注射用重組人凝血因子（Ⅸ） - 西藥

注射用重组人凝血因子（Ⅸ），西药名。用于控制和预防乙型血友病（先天性凝血因子IX缺乏症或Christmas氏病）成人及儿童患者出血。用于乙型血友病成人及儿童患者的围手术期处理。

成分

本品主要成份為重組人凝血因子IX。

性狀

本品為白色餅狀物，復溶後為無色、澄明溶液。

適應症

1、控制和預防乙型血友病患者出血：本品適用於控制和預防乙型血友病（先天性凝血因子IX缺乏症或Christmas氏病）成人及兒童患者出血。2、乙型血友病患者的圍手術期處理：本品適用於乙型血友病成人及兒童患者的圍手術期處理。注：以上兒童適應症主要依據國外臨床試驗結果，尚未獲得中國兒童的臨床資料。3、本品不適用於：（1）治療其他凝血因子缺乏症（例如，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ）.（2）治療有凝血因子VIII抑制物的甲型血友病患者。（3）逆轉香豆素誘導的抗凝作用。（4）治療肝臟依賴性的凝血因子水平低下導致的出血。

規格

250IU；500IU；1000IU；2000IU。

用法用量

1、一般用藥考慮：本品使用包裝中所附的0.234%氯化鈉稀釋液將凍乾粉復溶後供靜脈注射用。（1）應在有乙型血友病治療經驗的醫師指導下使用本品。（2）瓶身上標示重組人凝血因子IX的規格，並用國際單位（IU）表示。（3）接受包括本品在內的所有因子IX產品治療時，均需個體化調整劑量。所有因子IX產品的劑量和治療持續時間均取決於因子IX缺乏的嚴重程度、出血的部位與程度以及患者的臨床情況、年齡和因子IX的活性恢復值。（4）為了確保達到所需因子IX的活性水平，尤其是對於外科手術，建議用凝血因子IX活性檢測方法精確地監測凝血因子IX的活性。為了將劑量調整至合適水平，劑量調整時應考慮因子IX活性、藥代動力學引數（如半衰期和因子IX活性恢復值）以及臨床情況等因素。（5）本品給藥劑量可能不同於血漿源性凝血因子IX產品。如患者因子IX活性恢復值低，可能需要增加本品劑量，甚至可用到兩倍於根據最初經驗計算得出的劑量，以便使體內的因子IX活性達到設定的升高值。2、起始估計劑量的計算方法：凝血因子IX的需要量（IU）=體重（kg）×因子IX期望增加量（%或IU/dL）×觀察到的活性恢復值的倒數（IU/kg）/（IU/dL）。（1）臨床試驗中的成人患者平均活性恢復值：對於既往接受過治療的成人患者，平均每公斤體重給予1IU本品，能使體內因子IX的活性平均增加0.8±0.2IU/dL（範圍；0.4-1.2IU/dL）。公式2闡述了劑量估算方法。如果按每公斤體重給予本品1IU，可使因子IX活性平均增加0.8IU/dL，因子IX的需要量（IU）=體重（kg）×因子IX期望增加量（%或IU/dL）×1.3（IU/kg）/（IU/dL）。（2）臨床試驗中的兒童患者（<15歲）平均活性恢復值：對於兒童患者平均每公斤體重給予1IU本品能使體內的因子IX活性平均增加0.7±0.3IU/dL（範圍；0.2-2.1IU/dL，中位值為0.6（IU/kg）/（IU/dL））。公式3闡述了劑量估算方法。如果按每公斤體重給予本品1IU，可使因子IX活性平均增加0.7IU/dL，因子IX的需要量（IU）=體重（kg）×因子IX期望增加量（%或IU/dL）×1.4（IU/kg）/（IU/dL）（3）藥物劑量應根據患者的臨床反應進行調整。本品在患者體內的藥代動力學（例如半衰期，體內活性恢復值）以及患者對本品的臨床反應可能不同。儘管劑量可以根據上述方法進行估算，但強烈建議條件允許時，應進行適當的實驗室檢查，包括持續的因子IX活性測定。3、關於控制和預防出血及圍手術期處理的用藥對於下表所列的出血事件，因子IX活性不應低於下述給出的、相應階段的特定血漿因子活性水平（以正常值的%或IU/dL表示）。（1）輕度無併發症的關節積血、淺表肌肉或者軟組織出血，體內所需的凝血因子IX活性水平20-30%，給藥間隔時間12-24小時，治療持續時間1-2天。（2）中度肌肉內或軟組織撕裂性出血，粘膜出血、拔牙出血或血尿，體內所需的凝血因子IX活性水平25-50%，給藥間隔時間12-24小時，治療至出血停止且傷口開始癒合為止，約2-7天。（3）重度咽部、咽後部、腹膜後、中樞神經系統出血、手術出血，體內所需的凝血因子IX活性水平50-100%，給藥間隔時間12-24小時，治療持續時間7-10天。（4）在治療過程中，建議準確測定因子IX的水平，以指導給予本品的劑量和重複注射的頻率。特別是當有重大的外科手術時，必須透過凝血分析（血漿內凝血因子IX活性）對替代療法進行精確地監測。每個患者對因子IX的治療反應可能不同，表現為達到不同的體內活性恢復水平，以及表現出不同的半衰期。（5）本品可以用於重度乙型血友病患者出血的長期預防治療。在一項常規的次級預防性治療臨床試驗中，既往接受過治療的成人患者接受本品的平均劑量為40IU/kg（範圍13-78IU/kg），給藥間隔3-4天。與所有因子IX產品相同，使用本品應監測是否出現因子IX抑制物。5、使用說明：（1）本品用包裝中所附的0.234%氯化鈉稀釋液將凍乾粉復溶後，應以緩慢速度注射給藥，一般以最高每分鐘4ml的速度注射。給藥速度應根據患者舒適程度決定。（2）本品的復溶、給藥方式和給藥裝置須謹慎處理。將所有醫用耗材及廢棄物，包括任何復溶後的製劑置於適宜容器內。靜脈穿刺用針頭在一次性使用後應置於單獨的回收銳利物品的容器內。（3）病毒（包括HIV和肝炎）感染患者所使用的經皮穿刺針頭因被其血液汙染，可能導致病毒傳播。如有受傷應立即尋求醫療幫助。

不良反應

1、本品不良反應按國際醫學科學組織協會使用的發生率術語和範圍；很常見；≥10%常見；≥1%少見；≥0.1%且<1%罕見；≥0.01%且<0.l%非常罕見；<0.01%以下彙總了既往接受過治療的患者參加的關鍵性臨床試驗和上市後報告的不良反應。下表中的發生率基於一項包含65名患者的臨床試驗。（1）全身：罕見超敏／變態反應（包括但不限於蕁麻疹、全身性蕁麻疹、寒戰、潮紅、血管性水腫、胸悶、喉痙攣、支氣管痙攣、呼吸困難、喘鳴、頭昏、低血壓、心動過速、視物模糊）、過敏反應。（2）血液和淋巴系統異常：罕見IX因子抑制物。（3）血管異常：罕見注射部位靜脈炎。（4）神經系統異常：少見頭暈、頭痛；罕見震顫、嗜睡。（5）腎臟和泌尿系統異常：罕見腎梗死。（6）心臟異常：罕見低血壓、心動過速。（7）呼吸、胸和縱隔異常：罕見呼吸窘迫。非常罕見乾咳。（8）胃腸道異常：少見噁心，罕見嘔吐。（9）面板：罕見血管性水腫、注射部位蜂窩織炎、蕁麻疹、皮疹。（10）特殊感覺：少見味覺改變。（11）全身和用藥部位不適：少見注射部位反應（區域性瘙癢和紅斑）、注射部位疼痛（區域性刺激症狀）罕見發熱。2、上市後經驗：以下為本品上市後報告的不良反應（也見於血漿源性凝血因子IX產品）；因子IX活性恢復不足、治療反應不佳、出現抑制物、過敏反應、血管性水腫、呼吸困難、低血壓和血栓形成。上述不良反應來源的自發報告人群數量不詳，故尚不能確切評估這些反應的發生率或確定與藥物暴露的因果關係。尚未確立連續滴注本品的安全性和療效[見注意事項]。曾有血栓形成的上市後不良事件報告，包括危重新生兒經中心靜脈導管持續滴注本品時，發生危及生命的上腔靜脈綜合徵（SVC）。也曾有外周血栓性靜脈炎和深靜脈血栓形成（DVT）的病例報告。在某些病例中，本品以連續滴注方式給藥，但該給藥方法尚未獲得批准。

禁忌

1、對本品任何成份過敏者禁用。2、對中國倉鼠卵巢細胞（CHO細胞）蛋白過敏者禁用。

注意事項

1、一般注意事項：患者對本品的臨床反應可能存在個體差異。若使用推薦的劑量未控制出血，應測定血漿中凝血因子IX水平，並給予足夠劑量的本品，以獲得滿意的臨床反應。若患者血漿因子IX水平未達到預期水平，或給予預期劑量後出血未控制，還應懷疑是否存在抑制物（中和抗體），並應做適當檢測。2、過敏反應及嚴重超敏反應：對於所有凝血因子IX產品，包括本品，均曾報告變態反應中的超敏反應，包括過敏反應。這些事件的出現與因子IX抑制物經常產生存在的時間相關。應將超敏反應的早期症狀和體徵告知患者，包括瘙癢、皮疹、蕁麻疹、全身性蕁麻疹、寒戰（冷顫）、面部腫脹、頭暈、低血壓、噁心、血管性水腫、胸悶、胸部不適、咳嗽、喉痙攣、支氣管痙攣、呼吸困難、喘鳴、潮紅、全身不適、疲勞、頭昏、心動過速、視物模糊和過敏反應。如果發生變態反應，應立即停藥，並給予適當醫療處理，也包括治療休克。若出現任一上述症狀，根據反應的種類和嚴重程度，應建議停用本品，並進行緊急治療。本品含有微量中國倉鼠卵巢細胞（CHO細胞）蛋白，患者應用本品後可能對這些非人類哺乳動物的蛋白產生超敏反應。3、血栓栓塞併發症：尚未確立連續滴注本品的安全性和療效。曾有血栓形成的上市後不良事件報告，包括危重新生兒經中心靜脈導管連續滴注本品時發生危及生命的上腔靜脈綜合徵（SVC）。既往曾有報告，給予來自人血漿的含有因子II、VII、IX和X的因子IX複合物濃縮製劑後，患者出現血栓栓塞性併發症。儘管本品不含除因子IX外的其它凝血因子，但應注意，本品仍有潛在發生血栓形成和彌散性血管內凝血（DIC）的風險（這些風險曾在應用其它含有因子IX產品後觀察到）。基於血栓栓塞性併發症的潛在風險，肝病患者、術後患者、新生兒、有血栓栓塞或DIC風險的患者應謹慎應用本品，權衡應用本品的利益及這些併發症的風險。4、腎病綜合徵：曾有報告，體記憶體在因子IX抑制物且有因子IX變態反應史的乙型血友病患者，用因子IX產品免疫耐受誘匯出現腎病綜合徵。本品行免疫耐受誘導的安全性和療效尚未確立。5、中和抗體（免疫原性）：應用含凝血因子IX產品的患者中曾檢測到活性中和抗體（抑制物）。與所有因子IX產品相同，使用本品應透過適當的臨床觀察和實驗室檢查監測是否出現因子IX抑制物。已有報告，在本品給藥後有抑制物的形成。如果血漿中因子IX活性未達預期水平，或預期劑量下未控制出血，則應測定因子IX抑制物的濃度。體記憶體在因子IX抑制物的患者若後續應用因子IX，出現過敏反應的風險可能增加。出現變態反應的患者應接受評估是否存在因子IX抑制物。初步資訊提示，患者中因子IX基因如存在較大的缺失突變，可能與抑制物形成及急性超敏反應的風險增加之間存在相關性。對已知因子IX基因有較大缺失突變的患者，應密切觀察急性超敏反應的症狀和體徵，尤其是在應用本品的初期。鑑於使用因子IX濃縮製劑有變態反應的可能性，應在醫生指導下進行因子IX的初始治療（約前10-20次），以便為出現變態反應的患者提供合適的醫療處理。6、實驗室監測檢查：根據臨床指徵，應透過一期法監測患者因子IX活性水平，確定因子IX活性已達到並維持在適當水平[見用法用量]。如果血漿中因子IX活性未達預期水平，或本品推薦劑量下未控制出血，應監測患者抑制物形成情況。用於測定是否存在因子IX抑制物的檢測應採用Bethesda單位（BUs）確定滴度。7、對駕駛和使用機器能力的影響未進行任何關於本品對駕駛和使用機器能力的影響的研究。8、建議每次患者使用本品時均儘可能記錄產品的名稱和批號。9、孕婦及哺乳期婦女用藥：尚無本品在動物生殖和哺乳方面的研究。由於乙型血友病在女性中罕有發生，因此缺乏妊娠和哺乳期婦女應用因子IX產品的經驗。只有在有明確指徵時才能在妊娠和哺乳期婦女中使用本品。10、兒童用藥：在既往接受過治療的（PTP）和既往未接受過治療（PUP）的兒童患者中評價了本品的安全性、療效和藥代動力學[見用法用量、臨床試驗、藥理毒理、藥代動力學和不良反應]。通常兒童患者（100IU/kg的劑量，就應考慮換用另一種因子IX產品。11、老年用藥：本品臨床研究中年齡≥65歲的受試者資料有限，故尚無法判定老年患者的臨床反應是否和年輕患者不同。和其他接受本品的患者一樣，老年患者的劑量選擇應注意個體化。12、藥物過量：尚無重組凝血因子IX產品過量所致相關症狀的報告。

藥物相互作用

如與其他藥物同時使用可能會發生藥物相互作用，詳情請諮詢醫師或藥師。

藥理作用

1、注射用重組人凝血因子IX是一種以重組DNA技術生產的純化蛋白，其初級氨基酸序列與血漿源性因子IXAla148等位基因型一致，可暫時性替代缺失的有效凝血所需的凝血因子IX。2、乙型血友病患者的活化的部分凝血酶原時間（aPTT）延長。凝血因子IX濃縮物治療可以透過暫時性替代因子IX，使aPTT恢復正常。注射用重組人凝血因子IX增加了血漿中因子IX水平，並能暫時性糾正乙型血友病患者的凝血缺陷。

毒理作用

1、注射用重組人凝血因子IX的Ames試驗、染色體畸變試驗結果為陰性。2、尚未進行本品的致癌性和生殖毒性研究。

藥代動力學

1、37例PTP成人患者（>15歲）中，在10分鐘內單劑靜脈注射50IU/kg（無菌注射用水復溶），體內的因子IX活性恢復與注射前相比平均增加了0.8±0.2（IU/dL）/（IU/kg）（範圍；0.4-1.4（IU/dL）/（IU/kg）），平均生物半衰期為18.8±5.4小時（範圍；11-36小時）。對PTP進行隨機交叉藥代動力學研究中，使用本品所致的體內活性恢復程度統計學上顯著低於採用高度純化的血源性凝血因子IX製劑（pdFIX）得到的恢復值（低28%，p<0.05）。2、兩種製劑的生物半衰期無顯著性差異。本品分子相對於pdFIX的結構差異是導致活性恢復值較低的原因。在後續最長達24個月的評價中，藥代動力學引數與最初結果相似。隨後給藥劑量為75IU/kg的隨機、交叉藥代動力學研究中，用0.234%氯化鈉稀釋液復溶的本品在24例PTP中（≥12歲）顯示出與先前使用無菌注射用水復溶相似的藥代動力學特徵。此外，在本品重複給藥後（給藥週期為6個月），對23例PTP的藥代引數進行隨訪，結果發現與最初得到的引數相比無變化。3、兒童患者（≤15歲）19例PTP兒童患者（4至≤15歲）接受了長達24個月的藥代動力學評估。58例小於15歲（基線時）的PUP研究中，至少一次在注射後30分鐘內（有或無出血的情況下）評估因子IX活性的恢復，在60個月內共收集到202次活性恢復評估，與來自PTP中的19次活性恢復評估進行了合併，並按年齡組在表13中進行了總結。在新生兒中有一次活性恢復評估，數值為0.46（IU/dL）/（IU/kg）。總體平均活性恢復值和凝血因子IX消除半衰期分別為每IU/kg0.7±0.3IU/dL和20.2±4.0小時。

貯藏方法

於2-8℃避光儲存和運輸。禁止冷凍。

有效期

36個月