艾司奧美拉唑鎂腸溶片 - 西藥

艾司奥美拉唑镁肠溶片,西药名。为质子泵抑制药。用于胃食管反流性疾病(GERD),愈合与幽门螺杆菌感染相关的十二指肠溃疡,防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发等。

成分

本品主要成分為艾司奧美拉唑鎂。

性狀

本品為薄膜衣片,除去包衣後顯白色或類白色,內含多個腸溶微囊。

適應症

1、本品用於胃食管反流性疾病(GERD)的治療,如糜爛性反流性食管炎的治療;已經治癒的食管炎患者防止復發的長期維持治療;胃食管反流性疾病(GERD)的症狀控制。2、與適當的抗菌療法聯合用藥根除幽門螺桿菌,癒合與幽門螺桿菌感染相關的十二指腸潰瘍,防止與幽門螺桿菌相關的消化性潰瘍復發。

規格

(1)20mg;(2)40mg。(按C17h29N303S計)

用法用量

1、藥片應和液體一起整片吞服,而不應當咀嚼或壓碎。2、對於存在吞嚥困難的患者,可將片劑溶於半杯不含碳酸鹽的水中(不應使用其他液體,因腸溶包衣可能被溶解),攪拌,直至片劑完全崩解,立即或在30分鐘內服用,再加入半杯水漂洗後飲用。微丸決不應被嚼碎或壓破。3、對於不能吞嚥的患者,可將片劑溶於不含碳酸鹽的水中,並透過胃管給藥。重要的是應仔細檢查選擇的注射器和胃管的合適程度。準備工作及使用指導如下:(1)將片劑放入合適的注射器,並加入約25ml水及5ml空氣。有時需要50ml水,以防止管子被微丸堵塞。(2)立即振搖注射器約2分鐘使片劑溶解。(3)使注射器尖端朝上,檢查尖端未被堵塞。(4)將注射器插入管,並保持此位置。(5)振搖注射器,使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射後翻轉註射器並振搖。(注射器必須保持尖端朝上,以免尖端堵塞)。(6)使注射器尖端朝下,立即再向管中注射5-10ml,重複此步驟,直到注射器中無液體。(7)如需要洗下注射器剩餘的殘留物,重複步驟(5),向注射器中加入25ml水及5ml空氣,有時需要50ml水。3、胃食管反流性疾病(GERD)(1)糜爛性反流性食管炎的治療:40mg每日一次,連服四周。對於食管炎未治癒或持續有症狀的患者建議再服藥治療四周。(2)已經治癒的食管炎患者防止復發的長期維持治療20mg每日一次。(3)胃食管反流性疾病(GERD)的症狀控制:沒有食管炎的患者20mg每日一次。如果用藥4周症狀未獲控制,應對患者作進一步的檢查。一旦症狀消除,隨後的症狀控制可採用按需療法,即需要時口服20mg,每日一次。(4)與適當的抗菌療法聯合用藥根除幽門螺桿菌,並且癒合與幽門螺桿菌相關的十二指腸潰瘍,預防與幽門螺桿菌相關的消化性潰瘍復發:本品20mg+阿莫西林1g+克拉黴素500mg,每日二次,共7天。

不良反應

1、在艾司奧美拉唑的臨床試驗中已確定或懷疑有下列不良反應,這些反應均沒有計量相關性。(1)常見反應(>1/100,<1/10):頭痛、腹痛、腹瀉、腹脹、噁心/嘔吐、便秘。(2)少見反應(>1/1000,<1/100):皮炎、瘙癢、蕁麻疹、頭昏、口乾。(3)罕見反應(>1/10000,<1/1000):過敏性反應,如血管性水腫、過敏反應、肝轉氨酶升高。2、在消旋體(奧美拉唑)的使用中曾觀察到下列不良反應,因而在艾司奧美拉唑的使用中也可能發生。(1)中樞和外周神經系統:感覺異常,嗜睡,失眠,眩暈。可逆性精神錯亂,激動,易攻擊,抑鬱和幻覺,主要存在於嚴重疾病患者。(2)內分泌:男子女性型乳房。(3)胃腸道:口腔炎和胃腸道念珠菌病。(4)血液學:白細胞減少症,血小板減少症,粒細胞缺乏症,全血細胞減少症。(5)肝臟:腦病(先前有嚴重肝病者);黃疸或非黃疸性肝炎;肝衰竭。(6)肌肉骨骼:關節痛,肌無力和肌痛。(7)面板:皮疹,光過敏,多形性紅斑,史蒂文斯-約翰遜綜合徵,中毒性上皮壞死,脫髮。(8)其他:不適。過敏反應,如發熱,支氣管痙攣,間質性腎炎。多汗,外周水腫,視力模糊,味覺障礙和低鈉血癥。

禁忌

已知對艾司奧美拉唑、其它苯並咪唑類化合物或本品的任何其他成份過敏者。

注意事項

1、當出現任何報警症狀(如顯著的非有意識的體重減輕、反覆嘔吐、吞嚥困難、嘔血或黑便),懷疑有胃潰瘍或已患有胃潰瘍時,應排除惡性腫瘤,因為使用本品治療可減輕症狀,延誤診斷。2、長期使用該藥治療的患者(特別是使用1年以上者應定期進行監測)應定期進行監測。3、應告知按需治療的患者,在其症狀特徵改變時與醫生聯絡。在按需用藥治療時,應考慮由於艾司奧美拉唑血藥濃度的波動而可能產生的藥物相互作用。4、當艾司奧美拉唑用於根除幽門螺桿菌的治療時,應考慮三聯療法中所有成份的可能的藥物相互作用克拉黴素是CYP3A4的有效抑制劑,因此當三聯療法的患者同時服用其它也經CYP3A4代謝的藥物,如西沙必利時,應考慮克拉黴素的禁忌和相互作用。5、伴有罕見的遺傳性疾病,如果糖耐受不良,葡萄糖-半乳糖吸收障礙或蔗糖酶-異麥芽糖酶不足的患者,不可服用本品。6、腎功能損害:腎功能損害的患者無需調整劑量。對於嚴重腎功能不全的患者,由於使用該藥的經驗有限,治療時應慎重。7、肝功能損害:輕到中度肝功能損害的患者無需調整劑量。對於嚴重肝功能損害的患者,本品的劑量不應超過20mg。8、對駕駛和使用機器能力的影響:尚未觀察到這方面的影響。9、孕婦及哺乳期婦女用藥:(1)無妊娠期使用艾司奧美拉唑的臨床資料可供參考。動物實驗未顯示艾司奧美拉唑對胚胎或胎兒發育有直接或間接的損害作用。用消旋混合物進行的動物實驗未顯示對妊娠、分娩或出生後發育有直接或間接的有害影響。但給妊娠期婦女使用艾司奧美拉唑應慎重。(2)尚不清楚艾司奧美拉唑是否會經人乳排洩。也未在哺乳期婦女中進行過艾司奧美拉唑的研究,因此在哺乳期間不應使用本品。10、兒童用藥:兒童不應使用艾司奧美拉唑,因沒有相關的臨床研究資料。11、老年用藥:老年患者無需調整劑量。12、藥物過量:過量使用艾司奧美拉唑的經驗非常有限,與280mg劑量相關的症狀表現為胃腸道症狀和無力。單劑量使用80mg艾司奧美拉唑無異常反應。沒有已知的特異性解毒劑。艾司奧美拉唑廣泛地與血漿蛋白質結合,因此難以透析。對任何過量中毒的治療,應採用對症處理和全身支援療法。

藥物相互作用

1、艾司奧美拉唑對其他藥物藥代動力學的影響(1)對於那些吸收過程受胃酸影響的藥物,在艾司奧美拉唑治療期間,由於胃酸下降,可增加或減少這些藥物的吸收。與使用其他泌酸抑制劑或抗酸藥一樣,艾司奧美拉唑治療期間酮康唑和依曲康唑的吸收會降低。(2)艾司奧美拉唑抑制CYP2C19,後者為艾司奧美拉唑的主要代謝酶。因此,當艾司奧美拉唑與經CYP2C19代謝的藥物(如地西泮、西酞普蘭、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等)合用時,這些藥物的血漿濃度可被升高,可能需要降低劑量。特別是艾司奧美拉唑用於按需治療時,更應考慮這一點。合用艾司奧美拉唑30mg可使經CYP2C19代謝的地西泮的清除下降45%。合用艾司奧美拉唑40mg,可使癲癇患者的血漿苯妥英的谷濃度上升13%。因此,苯妥英治療期間,當合用或停用艾司奧美拉唑時,建議監測苯妥英的血藥濃度。有臨床試驗表明,接受華法林治療的患者,合用艾司奧美拉唑40mg,凝血時間在可接受範圍內。然而,上市後有報道,二者合用時,個別病例有臨床顯著性的國際標準化比率(INR)上升。因此,當開始合用或停用艾司奧美拉唑時,建議監測華法林的血藥濃度。(3)在健康志願者中,合用艾司奧美拉唑40mg,可使西沙必利的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)增加32%,消除半衰期(t1/2)延長31%,但並不顯著性增高西沙必利的血漿峰濃度。合用艾司奧美拉唑不會加劇單用西沙必利所致的QTc間期的輕微延長作用。(4)研究表明,艾司奧美拉唑對阿莫西林或奎尼丁的藥代動力學沒有臨床相關性的影響。2、其他藥物對艾司奧美拉唑藥代動力學的影響艾司奧美拉唑經CYP2C19和CYP3A4代謝。艾司奧美拉唑與CYP3A4抑制劑克拉黴素(500mg每日二次)合用,可使機體對艾司奧美拉唑的血藥濃度時間曲線下面積(AUC)加倍,但艾司奧美拉唑的劑量無需調整。3、配伍禁忌:無。

藥理作用

1、藥效學特性:艾司奧美拉唑是奧美拉唑的S-異構體,透過特異性的靶向作用機制減少胃酸分泌,為壁細胞中質子泵的特異性抑制劑。奧美拉唑的R-異構體和S-異構體具有相似的藥效學特性。2、作用部位和機理:艾司奧美拉唑為一弱鹼,在壁細胞泌酸微管的高酸環境中濃集並轉化為活性形式,從而抑制該部位的H+/K+-ATP酶(質子泵),對基礎胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均產生抑制。3、對胃酸分泌的影響:(1)口服艾司奧美拉唑20mg和40mg後,在一小時內起效。重複給以20mg每天一次連續5天,在第5天服藥後6-7小時測量,五肽胃泌素刺激引起的平均高峰泌酸量降低90%。(2)症狀性GERD患者每天口服艾司奧美拉唑20mg和40mg,5天后24小時胃內pH>4的時間平均值分別為13小時和17小時。維持胃內pH>4的時間至少8小時、12小時和16小時的患者比例在艾司奧美拉唑20mg時分別為76%、54%和24%;在40mg時分別為97%、92%和56%。(3)用AUC引數代替血漿藥物濃度,可以顯示胃酸分泌抑制與藥物暴露之間的量效關係。4、抑制胃酸的治療效果:(1)有臨床研究表明反流性食管炎患者服用艾司奧美拉唑40mg4周的癒合率約為78%,8周後為93%。(2)艾司奧美拉唑20mg一日二次與適當的抗菌藥物聯用治療一週後,幽門螺桿菌的根除率約為90%。一週根除治療後,對沒有併發症的十二指腸潰瘍患者無需再單用抑酸劑作癒合潰瘍和消除症狀的後續治療。5、與抑制胃酸相關的其他效應:(1)使用抗酸藥物治療期間,胃酸分泌減少會導致血清胃泌素增高。(2)在一些長期使用艾司奧美拉唑治療的患者中,觀察到嗜咯細胞(ECL細胞)的增多可能與血清胃泌素水平的增加相關。(3)在長期使用抗酸藥物治療期間,有報道胃腺囊腫的發生率有一定程度的增多。這些反應是顯著地抑制泌酸後的生理性反應,其性質為良性,並視為可逆性的。

毒理作用

臨床前安全性資料:基於常規的多次用藥毒性、基因毒性和生殖毒性研究,臨床前的相關研究沒有顯示艾司奧美拉唑對人類有特殊的危害。用消旋混合物在大鼠中的致癌研究發現了胃的ECL細胞增生和類癌。在大鼠中對胃的這些效應是由於持續、顯著的高胃泌素血癥的結果。後者繼發於胃酸產生的減少,見於長期使用胃酸分泌抑制劑後的大鼠。

藥代動力學

1、吸收與分佈:(1)艾司奧美拉唑對酸不穩定,口服採用腸溶衣顆粒。體內轉化為R-異構體的量可以忽略。艾司奧美拉唑吸收迅速,口服後約1-2小時血漿濃度達到高峰。單劑量40mg給藥後的絕對生物利用度為64%,而每日一次重複給藥後的絕對生物利用度為89%。20mg劑量的相應值分別為50%和68%。健康受試者穩態時的表觀分佈容積約為0.22L/kg體重。艾司奧美拉唑的血漿蛋白結合率為97%。(2)進食會延緩和降低艾司奧美拉唑的吸收,但對艾司奧美拉唑降低胃內酸度的效應無顯著影響。2、代謝與排洩:(1)艾司奧美拉唑完全經細胞色素P450酶系統(CYP)代謝。艾司奧美拉唑的大部分代謝依靠多形性的CYP2C19,生成艾司奧美拉唑的羥化物和去甲基代謝物。剩餘部分依靠另一特殊異構體CYP3A4代謝生成艾司奧美拉唑碸,後者為血漿中的主要代謝物。(2)以下的引數主要反映CYP2C19功能正常的個體,即快代謝者的藥代動力學特徵。總血漿清除率在單次用藥後約為17L/h,多次用藥後約為9L/h。血漿消除半衰期在重複每日一次用藥後約為1.3小時。重複給藥後,艾司奧美拉唑的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)增大。這種增大是劑量依賴性的,並在多次用藥後導致非線性的劑量AUC關係。這種時間和劑量依賴性是由於首過代謝和機體總清除率降低所致,而造成這種降低的原因可能是艾司奧美拉唑和(或其代謝物艾司奧美拉唑碸抑制了CYP2C19。按每日一次給藥時,艾司奧美拉唑在兩次用藥期間從血漿中完全消除,沒有累積的趨勢。(3)艾司奧美拉唑的主要代謝物對胃酸分泌無影響。一次口服劑量的近80%的艾司奧美拉唑以代謝物形式從尿中排洩,其餘的從糞便中排出。尿中的原形藥物不到1%。(4)西方人群中大約1-2%的個體缺乏有活性的CYP2C19酶,稱為慢代謝者;而在亞洲人群,慢代謝者在人群中所佔的比例約為13-23%。這部分個體的艾司奧美拉唑代謝可能主要由CYP3A4催化。每日一次艾司奧美拉唑40mg重複給藥後,慢代謝者的平均血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)比具有活性CYP2C19的個體(快代謝者)高出近100%,平均血漿峰濃度增加約60%。3、特殊患者人群:(1)艾司奧美拉唑在老年人(71-80歲)中的代謝沒有顯著性的變化。(2)單劑給予艾司奧美拉唑40mg後,女性的血藥濃度時間曲線下面積的平均值要超過男性約30%。每日一次重複給藥後未觀察到性別的差異。這些發現與艾司奧美拉唑的劑量無關聯。(3)在有輕中度肝功能損害的患者中,艾司奧美拉唑的代謝會減弱。嚴重肝功能損害的患者代謝率降低,可使艾司奧美拉唑的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)增大一倍。因此,嚴重肝功能損害的患者所使用的最大劑量不應超過20mg。每日用藥一次時艾司奧美拉唑或其主要代謝產物沒有累積的趨勢。(4)在腎功能減退的患者中還沒有進行過類似的研究。由於腎臟只擔負艾司奧美拉唑的代謝物而不是原形藥物的排洩,因此腎功能損害的患者預期其艾司奧美拉唑的代謝不會發生變化。

貯藏方法

密封,在30℃以下儲存。

有效期

36個月

鑑別

1、取本品適量(約相當於艾司奧美拉唑20mg),置200ml量瓶中,加磷酸鹽緩衝液(ph21.0)(每1000ml中含磷酸鈉0.0137mol與磷酸氫二鈉0.0551mol)約120ml,振搖,加乙醇40ml,超聲使艾司奧美拉唑鎂溶解,放冷,用上述磷酸鹽緩衝液(ph21.0)稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取續濾液5ml,置50ml量瓶中,用水稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液;另取奧美拉唑對照品約20mg,精密稱定,置100ml量瓶中,加乙醇20ml使溶解,用上述磷酸鹽緩衝液(ph21.0)稀釋至刻度,搖勻,精密量取5ml,置50ml量瓶中,用水稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液。照高效液相色譜法(通則0512)測定,用α1-酸性糖蛋白鍵合矽膠為填充劑,以乙腈-磷酸鹽緩衝液(pH6.0)(每1000ml中含磷酸氫二鈉0.0747mol與磷酸二氫鈉0.400mol)-水(150:85:765)為流動相,檢測波長為302nm。取對照品溶液與供試品溶液各20μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖,出峰順序依次為R-對映體與艾司奧美拉唑,艾司奧美拉唑峰保留時間約為4分鐘,兩峰間的分離度應符合要求。供試品溶液主蜂的保留時間應與對照品溶液中艾司奧美拉唑峰的保留時間一致。2、取本品細粉適量(約相當於艾司奧美拉唑40mg),精密稱定,置50ml錐形瓶中,加0.1mol/L鹽酸溶液20ml,振搖10分鐘使溶解,濾過,量取續濾液5ml,置50ml量瓶中,用水稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液;另精密量取標準鎂溶液(每1ml相當於1.0mg的Mg)適量,用水稀釋製成每1ml中含鎂約為10μg的溶液,作為對照品溶液。取對照品溶液與供試品溶液,照原子吸收分光光度法(通則0406),在285.2nm的波長處分別測定,供試品溶液的吸光度應與對照品溶液的吸光度基本一致。

檢查

1、有關物質:取本品細粉適量(約相當於艾司奧美拉唑20mg),精密稱定,置100ml量瓶中,加甲醇10ml,振搖,加鑑別(1)項下的磷酸鹽緩衝液(ph21.0)20ml,振搖,超聲使艾司奧美拉唑鎂溶解,用水稀釋至刻度,濾過,取續濾液作為供試品溶液。照高效液相色譜法(通則0512)測定,用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑(MicrospherC18,4.6mm×100mm,3μm或效能相當的色譜柱);以水-磷酸鹽緩衝液(pH7.6)(每1000ml中含磷酸二氫鈉0.0052mol與磷酸氫二鈉0.0315mol)-乙腈(80:10:10)為流動相A;以乙腈-磷酸鹽緩衝液(pH7.6)-水(80:1:19)為流動相B,檢測波長為302nm。按下表進行梯度洗脫。分別取奧美拉唑與雜質I對照品各適量,加流動相A溶解並稀釋製成每1ml中各約含0.02mg的混合溶液,作為系統適用性溶液,取20μl注入液相色譜儀,艾司奧美拉唑峰的保留時間為14-19分鐘,艾司奧美拉唑峰與雜質I峰的分離度應大於2.5。取供試品溶液20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖至30分鐘。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰,按峰面積歸一化法計算,雜質I含量不得過0.5%,其他單個雜質含量不得過0.2%,雜質總量不得過2.0%。2、含量均勻度(20mg規格):以含量測定項下測得的每片含量計算,應符合規定(通則0941)。3、溶出度:取本品,照溶出度與釋放度測定法(通則0931第二法方法1),以0.1mol/L鹽酸溶液300ml為溶出介質,轉速為每分鐘100轉,依法操作,經2小時時,隨即在各溶出杯中加入預熱至37℃±0.5℃的0.086mol/L磷酸氫二鈉溶液700ml,混勻,轉速不變,繼續依法操作,經30分鐘時,取溶液濾過,精密量取續濾液5ml,精密加入0.25mol/L氫氧化鈉溶液1ml,搖勻,作為供試品溶液;另取奧美拉唑對照品約20mg,精密稱定,置100ml量瓶中,加乙醇10ml使溶解,用磷酸鹽緩衝液(pH6.8)(取0.086mol/L磷酸氫二鈉溶液700ml與0.1mol/L鹽酸溶液300ml,混勻,即得)稀釋至刻度,搖勻,精密量取5ml(20mg規格)或10ml(40mg規格),置50ml量瓶中,用上述磷酸鹽緩衝液(pH6.8)稀釋至刻度,搖勻,精密量取5ml,精密加0.25mol/L氫氧化鈉溶液1ml,搖勻,作為對照品溶液。照含量測定項下的方法測定,計算每片的溶出量。限度為標示量的75%,應符合規定。4、耐酸力:如平均溶出量不小於標示量的90%,則不再進行測定。取本品,照溶出度與釋放度測定法(通則0931第一法),以氯化鈉的鹽酸溶液(取氯化鈉1g,加鹽酸3.5ml,加水至500ml)500ml為溶出介質,轉速為每分鐘100轉,依法操作,經2小時時,取下轉籃,用水洗轉籃內顆粒至洗液呈中性,用少量鑑別(1)項下的磷酸鹽緩衝液(ph21.0)將顆粒分別移至100ml(20mg規格)或200ml(40mg規格)量瓶中,照含量測定項下的方法,自“加乙醇20ml(20mg)或40ml(40mg)”起依法測定,按外標法以峰面積計算,6片中每片含量不得少於標示量的90%;如有1-2片小於標示量的90%,但平均含量不得少於標示量的90%。5、其他:應符合片劑項下有關的各項規定(通則0101)。

含量測定

照高效液相色譜法(通則0512)測定。1、色譜條件與系統適用性試驗:用十八燒基矽烷鍵合矽膠為填充劑;以乙腈-磷酸鹽緩衝液(pH7.3)(每1000ml中含磷酸二氫鈉0.0105mol與磷酸氫二鈉0.0300mol)-水(35:50:15)為流動相;檢測波長為302nm,艾司奧美拉唑峰的保留時間應不小於3.5分鐘,理論板數按艾司奧美拉唑峰計算不低於2000。2、測定法:取本品10片,分別置100ml(20mg)或200ml(40mg)量瓶中,加鑑別(1)項下的磷酸鹽緩衝液(ph21.0)60ml(20mg規格)或120ml(40mg規格),振搖20分鐘,加乙醇20ml(20mg)或40ml(40mg),超聲使艾司奧美拉唑溶解,用鑑別(1)項下的磷酸鹽緩衝液(ph21.0)稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取續濾液5ml,置25ml量瓶中,用水稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液,精密量取20μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取奧美拉唑對照品約20mg,精密稱定,置100ml量瓶中,加乙醇20ml使溶解,用鑑別(1)項下的磷酸鹽緩衝液(ph21.0)稀釋至刻度,搖勻,精密量取5ml,置25ml量瓶中,用水稀釋至到度,搖勻,同法測定,按外標法以峰面積計算每片含量,並求出10片的平均含量,即得。3、本品含艾司奧美拉唑鎂按艾司奧美拉唑(C17H19N3O3S)計算,應為標示量的93.0%-105.0%。

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