鹽酸多奈哌齊口腔崩解片 - 西藥

盐酸多奈哌齐口腔崩解片，西药名。为胆碱酯酶抑制剂。用于轻度或中度阿尔茨海默病症状的治疗。

成分

本品主要成分為鹽酸多奈哌齊。

性狀

本品為白色或類白色片。

適應症

本品用於輕度或中度阿爾茨海默病症狀的治療。

規格

5mg。

用法用量

口服。 1、成年人/老年人：初始治療用量一日一次，一次5mg（以鹽酸多奈哌齊計）。本品應於晚上睡前口服。根據患者偏好，將本品置於舌上，待其崩解後，選擇用水或不用水吞嚥。一日5mg的劑量應至少維持一個月，以評價早期的臨床反應，及達到鹽酸多奈哌齊穩態血藥濃度。一日5mg治療一個月，並做出臨床評估後，可以將本品的劑量增加到一日一次，一次10mg（以鹽酸多奈哌齊計）。推薦一日最大劑量為10mg，大於一日10mg的劑量未做過臨床試驗。停止治療後，鹽酸多奈哌齊的療效逐漸減退。 2、肝/腎功能不全：對於腎功能不全的患者，由於鹽酸多奈哌齊的清除並不受此影響，故服用方法與正常人相似。對於輕至中度肝功能不全患者，本品的暴露量有所增加（參見【藥代動力學】），建議根據個體耐受度適當調整劑量。尚無嚴重肝功能不全患者用藥的臨床資料。

不良反應

1、最常見的不良事件是腹瀉、肌肉痙攣、乏力、噁心、嘔吐和失眠。非個案報道的不良反應按照系統器官分類和頻率列表如下。不良反應 2、極常見：腹瀉、噁心、頭痛。 3、常見：普通感冒、厭食、幻覺、易激惹、攻擊行為、暈厥、頭暈、失眠、嘔吐、胃腸功能紊亂、皮疹、瘙癢、肌肉痙攣、尿失禁、乏力、疼痛、意外傷害。 4、偶見：癲癇發作、心動過緩、胃腸道出血、胃及十二指腸潰瘍、血肌酐激酶濃度輕微升高。 5、罕見：錐體外系症狀、竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯、肝功能障礙，包括肝炎。

禁忌

禁用於對鹽酸多奈哌齊、哌啶衍生物或製劑中賦形劑有過敏史的患者。

注意事項

1、麻醉：鹽酸多奈哌齊為膽鹼酯酶抑制劑，麻醉時可能會増強琥珀醯膽鹼型藥物的肌肉鬆弛作用。 2、心血管系統：膽鹼酯酶抑制劑因其藥理作用，可對心率產生迷走樣作用（如心動過緩），患有“病竇綜合徵”或其它室上性心臟傳導疾病（如竇房或房室傳導阻滯）的患者需尤其注意。曾有暈厥或癲癇發作的報道，對於出現這種症狀的患者應特別警惕發生心臟傳導阻滯或長時間竇性停搏的可能性。 3、消化系統：對於患潰瘍病危險性増大的患者，例如有潰瘍病史或合用非甾體抗炎藥物（NSAIDS）的患者應監測其症狀。但在鹽酸多奈哌齊片的臨床試驗中，與安慰劑相比，消化性潰瘍或胃腸道出血的發病率未見增加。 4、泌尿生殖系統：擬膽鹼藥物可引起膀胱出口梗阻，但在鹽酸多奈哌齊臨床試驗中未見此作用。 5、神經系統：擬膽鹼作用可能引起癲癇大發作。但癲癇發作也可能是阿爾茨海默病的表現之一。擬膽鹼藥有可能加重或誘發錐體外系症狀。 6、呼吸系統：因其擬膽鹼作用，有哮喘史或阻塞性肺疾病史的患者應慎用膽鹼酯酶抑制劑。服用鹽酸多奈哌齊時應避免合用其它乙醯膽鹼酯酶抑制劑，膽鹼能系統的激動劑或拮抗劑。 7、嚴重肝功能不全：尚無嚴重肝功能不全患者用藥的臨床資料。 8、駕駛及操作機器：多奈哌齊對駕駛汽車和操縱機器的能力有輕至中度的影響。痴呆本身可能會影響駕駛汽車或操縱機器。另外，在開始服用藥物或增加藥物劑量時，多奈哌齊可能引起乏力、頭暈和肌肉痙攣。對於服用多奈哌齊的患者，治療醫師應常規評估其繼續駕駛汽車或操縱複雜機器的能力。 9、血管性痴呆臨床試驗的死亡率：為了研究鹽酸多奈哌齊對血管性痴呆（VaD）的治療作用，進行了三項為期6個月的臨床試驗，入組患者均符合NINDS-AIREN診斷標準。美國國立神經系統疾病與卒中研究所和瑞士神經科學研究國際協會（NINDS-AIREN）診斷標準用於鑑別僅由血管疾病引起的痴呆患者，並排除阿爾茲海默病患者。在第一項研究中，5mg鹽酸多奈哌齊組的死亡率為1.0%（2例/198例），10mg鹽酸多奈哌齊組的死亡率為2.4%（5例/206例），安慰劑組的死亡率為3.5%（7例/199例）。第二項研究中，5mg鹽酸多奈哌齊組的死亡率為1.9%（4例/208例），10mg鹽酸多奈哌齊組的死亡率為1.4%（3例/215例），安慰劑組的死亡率為0.5%（1例/193例）。第三項研究中，5mg鹽酸多奈哌齊組的死亡率為1.7%（11例/648例），安慰劑組的死亡率為0%（0例/326例）。三項VaD臨床試驗中鹽酸多奈哌齊組的由於各種血管併發症所致，這種情況在患有潛在血管疾病的老年人中是可以預見的。對所有嚴重的非致命性或致命性血管性事件進行的分析顯示，鹽酸多奈哌齊組和安慰劑組的血管性事件的發生率沒有統計學差異。在阿爾茨海默病的綜合硏究中（n=4146），當這些研究和其他型別痴呆包括血管性痴呆的研究綜合分析（n=6888）時，安慰劑組死亡率高於鹽酸多奈哌齊組。 10、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠：目前尚無足夠的孕婦用藥臨床資料。動物試驗結果未顯示多奈哌齊有致畸作用，但顯示有圍產期及產後毒性（參見【藥物毒理】）。對人類的潛在危險尚未知。除非有明確的必須用藥的指徵，否則不應用於孕婦。 （2）哺乳：多奈哌齊可以透過大鼠乳汁排洩。本品能否透過人類乳汁排洩尚不清楚，無哺乳期婦女用藥的硏究資料。故服用本品婦女不能哺乳。 11、兒童用藥：本品不推薦用於兒童。 12、藥物過量： （1）小鼠及大鼠一次口服單劑鹽酸多奈哌齊的半數致死量分別為45和32mg/kg，分別為人用最大推薦劑量10mg/天的225倍和160倍。在動物中觀察到的與劑量相關的膽鹼興奮症狀包括：自發運動減弱、俯臥位、蹣跚步態、流淚、陣攣狀驚厥、呼吸抑制、流涎、縮瞳、肌束震顫及體表溫度降低。 （2）過量使用膽鹼酯酶抑制劑會引起膽鹼危象，表現為嚴重的噁心、嘔吐、流涎、出汗、心動過緩、低血壓、呼吸抑制、虛脫和驚厥，可能會有進行性肌無力，如累及呼吸肌可致死。 （3）治療用藥過量的病人，應使用一般性支援療法。本品過量時，可用叔胺型抗膽鹼藥如阿托品作解毒劑。建議靜脈給予硫酸阿托品，滴定至起效。首劑靜脈給1.0mg-2.0mg，然後根據臨床表現給藥。有報道合用其它擬膽鹼藥，如與季胺型抗膽鹼藥格隆溴銨（Clycopyrrolate）合併用藥時，血壓和心率反應不典型。尚不清楚鹽酸多奈哌齊和/或其代謝產物能否由透析（血液透析、腹膜透析或血液過濾）清除。

藥物相互作用

1、鹽酸多奈哌齊和或任一代謝產物都不抑制茶鹼、華法令、西咪替丁或地高辛在人體內的代謝。 2、鹽酸多奈哌齊的代謝不被同時服用地高辛或西咪替丁所影響。 3、體外試驗顯示多奈哌齊的代謝與細胞色素P450系統的同工酶3A4和2D6有關，而後者參與程度很小。體外的藥物間相互作用研究顯示，酮康唑和奎尼丁，分別是CYP3A4和2D6的抑制劑，抑制多奈哌齊的代謝。因此，這些和其它CYP3A4的抑制劑如伊曲康唑和紅黴素，以及CYP2D6的抑制劑如氟西汀均能抑制多奈哌齊的代謝。 4、在對健康志願者進行的研究中，酮康唑可以使多奈哌齊的平均濃度增加大約30%。 5、酶的誘導劑，如利福平、苯妥英、卡馬西平和酒精可能降低多奈哌齊的濃度。因為抑制或者誘導作用的程度尚不清楚，類似藥物的聯合應用應當非常謹慎。 6、鹽酸多奈哌齊可能會干擾抗膽鹼能藥物的治療。在與如琥珀膽鹼、其它神經-肌肉接頭阻滯劑或膽鹼激動劑或β-受體阻滯劑（其影響心臟傳導）等藥物合用時有協同作用的可能。

藥理作用

鹽酸多奈哌齊為特異的可逆性乙醯膽鹼酶抑制劑。乙醯膽鹼酶是腦部主要的膽鹼酯酶。在體外試驗中，鹽酸多奈哌齊對乙醯膽鹼酯酶的抑制作用較對丁醯膽鹼酯酶（主要存在於中樞神經系統以外）的抑制作用強1000倍。

毒理作用

1、廣泛的動物實驗表明，該藥除了有膽鹼能神經興奮的藥理作用以外，其他作用很少（參見[藥物過量]）。在細菌和哺乳動物細胞突變試驗中未發現鹽酸多奈哌齊有誘變作用，體外實驗中觀察到一些誘斷裂作用，但僅在對細胞呈明顯毒性的濃度及臨床試驗患者穩態血濃度3000倍以上的濃度才有此作用。在小鼠體內微核模型中，未觀察到鹽酸多奈哌齊有誘斷裂或其他遺傳毒性作用。在對大鼠和小鼠的長期致癌研究中，無證據表明有致癌的可能。 2、鹽酸多奈哌齊對大鼠生殖功能無影響，在大鼠和家兔中無致畸性，但當給妊娠大鼠50倍人用劑量時，對死產和仔鼠的早期存活有輕微影響（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

藥代動力學

1、吸收：口服大約3-4小時後達到最高血漿濃度。血漿濃度和藥時曲線下面積與劑量成正比。消除半衰期約70小時。每日單劑量給藥多次後，將緩慢達到穩態。一般治療開始後3周內達穩態，穩態後，血漿鹽酸多奈哌齊的血漿濃度和相應的藥效學活性在一日中變化很小。飲食對鹽酸多奈哌齊的吸收無影響。 2、分佈：約95%的鹽酸多奈哌齊與人血漿蛋白結合。其活性代謝產物6-氧-去甲基多奈哌齊的血漿蛋白結合情況尚不清楚。鹽酸多奈哌齊在不同組織中的分佈尚未明確研究。但是，健康男性志願者的質量平衡研究中，給予單劑5mg¹⁴C-標記的鹽酸多奈哌齊240小時後，仍有28%的標記物未被回收，表明鹽酸多奈哌齊和/或其代謝物可能在體記憶體在10天以上。 3、代謝/排洩：鹽酸多奈哌齊以原型由尿排洩或由細胞色素P450系統代謝為多種代謝產物，其中有些尚未確定。服用單劑5mg¹⁴C-標記的鹽酸多奈哌齊後，血漿放射性（以服用劑量的百分比表示），主要為鹽酸多奈哌齊原型（30%），6-氧-去甲基多奈哌齊（11%-唯一具有鹽酸多奈哌齊相似活性的代謝產物），donepezil-cis-N-oxide（9%），5-氧-去甲基多奈哌齊（7%）和5-氧-去甲基多奈哌齊的葡萄糖醛酸結合物（3%）。約57%的總放射物從尿中回收（有17%是沒有轉化的多奈哌齊），14.5%從糞便中回收，提示生物轉化和尿排洩為消除的主要途徑。尚無證據表明鹽酸多奈哌齊和/或其代謝產物有肝腸迴圈。 4、血漿中多奈哌齊濃度以半衰期70小時下降。 5、性別、種族和吸菸史在臨床上對鹽酸多奈哌齊的血漿濃度無顯著影響。多奈哌齊的藥代動力學尚未在健康的老年人或阿爾茨海默病患者或血管性痴呆患者中進行過正式的研究，但是，患者的平均血漿濃度與年輕健康志願者的數值相近。 6、對於輕至中度肝功能不全患者，多奈哌齊的穩態血藥濃度有所增加，平均藥時曲線下面積（AUC）增加48%，平均最大血藥濃度（Cmax）增加39%（參見【用法用量】）。

貯藏方法

遮光，密封，25℃以下乾燥處儲存。

有效期

24個月