依託考昔 - 西藥

依托考昔，西药名。常用剂型为片剂。为抗炎和抗风湿药。用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征，亦可治疗急性痛风性关节炎。

成分

本品主要成份為依託考昔。

性狀

依託考昔片：（1）30mg：藍綠色、蘋果形雙面凸的薄膜衣片劑，一側刻有ARCOXIA30，另一側刻有101；（2）60mg：墨綠色、蘋果形雙面凸的薄膜衣片劑，一側刻有ARCOXIA60，另一側刻有200；（3）90mg：白色、蘋果形雙面凸的薄膜衣片劑，一側刻有ARCOXIA90，另一側刻有202；（4）120mg：淺綠色、蘋果形雙面凸的薄膜衣片劑，一側刻有ARCOXIA120，另一側刻有204。

適應症

本品適用於治療骨關節炎急性期和慢性期的症狀和體徵，亦可治療急性痛風性關節炎。

規格

依託考昔片：（1）30mg；（2）60mg；（3）90mg；（4）120mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 依託考昔片： 1、本品用於口服，可與食物同服或單獨服用。 2、關節炎： （1）骨關節炎：推薦劑量為30mg每日一次。對於症狀不能充分緩解的病人，可以增加至60mg每日一次。在使用本品60mg每日一次，4周以後療效仍不明顯時，其他治療手段應該被考慮。 （2）急性痛風性關節炎：推薦劑量為120mg，每日1次。本品120mg只適用於症狀急性發作期，最長使用8天。 （3）使用劑量大於推薦劑量時，尚未被證實有更好的療效或目前尚未進行研究。因此，治療骨關節炎最大推薦劑量為每天不超過60mg。 （4）治療急性痛風性關節炎最大推薦劑量為每天不超過120mg。 （5）因為選擇性環氧化酶-2抑制劑的心血管危險性會隨劑量升高和用藥時間延長而增加，所以應儘可能縮短用藥時間和使用每日最低有效劑量。應定期評估患者症狀的緩解情況和患者對治療的反應。（見注意事項） 3、老年人、性別、種族：老年人、不同性別和種族的人群均不需調整劑量。 4、肝功能不全： （1）輕度肝功能不全患者（Child-Pugh評分5-6），本品使用劑量不應超過60mg每日1次。（2）中度肝功能不全患者（Child-Pugh評分7-9），應當減量，不應超過每隔一日60mg的劑量，且可以考慮30mg每日1次的使用劑量。對重度肝功能不全患者（Child-Pugh評分>9），目前尚無臨床或藥代動力學資料。（見注意事項） 5、腎功能不全：患有晚期腎臟疾病（肌酐清除率<30mL/min）的患者不推薦使用本品。對於輕度腎功能不全（肌酐清除率≥30mL/min）患者不需要調整劑量。（見注意事項）

臨床應用及指南

1、於鵬研究通滯蘇潤江膠囊聯合依託考昔治療骨關節炎的臨床研究，得出通滯蘇潤江膠囊聯合依託考昔治療骨關節炎療效顯著，可明顯改善患者關節痠痛等臨床症狀，降低炎症反應性，具有一定的臨床推廣應用價值。（[J].現代藥物與臨床,2018,33(09):2390-2393.） 2、吳濤研究痺祺膠囊聯合依託考昔治療膝骨性關節炎的臨床研究，得出痺祺膠囊聯合依託考昔片治療膝骨性關節炎具有較好的臨床療效，能改善臨床症狀，緩解炎症反應，提高關節活動功能，改善生活質量，具有一定的臨床推廣應用價值。（[J].現代藥物與臨床,2018,33(05):1145-1149.） 3、賴愛雲等人研究非布司他片聯合依託考昔治療痛風性關節炎的效果及對血清炎症因子的影響，得出非布司他片聯合依託考昔在痛風性關節炎的治療中效果顯著，優於單用依託考昔，顯著改善了患者臨床症狀及血清炎症因子水平，安全性較好，值得臨床推廣。（[J].中國醫藥導報,2018,15(09):101-104.）

不良反應

1、在10項至少為期6周的Ⅱb/III期安慰劑對照臨床試驗中，1572例骨關節炎患者接受依託考昔30mg或60mg治療；563例患者接受依託考昔治療達1年。在10項在骨關節炎患者中進行的為期6-12周安慰劑對照試驗中，至少有2%的接受依託考昔推薦劑量（30mg和60mg）治療的患者所發生的不良事件列於下表。列表時不考慮這些事件與藥物的因果關係。因為這10項的治療週期並不相同，並且試驗中的患者暴露於藥物的時間也不相同,所以這些百分比並不表示累積的發生率。 2、在骨關節炎患者中進行的為期6-12周臨床試驗中,依託考昔劑量大於60mg/天(90mg和120mg/天)的安全性是相似的;但是,消化不良和噁心的發生率較高。 3、下面列出的是在骨關節炎患者中，採用推薦劑量(30mg和60mg)，進行的為期6-12周臨床試驗中的其他不良事件。這些不良事件不考慮與藥物的因果關係，依託考昔組的發生率介於0.1%-2.0%之間，並且發生率至少超過安慰劑組0.1%。 （1）感染和侵染：單純皰疹、感染、咽炎、鼻竇炎、葡萄球菌感染、扁桃體炎。 （2）免疫系統異常：季節性過敏。 （3）代謝和營養異常：糖尿病。 （4）精神性異常：焦慮、焦慮症、抑鬱。 （5）神經系統異常：腕管綜合徵、感覺異常、嗜睡、血管迷走神經性暈厥、震顫。 （6）眼部異常：眼瞼炎、結膜炎、眼痛、視力模糊。 （7）耳部和迷路異常：耳鳴。 （8）心臟異常：心悸。 （9）血管異常：舒張期高血壓、潮紅、潮熱。 （10）呼吸、胸廓和縱隔異常：咳嗽、呼吸困難、羅音、鼻竇充血、喘鳴。 （11）胃腸道異常：腹脹、口瘡性口炎、腸鳴音異常、排便習慣改變、便秘、口乾、排便頻繁、胃炎、舌炎、腸激惹綜合徵、口腔潰瘍、口腔痛、乾嘔、牙痛。 （12）面板和皮下組織異常：水皰、皮下囊腫、皮炎、溼疹、多汗、皮疹、斑丘疹、酒渣鼻、面板潰瘍。 （13）骨骼肌肉和結締組織異常：頸部疼痛、骨質疏鬆、關節周圍炎、肩袖綜合徵、肌腱炎、足趾異常。 （14）腎臟和泌尿系統異常：腎結石、夜尿症、多尿。 （15）生殖系統和乳腺異常：勃起功能障礙、陰道出血。 （16）全身反應和給藥部位異常：乏力、面部水腫、關節扭傷、面板裂傷。 4、下面列出的其他嚴重不良事件具有下列特徵：發生率≤0.1%；出現於安慰劑對照臨床試驗（6-12周）中的2個或更多個患者；或出現於活性藥物對照試驗（190周）中接受依託考昔治療的2個或更多個患者；對於這些事件，不考慮與試驗藥物的因果關係。列表中包括了以骨關節炎和非骨關節炎為適應症的臨床試驗中所報告的事件，給藥劑量範圍為30mg-120mg/每天。MEDAL專案的資料單獨進行闡述。 （1）感染和侵染：膿腫、蜂窩組織炎、肺炎、術後傷口感染、腎盂腎炎、鼻竇炎、葡萄球菌感染。 （2）良性腫瘤和非特異性增生(包括囊腫和息肉)：膀胱惡性腫瘤、乳腺惡性腫瘤、惡性黑素瘤、非何傑金淋巴瘤、子宮肌瘤。 （3）神經系統異常：腦血管意外、癲癇大發作、顱內出血、椎管狹窄、蛛網膜下腔出血、暈厥、一過性缺血發作。 （4）心臟異常：心絞痛、心律失常、心房顫動、心搏停止、冠心病、充血性心力衰竭、缺血性心臟病、二尖瓣迴流、不穩定性心絞痛。 （5）血管異常：深靜脈栓塞、高血壓危象、低血容量性休克、腔隙性梗塞。 呼吸、胸廓和縱隔異常：呼吸困難、肺動脈栓塞、呼吸功能不全。 （6）胃腸道異常：胃食管返流性疾病、胃潰瘍出血、腸憩室炎、胰腺炎、上消化道出血、嘔吐。 （7）肝膽異常：膽囊炎、膽石症。 （8）骨骼肌肉和結締組織異常：關節痛、胸痛、髖關節炎、膝關節炎、膝關節痛、骨關節炎、類風溼性關節炎、肩部迴旋肌群損傷。 （9）腎臟和泌尿系統異常：腎絞痛、尿石症。 （10）一般反應和給藥部位異常：胸部緊縮感、發熱、脫垂。 （11）損傷、中毒和用藥過程中的併發症：藥物過量、股骨骨折、髖部骨折、肱骨骨折、車禍、肌腱斷裂、腕骨骨折。 （12）妊娠、產褥期和圍產期病情：妊娠。 5、據國外研究報道： （1）在臨床試驗中，對7152例個體進行了安全性評價，包括4488例骨關節炎、類風溼性關節炎或慢性腰背痛的患者（約600例骨關節炎或類風溼性關節炎患者治療達1年或更長時間）。 （2）下列與藥物相關的不良事件是在對骨關節炎、類風溼性關節炎或慢性腰背痛患者中進行的長達12周的數項臨床研究中報告的，在用本品治療的患者中發生率>1%，且高於安慰劑組的不良事件：虛弱無力/疲乏、頭暈、下肢水腫、高血壓、消化不良、胃灼熱、噁心、頭痛、谷丙轉氨酶(ALT)增高,穀草轉氨酶(AST)增高等。 （3）骨關節炎或類風溼性關節炎患者使用本品治療1年或更長時間，其不良事件的發生情況相類似。 （4）在MEDAL研究中，心血管的終點結果試驗入選了23,504位患者，比較依託考昔每日60或90mg和雙氯芬酸每日150mg治療骨關節炎或類風溼性關節炎患者的安全性（平均治療期為20個月）。在這項大型研究中，只有嚴重不良事件和因任何不良事件而中止試驗的事件被記錄。依託考昔組和雙氯芬酸組中確診的血栓性心血管嚴重不良事件的發生率類似。每個治療組因高血壓不良事件而中止試驗的發生率都低於3%；然而，依託考昔60和90mg組因這些事件的中止試驗發生率明顯高於雙氯芬酸組。充血性心力衰竭不良事件發生率（中止和嚴重事件）和水腫引起的中止試驗的發生率依託考昔60mg組和雙氯芬酸組相似，但是，依託考昔90mg組高於雙氯芬酸組。依託考昔組因房顫導致的中止試驗發生率高於雙氯芬酸組。 （5）分別入選7111例骨關節炎患者（EDGE研究；平均治療期9個月）和4086例類風溼性關節炎患者（EDGEⅡ研究；平均治療期19個月）的EDGE和EDGEⅡ研究比較了依託考昔每日90mg（相當於治療骨關節炎推薦劑量的1.5到3倍）和雙氯芬酸鈉每日150mg的胃腸道耐受性。在每個研究中，本品的不良事件發生情況大致類似於Ⅱb或Ⅲ期安慰劑對照的臨床研究的報告；然而，本品每日90mg組高血壓和水腫不良事件發生率高於雙氯芬酸每日150mg組。兩個治療組確診的血栓性心血管嚴重不良事件的發生率相似。在所有為期4周或更長時間(不包括MEDAL專案)的IIb-V期臨床試驗的綜合分析中，確診的血栓性心血管嚴重不良事件發生率在接受依託考昔≥30mg和非萘普生類的非甾體抗炎藥的患者之間沒有顯著性差異。接受依託考昔治療的患者發生這些事件的比率高於接受萘普生500mg每日2次的患者。 （6）在一項有關強直性脊柱炎的臨床研究中，患者接受本品90mg每日1次治療長達1年（入選患者數為126名）。此研究中的不良事件發生情況與有關骨關節炎、類風溼性關節炎,慢性腰背痛長期研究的結果相似。 （7）在一項急性痛風性關節炎的臨床研究中，患者接受本品120mg每日1次治療8天，該研究不良事件發生情況與有關骨關節炎、類風溼性關節炎和慢性腰背痛的研究報告相似。 （8）在急性鎮痛臨床研究中，患者接受本品120mg每日1次治療1到7天，這些研究中的不良事件發生情況大致類似於骨關節炎、類風溼性關節炎和慢性腰背痛研究的綜合報告。 6、上市後用藥經驗： 本品上市後有下列不良反應的報道： （1）血液、淋巴系統異常：血小板減少症。 （2）免疫系統異常：過敏反應，包括過敏性或類過敏反應包括休克。 （3）代謝和營養紊亂：高鉀血癥。 （4）精神異常：失眠，意識錯亂，幻覺，煩亂不安。 （5）神經系統異常：味覺障礙。 （6）呼吸、胸部和縱隔異常：支氣管痙攣。 （7）胃腸道異常：腹痛，口腔潰瘍，消化道潰瘍包括穿孔和出血（主要發生在老年患者）。 （8）肝膽異常：肝炎，黃疸，肝衰竭。 （9）面板和皮下組織異常：血管性水腫，瘙癢，紅斑，Stevens-Johnson綜合症，中毒性表皮壞死溶解症，風疹，固定性藥疹。 （10）腎臟和泌尿系統異常：腎功能不全，包括腎功能衰竭（見注意事項）。

禁忌

以下患者禁用本品： 1、對其任何一種成份過敏。 2、有活動性消化道潰瘍、出血，或者既往曾復發潰瘍、出血的患者。 3、服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥後誘發哮喘、蕁麻疹或過敏反應的患者。 4、充血性心衰（紐約心臟病學會[NYHA]心功能分級II-IV）。 5、確診的缺血性心臟病，外周動脈疾病和/或腦血管病（包括近期進行過冠狀動脈旁路移植術或血管成形術的患者）。

注意事項

1、臨床試驗提示相比於安慰劑和一些非甾體抗炎藥（萘普生），選擇性環氧化酶－2抑制劑發生血栓事件（尤其是心肌梗塞和中風）的危險性增加。因為選擇性環氧化酶－2抑制劑的心血管危險性可能會隨劑量升高和用藥時間延長而增加，所以應儘可能縮短用藥時間和使用每日最低有效劑量。應定期評估患者症狀的緩解情況和患者對治療的反應。對於有明顯的心血管事件危險因素（如高血壓、高血脂、糖尿病、吸菸）或末梢動脈病的患者，在接受本品治療前應經過謹慎評估。 2、即使既往沒有心血管症狀，醫生和患者也應對此類事件的發生保持警惕。應告知患者嚴重心血管安全性的症狀和/或體徵以及如果發生應採取的步驟。患者應該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等症狀和體徵，而且當有任何上述症狀或體徵發生後應該馬上尋求醫生幫助。因為選擇性環氧化酶－2抑制劑對血小板不具有作用，因此不可以此類藥物替代阿司匹林用於預防心血管疾病。本品是此類藥物中的一種，並不能抑制血小板凝集，所以不能停止抗血小板治療。 3、避免與其它任何非甾體抗炎藥或者阿司匹林合併用藥。當依託考昔、其他選擇性環氧化酶－2抑制劑和非甾體抗炎藥與阿司匹林（即使是低劑量）合用時，發生胃腸道不良事件（胃腸道潰瘍或其他胃腸道併發症）的危險性增高。目前尚未有長期臨床試驗充分評估比較選擇性環氧化酶－2抑制劑與阿司匹林合用和非甾體抗炎藥與阿司匹林合用對胃腸道安全性差異。 4、對晚期腎臟疾病患者，不推薦用本品治療。肌酐清除率<30ml/min的患者應用本品的臨床經驗非常有限。如必須用本品開始治療這些患者，建議密切監測患者的腎功能。非甾體抗炎藥的長期使用可導致腎乳頭壞死和其它腎臟損傷。腎臟分泌的前列腺素可能對維持腎灌注起到代償作用。因此，在腎臟灌注受損時，使用本品可導致前列腺素生成減少，繼而使腎血流量減少，從而損害了腎功能。最有可能發生這種反應的病患包括已患有明顯腎功能不全、失代償性心功能衰竭或肝硬化的患者。對這些患者應考慮監測腎功能。 5、對明顯脫水徵象的患者，應當謹慎使用本品。建議在開始用本品治療前補充水分。與其他已知能抑制前列腺素合成的藥物一樣，一些患者服用本品後出現體液瀦留、水腫和高血壓。對原有水腫、高血壓或心衰的患者使用本品時應考慮到體液瀦留、水腫或高血壓的可能性。所有非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括依託考昔與新發和複發性的充血性心力衰竭的有關（見不良反應）。尤其在高劑量時，服用本品可能比其他非甾體抗炎藥和選擇性環氧化酶－2抑制劑使用者，較常發生高血壓也較嚴重，因此使用本品治療期間，要特別注意血壓監測。如果血壓明顯升高，須考慮其他治療。 6、在使用所有非甾體抗炎藥治療過程中的任何時候，都可能出現胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應，其風險可能是致命的。這些不良反應可能伴有或不伴有警示症狀，也無論患者是否有胃腸道不良反應史或嚴重的胃腸事件病史。醫生應當注意到某些患者可能會發生與治療無關的上消化道（GI）潰瘍/潰瘍併發症。雖然不排除依託考昔胃腸毒性的危險性，但是MEDAL專案的結果顯示，患者服用依託考昔60mg或90mg每日1次的胃腸毒性危險性明顯低於雙氯芬酸鈉每日150mg。在對比布洛芬和萘普生的臨床研究中，服用本品120mg每日1次的患者發生內窺鏡所能檢測到的上消化道潰瘍的危險性要比應用非選擇性非甾體抗炎藥的患者低，但比安慰劑組高。用本品治療的患者中有上消化道潰瘍/潰瘍併發症發生。這些事件可以發生在使用的任何時間而沒有任何預先徵兆。除了治療因素，既往有胃腸道穿孔、潰瘍和出血（PUB）史的患者，包括有潰瘍性大腸炎，克隆氏病的病史患者以及年齡大於65歲的患者發生PUB的危險性較高，應慎用，以免病情惡化。 7、臨床試驗顯示，在服用本品每日60mg和90mg治療1年的患者中，約有1%曾出現谷丙轉氨酶和/或穀草轉氨酶升高（約為正常值上限的3倍或以上）。在與活性藥物進行比較的臨床試驗中，用本品每日60和90mg治療的患者中谷草轉氨酶和/或谷丙轉氨酶升高的發生率與用萘普生每日1000mg治療組相似，但要明顯低於雙氯芬酸150mg組的發生率。在用本品治療的患者中，穀草轉氨酶和/或谷丙轉氨酶升高都能恢復，而且在患者持續接受治療的情況下，約半數患者穀草轉氨酶和/或谷丙轉氨酶恢復正常。 8、對症狀和/或體徵提示肝功能異常，或經化驗證實肝功能異常的患者，應評估有無肝功能持續異常。如果肝功能持續異常（正常值上限的3倍），應當停用本品治療。 9、對正在服用依託考昔的老年人和腎臟、肝臟或心臟功能障礙的患者，應當維持適當監測。如果治療過程中出現惡化，應採取適當的措施，包括終止治療。 10、據上市後監測過程的報道，與使用非甾體抗炎藥和某些選擇性環氧化酶－2抑制劑有關的嚴重面板反應，包括剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合症和中毒性表皮壞死鬆解症型風疹在內的部分致命性反應（參見[不良反應]）極為罕見。這些嚴重事件可以發生在沒有任何預兆的情況下。患者在治療期早期出現以下反應時具有最高的危險性：大多數病例在治療開始的最初一個月發生。已經報道接受依託考昔的患者出現嚴重的超敏反應（例如過敏反應和血管性水腫）（參見[不良反應]）。某些選擇性環氧化酶-2抑制劑可以增加有藥物過敏史的患者誘發面板反應的危險性。依託考昔應該在首次出現皮疹、粘膜損傷或任何其它過敏症候時停止使用。此外，本品可掩蓋感染的體徵-發熱。尤其給正在進行抗感染治療的患者應用本品時應注意。 11、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕婦：本品與其它已知可抑制前列腺素合成的藥物一樣，可引起動脈導管提前閉合，應避免在妊娠晚期應用本品。大鼠的生殖研究表明，用本品劑量高達15mg/kg/天[相當於人體劑量（90mg）的1.5倍]時，未發現發育異常。在用依託考昔治療兔的實驗研究中，應用劑量約相當於人體劑量（90mg）的2倍時，觀察到的心血管畸形和著床後流產發生率的增加，但發生率低。而在劑量約相當於或低於每日人體劑量（90mg）時未發現發育異常。但是動物生殖研究並不總能預見人類的反應。目前尚未對妊娠婦女進行適當的、嚴格對照的研究。因此在妊娠的前6個月，只有當可能獲得的益處大於對胎兒的潛在危險時，才能應用本品。 （2）哺乳期婦女：本品可隨哺乳期大鼠乳汁分泌。尚不清楚本品是否經人類乳汁分泌。由於很多藥物可經人類乳汁分泌，而且抑制前列素合成的藥物對哺乳期的嬰兒可能有不良影響，應當謹慎考慮藥物對母親的重要性，以決定是終止哺乳還是停用本品。 12、兒童用藥：本品尚未確立在兒童患者中的安全性和療效。 13、老年用藥：老年人（65歲及以上）的藥代動力學特性與年輕人類似。臨床研究顯示，老年患者比年輕患者有更高的不良事件發生率；依託考昔組和對照組之間的差異對於老年患者和年輕患者而言是相似的。不能排除某些老年患者有更高的敏感性。 14、藥物過量： （1）在臨床試驗中，使用單劑量本品高達500mg和連續21天給予本品高達150mg/日的多劑量，未發生明顯的毒性作用。雖然大多數案例中沒有報道有不良事件的發生，但已有本品急性過量的報道。最常觀察到的不良事件是有關本品安全性方面（例如，胃腸道事件，腎臟血管事件）。 （2）如發生過量，可採取常規的支援措施，如從胃腸道中清除未被吸收的藥物，給予臨床監測，必要時使用支援治療。 （3）本品不能被血液透析清除，目前尚不清楚是否可被腹膜透析清除。

藥物相互作用

1、華法林：長期使用華法林治療穩定的患者，應用本品每日120mg凝血酶原時間國際標準化比率（INR）約增高13%。對接受華法林或類似藥物治療的患者，開始用本品治療或改變治療方案時，應當監測INR值，尤其是在初始的幾天。 2、利福平：利福平是肝代謝的強誘導劑，本品與之合用可使本品血漿曲線下面積（AUC）降低65%。當本品與利福平合用時應考慮到其相互作用。 3、氨甲蝶呤：有兩項研究觀察了使用氨甲蝶呤7.5mg至20mg每週1次的類風溼關節炎患者連續7天接受本品60、90或120mg每日1次治療的情況。本品在60和90mg水平對氨甲蝶呤血漿濃度（測定AUC）及腎臟清除率沒有影響。其中一項研究中，本品120mg對氨甲蝶呤血漿濃度（測定AUC）或腎臟清除率沒有影響。另一項研究中，本品120mg使氨甲蝶呤血漿濃度增加了28%（測定AUC），並使氨甲蝶呤腎臟清除率降低了13%。當本品使用劑量大於90mg/日並與氨甲蝶呤合用時，應考慮監測氨甲蝶呤相關的毒性反應。 4、利尿劑、血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑和血管緊張素II拮抗劑（AIIAs）：有報告表明，非甾體抗炎藥包括環氧化酶－2選擇性抑制劑可以降低利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素II拮抗劑的降壓效應。當本品與這些產品同時應用時，應考慮其相互作用。 5、正在使用非甾體抗炎藥包括選擇性環氧化酶－2抑制劑治療的一些腎功能不全的患者（例如，老年患者或低容血癥患者，包括那些正在接受利尿劑治療的患者），合用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素II拮抗劑可能會導致腎功能的進一步受損，包括可能出現的急性腎功能衰竭。但這些影響通常是可逆的。因此，合併用藥應該謹慎，尤其是老年患者。 6、鋰鹽：有報告表明，非選擇性非甾體抗炎藥和環氧化酶-2選擇性抑制劑可升高鋰鹽的血漿水平。對同時服用本品和鋰鹽的患者，應考慮到這種相互作用。 7、阿司匹林：本品可以與預防心血管事件的小劑量阿司匹林同時應用。然而與小劑量阿司匹林合用時，胃腸道潰瘍或其它併發症發生率比單獨使用本品增加。在穩定狀態下，本品120mg每日1次對小劑量的阿司匹林（81mg每日1次）的抗血小板活性沒有影響（注意事項）。 8、口服避孕藥：連續21天同時應用本品60mg及含有35微克的乙炔雌二醇（EE）和0.5至1mg的炔諾酮口服避孕藥，可使EE穩定狀態下的AUC_0−24hr增加37%；本品120mg及同樣的口服避孕藥同時或間隔12小時服用，可使EE穩定狀態下的AUC0−24hr增加50−60%；在選擇合適的口服避孕藥與本品同時服用時，需考慮到EE濃度的升高。EE濃度的升高會增加口服避孕藥相關不良事件（如女性發生靜脈血栓性栓塞的危險）的發生率。 9、激素替代治療：連續28天同時使用本品120mg和含有結合型雌激素（0.625mg倍美力）的激素替代治療，可使非結合的雌酮、馬烯雌酮和17-β：雌二醇的平均穩態AUC_0−24hr分別增加41%、76%和22%。對本品長期用藥推薦劑量（60mg和90mg）與之合併用藥還未進行研究。本品120mg對這些雌激素AUC_0−24hr的影響與倍美力單獨用藥且劑量從0.625升至1.25mg相比，少於後者的一半。這些指標升高的臨床意義尚不清楚，而且尚未研究過較高劑量的倍美力與本品合用的情況。在選擇絕經後激素替代治療與本品同時服用時，需考慮到雌激素濃度的升高。 10、其它：在藥物相互作用的研究中，本品對強的松/強的松龍或地高辛的藥代動力學不產生具有臨床意義的影響。 11、抗酸劑和酮康唑（CYP3A4強抑制劑）對本品的藥代動力學不產生具有臨床意義的影響。

藥理作用

1、依託考昔是一種非甾體抗炎藥，在動物模型中它具有抗炎、鎮痛和解熱作用。 2、在臨床劑量範圍之內或更高劑量下，本品是具有口服活性的、選擇性環氧化酶-2抑制劑。目前已確認了環氧化酶的兩種亞型：環氧化酶-1（COX-1）和環氧化酶-2（COX-2）。COX-1參與前列腺素介導的正常生理功能，如胃粘膜細胞保護和血小板凝集等。非選擇性非甾體抗炎藥抑制了COX-1的產生，因此可引起胃粘膜損傷和血小板聚集作用減弱。COX-2主要參與前列腺素的產生，而前列腺素可引起疼痛、炎症和發熱等。依託考昔是選擇性的環氧化酶－2的抑制劑，可減輕這些症狀和體徵，降低胃腸道副作用且不影響血小板的功能。 3、根據臨床藥理研究，在本品每日150mg劑量之內，對COX-2的抑制作用呈現劑量依賴性，但對COX-1無抑制作用。 4、臨床試驗中受試者分別接受本品每日120mg（每日一次）、萘普生500mg（每日2次）或安慰劑，檢測胃粘膜活檢標本中前列腺素合成水平。同安慰劑相比，本品並未抑制胃粘膜的前列腺素合成，而萘普生抑制了胃粘膜的前列腺素合成約80%。這些研究進一步支援本品是COX-2的選擇性抑制劑。 5、血小板功能：在多劑量研究中，受試者每日服用本品150mg（共9天），與安慰劑相比，出血時間沒有受到影響。單劑量服藥250mg或500mg對出血時間也沒有影響。體內研究顯示，在150mg劑量下，血藥濃度達到穩態時，體外花生四烯酸或膠原介導的血小板聚集均未受到抑制。這些結果與本品的COX-2選擇性一致。

毒理作用

1、遺傳毒性：依託考昔無遺傳毒性和致突變作用。依託考昔可隨哺乳期大鼠的乳汁分泌（見[孕婦和哺乳期婦女用藥]）。 2、生殖毒性：大鼠研究表明，給藥量達15mg/kg/天（暴露量約為人體服藥90mg時暴露量的1.5倍）時未發現發育異常。在家兔試驗中，當藥物暴露量約為人體服藥90mg時暴露量的2倍時，發現了低發生率的心血管畸形和著床後流產增加。 3、在藥物暴露量相當於或低於人體服藥90mg時的暴露量時，未發現發育異常。 4、致癌性：小鼠試驗未發現依託考昔具有致癌作用。大鼠連續給藥約2年，每日藥物暴露量為人臨床劑量（90mg）的6倍以上，可發生肝細胞腺瘤和甲狀腺濾泡細胞腺瘤。

藥代動力學

據國外研究報道： 1、吸收：依託考昔口服吸收良好。平均口服生物利用度接近100%，在成人空腹口服120mg每日1次直至達到穩態時，在給藥約1小時（Tmax）後出現血漿峰值濃度（幾何平均數Cmax=3.6mcg/ml）。幾何平均數AUC0−24hr為37.8mcg/ml。本品的藥代動力學在臨床劑量範圍呈線性。如果每日服用依託考昔120mg，正常進餐對其吸收程度及吸收速率無明顯影響。在臨床試驗中，服用依託考昔時可不考慮進餐情況。在12名健康受試者中，無論單獨給藥、或與氫氧化鎂/鋁抗酸劑合用或與碳酸鈣抗酸劑（具有約50mEq的酸中和能力）合用，依託考昔的藥代動力學相似（AUC相當，Cmax約在20%以內）。 2、分佈：依託考昔在0.05−5mcg/ml的濃度範圍內，92%與人類血漿蛋白結合。在人體，穩態時的分佈容積（Vdss）約為120升。依託考昔可透過大鼠和兔的胎盤，以及大鼠的血腦屏障。 3、代謝：本品代謝完全，尿中原形藥物的含量不足1%。主要代謝途徑是由細胞色素P450（CYP）酶催化，形成6’-羥甲基衍生物。在人體中已發現5種代謝產物。其主要代謝產物為6’-羧酸衍生物，由6’-羥甲基衍生物進一步氧化形成。這些主要代謝產物或檢測不出活性，或僅有環氧化酶－2抑制劑的微弱活性。這些代謝產物均不抑制環氧化酶－1。 4、清除：在健康個體中，靜脈給予單劑量25mg放射標記的依託考昔，70%的放射活性可在尿中檢出，20%的放射活性在糞便中可檢出，多數以代謝產物的形式存在，只有不足2%藥物以原形排出體外。依託考昔的清除幾乎都是先經過代謝再由腎臟排洩。給予依託考昔120mg每日1次，7天內可達穩態濃度。蓄積比約為2，相應的蓄積半衰期約為22小時。血漿清除率約為50ml/min。

貯藏方法

30℃以下貯存。原包裝儲存。

有效期

36個月