著、睫毛數量增加）（大多數為日本的患者）。（2）常見：暫時性點狀上皮糜爛（大多無症狀）、瞼炎、眼痛。（3）少見：眼瞼水腫、乾眼、角膜炎、視物模糊、結膜炎。（4）罕見：虹膜炎/葡萄膜炎（許多病人具有伴隨的誘因）、黃斑水腫、有症狀的角膜水腫和糜爛、眶周水腫，倒睫毛有時引起眼刺激，在瞼板腺腺體開口處雙排睫毛（雙行睫毛）、畏光。（5）非常罕見：眶周和眼瞼的變化導致眼瞼溝加深。（6）未知：虹膜囊腫。3、神經系統未知：頭疼，頭暈。4、心臟：（1）非常罕見：加重心臟病患者的心絞痛。（2）未知：心悸。5、呼吸、胸和縱隔：罕見：哮喘、哮喘加重和呼吸困難。6、面板和皮下組織：（1）少見：皮疹。（2）罕見：眼瞼區域性面板反應，眼瞼面板變暗。（3）未知：中毒性表皮壞死鬆解症。7、骨骼肌肉和結締組織：未知：肌痛，關節疼痛。8、全身及給藥部位：非常罕見：胸痛。在一些角膜嚴重受損的患者中，已有非常罕見的角膜鈣化的病例報告，其與使用含磷酸鹽的滴眼液相關。9、兒童：兒童患者中進行的兩個短期臨床試驗（≤12周，共入組93例，受試者分別為25例和68例）顯示兒童的安全性與成人類似，沒有出現新的不良事件。在不同年齡的兒童亞群中，安全性也類似。與成人相比，在兒童中出現較為頻繁的不良事件是鼻咽炎和發熱。

禁忌

已知對本品滴眼液中任何成份過敏者。

注意事項

1、本品可能會增加虹膜棕色色素的數量而逐漸引起眼睛顏色改變。決定治療前應告知病人眼睛顏色改變的可能性。單側治療可導致永久性的虹膜異色症。2、眼睛顏色改變主要在虹膜混合顏色的病人中觀察到，如藍－棕、灰－棕、黃－棕或綠－棕混合色。在拉坦前列素的研究中，顏色改變通常在治療的前8個月內開始發生，非常少數病人在第二年或第三年發生，並未見在治療第四年發生。隨著時間的增加，虹膜棕色色素沉著發生率減少，5年內趨於穩定。未對5年以後的虹膜棕色色素沉著情況進行評價。在一項開放性的拉坦前列素5年安全性研究中，33%的病人發生虹膜色素沉著（見不良反應）多數病人虹膜顏色改變輕微，通常臨床上觀察不到。虹膜混合色病人顏色改變的發生率從7％到85％不等，黃－棕混合色發生率最高。純藍色眼睛未觀察到顏色改變，純灰、綠或棕色眼睛僅觀察到極少病人顏色改變。3、顏色改變是因為虹膜基底的黑素細胞中黑色素含量增加，而非黑素細胞數量本身增加。典型特徵為瞳孔周圍棕色色素沉著呈離心性向四周分佈，使整個虹膜或部分虹膜呈更深的顏色。一旦停藥，虹膜棕色色素不會再進一步加深。到目前為止，在臨床研究中，這種改變不伴有任何症狀或病理改變。4、治療不會導致產生虹膜的痣或斑點。小梁網或前房其它部位色素積聚未在臨床研究中觀察到。已獲得的5年的長期用藥經驗顯示虹膜色素沉著無任何不良的臨床結果，有虹膜色素沉著的病人仍可繼續使用本品。但病人應定期檢查，視臨床狀況，如需要可停用本品治療。5、本品用於慢性閉角型青光眼、植入人工晶體的開角型青光眼和色素性青光眼的經驗有限。本品尚無用於炎性和新生血管性青光眼以及炎症性眼睛疾病的經驗。本品對瞳孔無作用或作用很小，但本品尚無用於閉角型青光眼急性發作的經驗。所以，在獲得更多經驗以前，建議在以上情況時應慎用本品。6、本品用於白內障手術圍手術期的研究資料有限，應慎用於此類患者。7、有皰疹性角膜炎病史的患者慎用本品，對於炎症活動期單純皰疹性角膜炎的患者和有複發性皰疹性角膜炎病史的患者應避免本品，尤其和其他前列腺素類似物合用。8、在無晶狀體、人工晶體伴晶狀體後囊袋撕裂或植入前房人工晶體、或者已知有黃斑囊樣水腫危險因素的病人（如糖尿病視網膜病變和視網膜靜脈閉塞）中已有的黃斑水腫病例的報告（見不良反應）。故本品應慎用於無晶狀體、人工晶體伴晶狀體後囊袋撕裂或植入型前房人工晶體、或者已知有黃斑囊樣水腫危險因素的患者。9、已知有虹膜炎/葡萄膜炎易患危險因素的病人可使用本品，但應謹慎。10、哮喘患者使用本品經驗有限，目前有一些上市後使用本品出現哮喘和/或呼吸困難惡化的報告。所以，在獲得足夠經驗以前，這些患者應慎用（見不良反應）。11、觀察到眶周面板顏色改變，多數為日本人群的報道。目前的經驗表明，眶周面板顏色改變不是永久性的，有些病人繼續使用本品治療後此改變消失。12、拉坦前列素可能會逐漸改變被治療眼的眼瞼和毳毛及其周圍區域，這些變化包括變長、變粗、變深、睫毛或體毛數量增加和倒睫毛。睫毛的變化在停藥後是可逆的。13、本品含有苯扎氯銨，苯扎氯銨在滴眼劑中用作防腐劑。有報告說苯扎氯銨會導致點狀角膜病和/或毒性潰瘍性角膜病，可能會導致眼刺激，並且會使隱形眼鏡脫色。乾眼病人或角膜免疫功能低下的患者需要長期或者頻繁使用本品時應密切關注。隱形眼鏡可能會吸收苯扎氯銨，故在使用本品前應先摘除，並在使用15分鐘之後才可佩戴（見用法用量）。14、對駕駛及操作機器能力的影響：本品對駕駛及操作機器的能力有輕微或中度影響。與其它眼部用藥相似，滴入藥液可能引起一過性視力模糊。建議患者在症狀消失後再駕駛及操作機器。15、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）生育：在動物研究中未發現拉坦前列素對雄性和雌性動物生育力有影響。（見藥理毒理）（2）孕婦：本品對人類妊娠安全性的影響尚未建立，但它對妊娠過程，胎兒及新生兒可能存在潛在的藥理學影響，所以，孕婦不應使用本品。（3）哺乳期：拉坦前列素及其代謝物可能會進入乳汁，故哺乳婦女不應使用本品，或者停止哺乳。16、兒童用藥：兒童用藥的安全性與有效性尚未建立。本品不推薦用於兒童。17、老年用藥：見用法用量。18、藥物過量：本品過量滴眼，除了眼睛刺激和結膜充血外，尚未發現其它眼部副作用。若意外誤服本品，請注意以下資訊：每瓶滴眼液含拉坦前列素125μg，90％以上的拉坦前列素首過肝臟時即被代謝。健康志願者靜脈注射拉坦前列素3µg/kg無任何症狀，但5.5-10µg/kg可引起噁心、腹痛、頭暈、疲勞感、潮熱和出汗。猴靜脈輸注拉坦前列素高達500µg/kg也無明顯的心血管系統作用。猴靜脈給予拉坦前列素可引起短暫的支氣管收縮。但中度支氣管哮喘病人眼部使用本品劑量達臨床劑量7倍時，也沒有拉坦前列素引起的支氣管收縮效應。若發生藥物過量，請對症治療。

藥物相互作用

目前出現了同時使用兩種前列腺素類似物滴眼液出現眼內壓升高的報告。所以，不推薦同時使用兩種或多種前列腺素、前列腺素類似物或前列腺素衍生物。

藥理作用

1、活性成份拉坦前列素為前列腺素F_2α的類似物，是一種選擇性前列腺素FP受體激動劑，能透過增加房水流出而降低眼壓。在人類，降低眼壓約從給藥後3－4小時開始，8－12小時達到最大作用。降眼壓作用至少可維持24小時。動物和人類的研究均顯示該藥主要作用機制為鬆弛睫狀肌，增寬肌間隙，而增加房水的葡萄膜鞏膜旁道流出，雖然在人類也有報道輕微增加了房水流出的便利度（減少引流阻力）。2、主要的臨床研究證明本品單藥治療有效。此外還進行了聯合用藥的臨床研究，這些研究顯示拉坦前列素與β-腎上腺素阻斷劑（噻嗎洛爾）合用有效。短期研究（1或2周）顯示拉坦前列素與腎上腺素激動劑（dipivalylepinephrine）、口服碳酸酐酶抑制劑（乙醯唑胺）合用效果疊加，與膽鹼激動劑（毛果芸香鹼）合用效果至少部分疊加。3、臨床研究還顯示拉坦前列素對房水的產生無明顯影響，對血液－房水屏障無任何作用。4、按臨床劑量使用以及在猴子的研究中，拉坦前列素對眼內的血迴圈無影響或影響可忽略不計。但區域性用藥可能發生輕至中度的結膜或鞏膜充血。5、行囊外晶體摘除的猴子長期使用拉坦前列素，用熒光血管造影術確定不會影響視網膜血管。6、拉坦前列素短期治療不會引起後房人工晶體熒光素滲漏。7、臨床治療劑量的拉坦前列素對心血管或呼吸系統未發現有明顯的藥理作用。

毒理作用

1、用數種動物進行了拉坦前列素的眼部和全身毒性作用研究。總的來說，拉坦前列素可很好地耐受，安全範圍很大，臨床眼用劑量和全身毒性劑量至少相差1000倍。未經麻醉的猴子靜脈注射高劑量拉坦前列素（約為臨床劑量/公斤體重的100倍），觀察到呼吸頻率增加，可能反映了短暫的支氣管收縮。動物實驗中未發現拉坦前列素有致敏性的特性。2、在家兔和猴子，拉坦前列素劑量達100µg/眼/天時也未觀察到眼部毒性作用（臨床劑量為1.5µg/眼/天）。但拉坦前列素引起猴子虹膜色素增加。3、色素增加的機制似乎是刺激了虹膜黑素細胞內黑色素的產生，但未觀察到增殖性改變。虹膜色素改變可能是永久性的。4、在猴子長期眼毒性研究中，給予拉坦前列素6µg/眼/天還引起瞼裂加大，該作用可逆並只在劑量高於臨床劑量時發生。這一作用在人類未觀察到。5、拉坦前列素在細菌回覆突變實驗、小鼠淋巴瘤的基因突變實驗和小鼠微核實驗中均呈陰性。體外人淋巴細胞實驗中觀察到染色體異常。前列腺素F_2α，一種正常情況下存在的前列腺素，也觀察到類似作用，表明該作用為這一類物質所共有。6、關於致突變實驗，進行了大鼠體內和體外的非程式性DNA合成研究，結果呈陰性，表明拉坦前列素無致突變作用。小鼠和大鼠的致癌實驗也呈陰性。7、動物實驗中未發現拉坦前列素對雄性和雌性生育力有任何影響。在大鼠胚胎毒性研究中，拉坦前列素靜脈給藥劑量為5、50和250µg/kg/天未觀察到任何胚胎毒性。但在家兔，拉坦前列素劑量5µg/kg/天或以上時可引起胚胎死亡。8、對猴子給予劑量5µg/kg/天（約為臨床劑量的100倍）可引起明顯的胚胎胎兒毒性，表現為晚期吸收和流產發生率增加以及胎兒重量降低。9、未發現任何潛在致畸作用。

藥代動力學

1、拉坦前列素（分子量432.58）為異丙酯化的前藥，無活性。當水解轉化為拉坦前列素酸以後具有生物活性。前藥可透過角膜很好地吸收，進入房水的藥物在透過角膜時已全部被水解。2、人體研究顯示在區域性用藥後約2小時房水中藥物達到峰濃度。猴子區域性用藥後，拉坦前列素主要分佈於前房、結膜和眼瞼，只有很少量的藥物到達眼後房。3、拉坦前列素酸在眼內幾乎沒有代謝。代謝主要發生在肝臟。人血漿中半衰期為17分鐘。主要代謝產物1，2－二去甲和1，2，3，4－四去甲代謝物在動物實驗中沒有或僅有微弱的生物活性，且主要從尿中排瀉。

貯藏方法

1、開封前2℃-8℃冷藏，避光儲存。2、開封后可在低於25℃室溫儲存，4周內用完。

有效期

36個月