亞胺培南-西司他丁鈉 - 西藥

亚胺培南-西司他丁钠，西药名。常用制剂为注射剂等。为全身用抗菌药。用于敏感菌所致的各种感染，特别适用于多种细菌复合感染和需氧菌及厌氧菌的混合感染，如腹膜炎、肝胆感染、腹腔内脓肿、阑尾炎、妇科感染、下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染、骨和关节感染以及败血症等。

成分

本品主要成分為亞胺培南和西司他丁鈉。

性狀

注射用亞胺培南西司他丁鈉：白色至類白色粉末。

適應症

1、治療：本品（注射用亞胺培南西司他丁鈉）為一非常廣譜的抗生素，特別適用於多種病原體所致和需氧/厭氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未確定前的早期治療。本品適用於由敏感細菌所引起的下列感染：腹腔內感染、下呼吸道感染、婦科感染、敗血症、泌尿生殖道感染、骨關節感染、面板軟組織感染、心內膜炎。2、本品適用於治療由敏感的需氧菌/厭氧菌株所引起的混合感染。這些混合感染主要與糞便、陰道、面板及口腔的菌株汙染有關。脆弱擬桿菌是這些混合感染中最常見的厭氧菌，它們通常對氨基糖甙類、頭孢菌素類和青黴素類抗生素耐藥，而對本品敏感。3、已經證明本品對許多耐頭孢菌素類的細菌，包括需氧和厭氧的革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌所引起的感染仍具有強效的抗菌活性；這些細菌耐藥的頭孢菌素類抗生素包括頭孢唑啉、頭孢哌酮、頭孢噻吩、頭孢西丁、頭孢噻肟、羥羧氧醯胺菌素、頭孢孟多、頭孢他啶和頭孢曲松。同樣，許多由耐氨基糖甙類抗生素（如慶大黴素、阿米卡星、妥布黴素）和/或青黴素類（氨苄西林、羧苄西林、青黴素、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林）的細菌引起的感染，使用本品仍有效。4、本品不適用於腦膜炎的治療。5、預防：對那些已經汙染或具有潛在汙染性外科手術的病人或術後感染一旦發生將會特別嚴重的操作，本品適用於預防這樣的術後感染。

規格

注射用亞胺培南西司他丁鈉：每瓶含亞胺培南0.5g和西司他丁0.5g。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。注射用亞胺培南西司他丁鈉：1、本品以靜脈滴注劑型供應。2、本品的推薦劑量是以亞胺培南的使用量表示，也表示同等劑量的西司他丁。3、本品的每天總劑量根據感染的型別和嚴重程度而定；並按照病原菌的敏感性、患者的腎功能和體重，考慮將一天的總劑量等量分次給予患者。4、治療：腎功能正常的成年病人的劑量安排：（1）根據病人的腎功能正常（肌酐清除率>70ml/min（分）/1.73m²）和體重≥70kg。肌酐清除率≤70ml/min（分）/1.73m²和/或體重2mg/dl），尚無足夠的臨床資料作為推薦依據。（3）本品不推薦用於治療腦膜炎。若懷疑患有腦膜炎者，應選用其它合適的抗生素。對患膿毒症的兒童，只要能排除腦膜炎的可能，仍然可以使用本品。9、靜脈滴注溶液的配製：（1）供靜脈輸注用的本品靜脈滴注劑為瓶裝無菌粉末，有兩種包裝，一種為120ml玻璃瓶裝（輸液瓶）；另一種為20ml玻璃瓶裝（非輸液瓶）。每瓶均含500mg亞胺培南和500mg等量的西司他丁。靜脈輸注用的本品以碳酸氫鈉為緩衝劑，使其溶液的pH值範圍在6.5-8.5之間，若按說明來配置和使用，則pH值並無明顯變化。靜脈輸注用的本品每瓶含鈉37.5mg（1.6mEq）。（2）120ml玻璃瓶（輸液瓶）：本品120ml玻璃瓶（輸液瓶）包裝中的無菌粉末進行配製，並振搖至溶液澄清。從無色至黃色的顏色改變並不影響本品的藥效。靜脈滴注用的本品輸注液的配製：本品500mg亞胺培南，加入稀釋的溶液100mg，本品靜脈滴注的平均濃度為亞胺培南5mg/ml。（3）20ml玻璃瓶（非輸液瓶）：本品20ml玻璃瓶（非輸液瓶）包裝中的無菌粉末應按以下方法進行配製：瓶中的內容物必須先配製成混懸液，再轉移至100ml合適的輸注液中。推薦的步驟為從裝有100ml稀釋液（見本品輸注液的穩定性）的輸注容器中取出10ml，加入本品20ml瓶中，搖勻。將混懸液轉移至輸注容器中。（4）注意：混懸液不能直接用於輸液。重複上述步驟一次保證20ml玻璃瓶中的內容物完全轉移至輸注溶液中。充分振搖輸注容器直至溶液澄清。（5）本品輸注液的穩定性：乾粉劑需在室溫下（E.P.=15-25℃）貯存。10、用不同滴注溶液配製成本品靜脈滴注液，分別在室溫或冷藏條件下的穩定期限。注意：靜脈滴注用的本品化學特性與乳酸鹽不相容，因此使用的稀釋液不能含有乳酸鹽；但可經正在進行乳酸鹽滴注的靜脈輸液系統中給藥。本品靜脈滴注不能與其它抗生素混合或直接加入其它抗生素中使用。

臨床應用及指南

1、姜麗娜透過對高效液相色譜法測定注射用亞胺培南西司他丁鈉含量的分析，得出結論高效液相色譜法測定注射用亞胺培南西司他丁鈉含量操作便捷，精確度較高。（中國醫藥指南,2015,13（04）:57-58.）2、肖佳音，李慶忠等，透過對注射用亞胺培南西司他丁鈉細菌內毒素檢查法的可行性研究，得出結論使用0.5EU/mL或靈敏度更高的鱟試劑均可對其進行細菌內毒素檢查，建立其細菌內毒素檢查法是可行的。（牡丹江醫學院學報,2011,32（02）:46-48.）

不良反應

一般來說，本品的耐受性良好。臨床對照研究顯示，本品的耐受性與頭孢唑啉、頭孢噻吩和頭孢噻肟一樣良好。副作用大多輕微而短暫，很少需要停藥，極少出現嚴重的副作用。最常見的不良反應是一些區域性反應。以下為臨床研究和上市後經驗報告的不良反應。1、區域性反應：紅斑、區域性疼痛和硬結，血栓性靜脈炎。2、過敏反應/面板：皮疹、搔癢、蕁麻疹、多形性紅斑、約翰遜綜合徵、血管性水腫、中毒性表皮壞死（罕見）、表皮脫落性皮炎（罕見）、念珠菌病、發熱包括藥物熱及過敏反應。3、胃腸道反應：噁心、嘔吐、腹瀉、牙齒和/或舌色斑。與使用其它所有廣譜抗生素一樣，已有報道本品可引起偽膜性結腸炎。4、血液：嗜酸細胞增多症、白細胞減少症、中性白細胞減少症，包括粒細胞缺乏症，血小板減少症、血小板增多症、血紅蛋白降低和全血細胞減少症，以及凝血酶原時間延長均有報導。部分病人可能出現直接Coombs試驗陽性反應。5、肝功能：血清轉氨酶、膽紅素和/或血清鹼性磷酶升高；肝衰竭（罕見），肝炎（罕見）和暴發性肝炎（極罕見）。6、腎功能：少尿/無尿、多尿、急性腎功能衰竭（罕見）。由於這些病人通常已有導致腎前性氮質血癥或腎功能損害的因素，因此難以評估本品對腎功能改變的作用。已觀察到本品可引起血清肌酐和血尿毒氮升高的現象；尿液變色的情況是無害的，不應與血尿混淆。7、神經系統/精神疾病：與其它β-內醯胺抗生素一樣，已有報道本品可引起中樞神經系統的副作用，如肌陣攣、精神障礙，包括幻覺、錯亂狀態或癲癇發作，感覺異常和腦病亦有報導。8、特殊感覺：聽覺喪失，味覺異常。9、粒細胞減少的病人：與無粒細胞減少症的病人相比，在粒細胞減少的病人中使用本品靜脈滴注更常出現藥物相關性的噁心和/或嘔吐症狀。

禁忌

本品禁用於對本品任何成份過敏的病人。

注意事項

1、一般使用：一些臨床和實驗室資料表明，本品與其它β-內醯胺類抗生素、青黴素類和頭孢菌素類抗生素有部分交叉過敏反應。已報道，大多數β-內醯胺抗生素可引起嚴重的反應（包括過敏性反應）。因此，在使用本品前，應詳細詢問病人過去有無對β-內醯胺抗菌素的過敏史。若在使用本品時出現過敏反應，應立即停藥並作相應處理。有文獻報道，合併碳青黴烯類用藥，包括亞胺培南，患者接受丙戊酸或雙丙戊酸鈉會導致丙戊酸濃度降低。因為藥物相互作用，丙戊酸濃度會低於治療範圍，因此顛癇發作的風險增加。增加丙戊酸或雙丙戊酸鈉的劑量並不足以克服該類相互作用。一般不推薦亞胺培南與丙戊酸/雙丙戊酸鈉同時給藥。當患者癲癇發作經丙戊酸或雙丙戊酸鈉良好控制後，應考慮非碳青黴烯類的其他抗生素用於治療感染。如果必需使用本品，應考慮補充抗驚厥治療。事實上，已有報告幾乎所有抗生素都可引起偽膜性結腸炎，其嚴重程度由輕度至危及生命不等。因此，對曾患過胃腸道疾病尤其是結腸炎的病人，均需小心使用抗生素。對在使用抗菌素過程中出現腹瀉的病人，應考慮診斷偽膜性結腸炎的可能。有研究顯示，梭狀芽孢桿菌所產生的毒素是在使用抗菌素期間引起結腸炎的主要原因，但也應予以考慮其它原因。2、中樞神經系統：本品與其它β-內醯胺類抗生素一樣，可產生中樞神經系統的副作用，如肌肉陣攣、精神錯亂或癲癇發作，尤其當使用劑量超過了根據體重和腎功能狀態所推薦的劑量時。但這些副作用大多發生於已有中樞神經系統疾患的病人（如腦損害或有癲癇病史）和/或腎功能損害者，因為這些病人會發生藥物蓄積。因此，需嚴格按照推薦劑量安排使用，尤其上述病人（見“用法用量”）。已有癲癇發作的病人，應繼續使用抗驚厥藥來治療。如發生病灶性震顫、肌陣攣或癲癇時，應作神經病學檢查評價；如原來未進行抗驚厥治療，應給予治療。如中樞神經系統症狀持續存在，應減少本品的劑量或停藥。肌酐清除率≤5ml/min/1.73m2的病人不應使用本品，除非在48小時內進行血液透析。血液透析病人亦僅在使用本品的益處大於癲癇發作的危險性時才可考慮。3、孕婦及哺乳期婦女用藥：在懷孕婦女使用本品方面，尚未有足夠及良好對照的研究資料，只有考慮在對胎兒益處大於潛在危險的情況下，才能在妊娠期間給藥。哺乳期婦女在人乳中可測出亞胺培南，如確定有必要對哺乳期婦女使用本品時，病人需停止授乳。4、兒童用藥：目前尚無足夠的臨床資料可推薦本品用於3個月以下的嬰兒或腎功能損害（血清肌酐>2mg/dl）的兒科病人（請參閱用法用量中的“兒科劑量安排”）。5、老年用藥：本品不需根據年齡調整用藥劑量。由於老年患者更易患有腎功能衰退，應慎重選擇用藥劑量。監測患者的腎功能可能是有效途徑。對腎功能損害的病人進行用藥劑量調整是必要的。（治療：腎功能損害的成年病人的劑量安排）。6、藥物過量：尚無有關處理本品治療過量的特殊資料。亞胺培南西司他丁鈉鹽可透過血液透析清除，但在劑量過大時這種措施對處理本品藥物過量是否有用尚不得而知。

藥物相互作用

1、已有使用ganciclovir和本品靜脈滴注於病人引起癲癇發作的報道。對於這種情況除非其益處大於危險，否則不應伴隨使用。2、有文獻表明，合併碳青黴烯類用藥，包括亞胺培南，患者接受丙戊酸或雙丙戊酸鈉會導致丙戊酸濃度降低。因為藥物相互作用，丙戊酸濃度會低於治療範圍，因此顛癇發作的風險增加。儘管藥物相互作用的機制尚不明確，體外和動物研究資料表明，碳青黴烯類藥物會抑制丙戊酸葡糖苷酸代謝（VPA-g）成丙戊酸的水解，降低丙戊酸的血清濃度。

藥理作用

1、本品是一種廣譜的β-內醯胺類抗生素。以靜脈滴注劑型供應。本品含有兩種成份：（1）亞胺培南，為一種最新型的β-內醯胺抗生素--亞胺硫黴素。（2）西司他丁鈉，為一種特異性酶抑制劑，它能阻斷亞胺培南在腎臟內的代謝，從而提高泌尿道中亞胺培南原形藥物的濃度。在本品中亞胺培南與西司他丁鈉的重量比為1:1。2、亞胺培南是屬於亞胺硫黴素類抗生素，其顯著特點是殺菌譜較其它任何已研究過的抗生素更為廣泛。3、微生物學：（1）本品的廣譜殺菌作用是由於其具有強大的抑制細菌細胞壁合成的能力。可殺滅絕大部分革蘭氏陽性和革蘭氏陰性的需氧和厭氧病原菌。（2）本品除與新一代頭孢菌素類和青黴素類一樣具有對革蘭氏陰性細菌廣譜的抗菌活性外，對革蘭氏陽性細菌也有強效殺滅能力；而此種特性只有在較早期窄譜的β-內醯胺類抗生素才具有。本品的抗菌譜包括綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌和脆弱擬桿菌在內的不同種類的病原體，而這些病原體通常易對其它抗生素產生耐藥性。（3）本品有對抗細菌產生的β-內醯胺酶的降解能力，使其能對大部分病原體，如綠膿桿菌、沙雷氏桿菌屬和腸桿菌屬等具有明顯的抗菌作用；而這些病原體對大多數β-內醯胺類抗生素具有天然耐藥性。（4）本品的抗菌譜比其它任何已研究過的抗生素更廣泛，實際上包括了所有在臨床上有意義的病原菌。4、本品在體外的抗菌範圍包括：（1）革蘭氏陰性需氧菌：無色桿菌屬、不動桿菌屬（以前稱小小赫爾菌屬）、嗜水氣單胞菌、產鹼桿菌屬、支氣管博代氏桿菌、支氣管敗血症博代氏桿菌、博代百日咳桿菌、馬耳他布魯氏桿菌、類鼻疽伯克霍爾德菌（以前稱類鼻疽假單胞菌）、施氏伯克霍爾德菌（以前稱施氏假單細胞菌）、彎曲桿菌屬、嗜二氧化碳噬細胞菌屬、檸檬酸細菌屬、弗氏檸檬酸菌、克氏檸檬酸菌（以前稱多樣性檸檬酸菌）、分外埃肯桿菌族、腸桿菌屬、產氣桿菌、聚團腸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸桿菌、陰道加德諾菌屬、杜克嗜血桿菌、流感嗜血桿菌（包括產β-內醯胺酶菌株）、副流感嗜血桿菌、蜂房哈夫尼菌、克雷白氏桿菌屬、奧克西托克雷白氏桿菌、臭鼻克雷白桿菌、肺炎桿菌、莫拉菌屬、摩氏摩根菌（以前稱摩氏變形菌）、淋病奈瑟球菌（包括產生青黴素酶菌株）、腦膜炎奈瑟氏球菌、巴斯德菌屬、多殺巴氏桿菌、類志賀鄰單胞菌、變形桿菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、普羅威登斯菌屬、產鹼普羅威登斯菌屬、雷氏普羅威登斯菌（以前稱雷氏變形菌）、斯氏普羅威登斯菌、假單胞菌屬、綠膿桿菌、螢光假單胞菌、惡臭假單胞菌、沙門氏菌屬、傷寒沙門氏菌、沙雷氏菌屬、變斑沙雷氏菌（以前稱液化沙雷氏菌）、粘質沙雷氏菌、志賀氏菌屬、爾森氏菌屬（以前稱巴斯德桿菌）、小腸結腸炎涅爾森氏菌、假結核涅爾森氏菌。（2）嗜麥芽寡養單胞菌（以前稱嗜麥芽窄食單胞菌，嗜麥芽假單胞菌）和一些洋蔥伯克霍爾德菌（以前稱洋蔥假單胞菌）一般對本品不敏感。（3）革蘭氏陽性需氧菌：芽胞桿菌屬、糞腸球菌、豬丹毒丹毒絲菌、單核細胞增多性李斯德菌、奴卡氏菌屬、小球菌屬、金黃色葡萄球菌（包括產生青黴素酶菌株）、表皮葡萄球菌（包括產生青黴素酶菌株）、腐生性葡萄球菌、無乳鏈球菌、鏈球菌C族、鏈球菌G族、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、甲型溶血性鏈球菌（包括A群溶血性鏈球菌及B群溶血性鏈球菌）、屎腸球菌及對甲氧西林耐藥的葡萄球菌對本品不敏感。（4）革蘭氏陰性厭氧菌：擬桿菌屬、吉氏擬桿菌、脆弱擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、梭形桿菌屬、壞疽梭形桿菌、核梭形桿菌、非解糖紅棕單胞菌（以前稱非解糖擬桿菌）、二路普雷沃氏菌（以前稱雙道擬桿菌）、解糖腖普雷沃氏菌（以前稱狄氏擬桿菌）、中間普雷沃氏菌（以前稱中間擬桿菌）、產黑色素普雷沃氏菌（以前稱產黑素擬桿菌）、韋榮球菌屬。（5）革蘭氏陽性厭氧菌：放線菌屬、雙歧桿菌屬、梭狀芽胞桿菌屬、產氣莢膜梭狀芽胞桿菌、真桿菌屬、乳桿菌屬、動彎桿菌屬、微需氧鏈球菌、消化球菌屬、消化鏈球菌屬、丙酸桿菌屬（包括痤瘡丙酸桿菌）。（6）其他：分枝桿菌、包皮垢分枝桿菌。（7）體外試驗表明，亞胺培南與氨基糖甙類抗生素對抗某些分離的綠膿桿菌有協同作用。

藥代動力學

靜脈輸注給藥：1、亞胺培南：（1）給健康受試者靜脈輸注泰能250mg，500mg，1000mg二十分鐘後，亞胺培南的血藥峰濃度範圍分別為：12到20mcg/mL，21到58mcg/mL，41到83mcg/mL，對應的平均血藥峰濃度分別為17，39和66mcg/mL。4到6小時內亞胺培南血漿濃度下降到1mcg/mL以下或更低。（2）亞胺培南的血漿半衰期是1小時。在10小時內，約70％的亞胺培南在尿中以原藥形式重吸收，隨後在尿中就檢測不到藥物排洩。在給予健康受試者500毫克劑量的泰能8小時後，亞胺培南的尿中濃度超過10mcg/mL。（3）亞胺培南的剩餘部分（不具抗菌活性的亞胺培南代謝物）在尿中回收，透過糞便排洩清除的亞胺培南基本為零。（4）參照泰能的用藥方式，腎功能正常病人每6小時給予亞胺培南一次沒有觀測到其在血漿或尿中蓄積。泰能和二丙苯磺胺同時給藥可少許增加亞胺培南的血漿水平和血漿半衰期。泰能和二丙苯磺胺聯合用藥使具有抗菌活性（未代謝的）的亞胺培南尿中回收率減少到給藥劑量的約60％。（5）單獨給藥時，亞胺培南在腎臟中透過脫氫肽酶-1代謝。對於每個個體，尿中亞胺培南迴收率從5％到40％，在多個試驗中，則其平均回收率範圍是從15％－20％。（6）亞胺培南與人血清蛋白的結合率約為20％。2、西司他丁：（1）西司他丁是腎臟中脫氫肽酶-1的特異性抑制劑，能有效減少亞胺培南代謝，因此亞胺培南和西司他丁同時給藥可使尿和血漿中都能達到具有抗菌作用的亞胺培南濃度。（2）靜脈輸注泰能250mg，500mg，1000mg二十分鐘後，西司他丁的血藥峰濃度範圍分別為：21到26mcg/mL，21到55mcg/mL，56到88mcg/mL，對應的平均血藥峰濃度分別為22，42和72mcg/mL。西司他丁的血漿半衰期約為1小時。胃腸外給藥10小時後約70-80％給藥劑量的西司他丁在尿中完整回收。此後，尿中沒有再檢測出西司他丁。約10％給藥劑量的西司他丁最後成為N-乙醯基代謝物。這種N-乙醯基代謝物抑制脫氫肽酶活性與其母體藥物相當。因此當西司他丁從血液中消除後，腎臟中脫氫肽酶－1的活性很快就恢復到正常水平。（3）泰能和二丙苯磺胺同時給藥後的西司他丁血漿濃度和半衰期比單獨給藥要高一倍。但是對西司他丁在尿中的回收率沒有影響。（4）西司他丁與人血清蛋白的結合率約為40％。

貯藏方法

密閉，25℃以下儲存。

有效期

24個月