替米沙坦氫氯噻嗪膠囊 - 西藥

替米沙坦氢氯噻嗪胶囊,西药名。用于治疗高血压。

成分

本品為複方製劑,其組份為替米沙坦,氫氯噻嗪。

性狀

本品為膠囊劑,內容物為類白色或淺黃色顆粒。

適應症

本品適用於治療高血壓。本品不宜用於高血壓的初級治療。

規格

每粒含替米沙坦40mg,氫氯噻嗪12.5mg。

用法用量

1、為了減少劑量非依賴性的副作用,通常只有在患者單藥治療未獲得理想療效後才進行聯合治療。 2、當患者用替米沙坦單藥80mg治療血壓未獲有效控制時,或當患者用氫氯噻嗪單藥25mg每日一次治療,血壓未獲控制或已獲控制但出現低鉀血癥時,可以考慮改用替米沙坦氫氯噻嗪膠囊(即80mg替米沙坦/12.5mg氫氯噻嗪)每日1粒,1次服用,有必要時最大可以提高到160/25mg。 3、血容量不足的患者應在血容量糾正或嚴密的醫療監護下使用替米沙坦。有膽道梗阻疾患或肝功能不良的患者,其初始化使用必須在密切的醫療監護下進行。 4、替米沙坦氫氯噻嗪膠囊可以在餐前或餐後使用,可單獨使用或與其他抗高血壓藥物聯合使用。 5、腎功受損的患者:本品常規治療方案要求患者的肌酐清除率在30ml/min以上。對於嚴重腎功受損患者,由於多使用袢利尿藥,因此不推薦使用本品。 6、肝功受損的患者:本品不推薦給嚴重肝功損害的患者。有膽道梗阻病患或肝功能不良的患者,開始使用本品時應以40mg/12.5mg的劑量在醫生的密切監護下進行。

不良反應

1、國內同類產品替米沙坦氫氯噻嗪膠囊:其安全性已經透過對1700多名患者試驗作出了評估。這些患者中包括716名使用替米沙坦氫氯噻嗪膠囊超過半年和420名使用替米沙坦氫氯噻嗪膠囊超過一年的患者。在替米沙坦氫氯噻嗪膠囊的臨床試驗中未發現未知的不良反應。不良反應侷限於以前使用替米沙坦和/或氫氯噻嗪的患者出現過不良反應。使用替米沙坦氫氯噻嗪膠囊報道的不良反應總髮生率都與安慰劑組具有可比性。大多數患者的不良反應都是輕微和短暫的,並不需要因此而終端治療。在使用替米沙坦/氫氯噻嗪治療的患者中,報道的發生率低於2%但發生率明顯高於安慰劑組的不良事件有:背部疼痛、消化不良、嘔吐、心動過速、低鉀血癥、支氣管炎、咽炎、皮疹、體位性低血壓和腹痛。發生率為2%或在治療組略高,但在安慰劑組也很常見的不良事件有疼痛、頭痛、咳嗽、尿路感染。不良事件發生率在不同性別、年齡、種族之間無差異。 2、替米沙坦: 使用替米沙坦治療時,其他報道的不良事件如下: (1)植物神經系統:性無能、多汗、顏面發紅。 (2)全身性:過敏、發熱、腿疼、不適、胸疼。 (3)心血管系統:心悸、依賴性水腫、心絞痛、腿部水腫、心電圖異常、高血壓、周圍性水腫。 (4)中樞神經系統:失眠、嗜睡、偏頭痛、眩暈、感覺異樣、非自主性肌肉收縮、感覺遲鈍。 (5)胃腸道方面:脹氣、便秘、胃炎、口腔乾燥、痔瘡、胃腸炎、腸炎、胃食管返流、牙疼、非特異性胃腸道功能絮亂。 (6)代謝方面:痛風、高膽固醇血癥、糖尿病。 (7)肌肉骨骼:關節炎、關節痛、腿部痛性痙攣、肌痛。 (8)精神方面:焦慮、壓抑、神經過敏。 (9)耐藥方面:感染、真菌感染、膿腫、中耳炎。 (10)呼吸道:哮喘、鼻炎、呼吸困難、鼻衄。 (11)面板:皮炎、溼疹、瘙癢。 (12)泌尿系統:尿頻、膀胱炎。 (13)血管:腦血管功能失調。 (14)特殊感官:視覺異常、結膜炎、耳鳴和耳痛。 (15)罕見:低血糖(罕見於糖尿病患者)、血管源性水腫(伴有致命性結果)、肢端疼痛(腿部疼痛)。 (16)在上市後檢測中,有其它的血管神經水腫和蕁麻疹報道。 3、氫氯噻嗪: 使用氫氯噻嗪治療時,報道的其他不良事件見下: (1)全身性:虛弱無力。 (2)消化系統:胰腺炎、黃疸(肝內膽汁淤積性黃疸)、唾液腺炎、痛性痙攣、胃刺激。 (3)血液系統:再生障礙性貧血、粒細胞缺乏、白細胞減少、溶血性貧血、血小板減少。 (4)過敏反應;紫癜、光過敏、蕁麻疹、壞死性脈管炎(脈管炎和面板脈管炎)、發熱、肺炎、肺水腫等過敏反應所致的呼吸道疾患。 (5)代謝方面:高血糖、尿糖和高尿酸血癥。 (6)肌肉骨骼:肌肉痙攣。 (7)神經系統/精神方面:不安。 (8)腎臟:腎衰、腎臟功能不全、間質性腎炎。 (9)面板:包括Stevens-Johnson綜合症(多形糜爛性紅斑的一型)在內的多形性紅斑、包括中毒性表皮壞死在內的剝脫性皮炎。 (10)特殊感官:短暫的視覺模糊、黃視症。

禁忌

禁用於: 1、對藥品中任何成分過敏的患者。 2、無尿的患者和對其他硫胺衍生物類藥物過敏的患者。 3、對其它血管緊張素受體拮抗藥過敏者。 4、膽道阻塞性疾病患者。 5、嚴重肝功能不全者。 6、嚴重腎功能不全者。 7、孕婦及哺乳婦女。

注意事項

1、運動者慎用。 2、低血容量病人需進行糾正或嚴密觀察下使用替米沙坦氫氯噻嗪膠囊。 3、肝功能損傷:替米沙坦的排洩主要是透過膽汁分泌,膽汁淤阻或肝功能不全的病人清除率下降,這些病人在使用替米沙坦氫氯噻嗪膠囊前應獲得警告。 4、腎功能損傷:腎素-血管緊張素-醛固酮系統(SAAS)抑制作用可能引起個別易感病人的腎功能改變。當病人腎功能與SAAS有關時(如病人發生充血性心衰時),以血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑治療時可引起尿少症和/或累積性氮血症,偶見急性腎衰和/或死亡。這類病人接受替米沙坦氫氯噻嗪膠囊治療時可能出現相似情況。 5、單側或雙側腎動脈狹窄病人應用ACEI治療的研究表明,患者血清肌酐或血尿素氮水平升高。無單側或雙側腎動脈狹窄病人長期使用替米沙坦氫氯噻嗪膠囊治療的資料,這類病人接受治療時可能出現相似情況。 6、嚴重腎臟疾患者對服用噻嗪類利尿劑應加以警惕。因為對於腎臟疾病者,噻嗪類藥物可能會導致氮質血癥。對於腎功受損的患者,藥物的累積效應也可能會出現。 7、糖尿病患者:糖尿病伴有額外心血管危險因素的患者,如糖尿病伴冠狀動脈疾病(CAD)的患者,使用血管緊張素受體拮抗劑或ACE抑制劑等降壓藥,可能增加致死性心肌梗死和心血管疾病意外死亡的風險。糖尿病合併CAD患者可能因無症狀而未診斷CAD。因此,糖尿病患者在使用本品前,應經適當的診斷評估,如運動符合試驗等,以發現是否患有CAD,並進行相應的治療。 8、孕婦及哺乳期婦女用藥:孕婦在懷孕第二個三個月-第三個三個月期間使用時,由於藥物將直接作用於腎素-血管緊張素系統,這可能會導致發育中的胎兒受到損傷乃至死亡。因此,當檢測到懷孕後,應儘快終止使用替米沙坦氫氯噻嗪膠囊。動物試驗研究表明替米沙坦可出現在哺乳的大鼠乳汁中。目前還不清楚替米沙坦是否透過人類乳汁排洩,考慮到對嬰兒有潛在的副作用,因此哺乳期婦女應禁用本品。 9、兒童用藥:兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。因此兒童患者慎用本品。 10、老年用藥:目前臨床研究表明在老年病例與年輕病例在應用本品的有效性和安全性上無差異,但不能排除某些老年個體對藥物具有更高的敏感性。 11、藥物過量: (1)替米沙坦對於有關人使用替米沙坦過量的情形的統計資料很少。服用過量時最有可能的臨床表現為低血壓、眩暈和心動過速,這可以透過刺激副交感神經(迷走神經)來使得心動變緩。一旦出現症狀性低血壓,需要進行治療。血液透析不能去除血液中的替米沙坦。 (2)氫氯噻嗪最常見的症狀和體徵大部分是由於過度利尿導致的脫水和電解質丟失(低鉀血癥、低氯血癥和低鈉血癥)所引起的。如果患者使用過洋地黃類藥物,低鉀血癥可能會加重心律失常。血液透析對於去除血液中氫氯噻嗪的效果尚未評估。

藥物相互作用

1、替米沙坦: (1)替米沙坦和地高辛同時使用,可使地高辛的峰濃度和谷濃度分別升高49%和20%。因此,建議在開始、調整或停止使用替米沙坦時應監測地高辛水平,以免引起洋地黃化的不足或過量。 (2)替米沙坦會輕微降低華法林的血漿藥物谷濃度。 (3)替米沙坦與對乙醯胺基酚、氨氯地平、格列本脲、辛伐他汀、氫氯噻嗪、布洛芬同時使用未發現有臨床意義的相互作用。 (4)替米沙坦不透過細胞色素P450代謝,在體外對細胞色素P450轉化酶也沒有作用,僅對CYP2C19有輕微抑制。替米沙坦也不與抑制細胞色素P450轉化酶的藥物發生相互作用。 2、氫氯噻嗪下列藥物與氫氯噻嗪同時使用會發生相互作用: (1)酒精、巴比妥、麻醉藥:可能會導致直立性低血壓。 (2)抗糖尿病藥物(口服藥和胰島素):可能需要調整抗糖尿病藥物劑量。 (3)其他抗高血壓藥物:可能會產生藥物的加合或協同作用。 (4)考來烯胺(消膽胺)和考來替泊(降膽寧)樹脂:陰離子交換樹脂會削弱氫氯噻嗪的吸收。考來烯胺和考來替泊都可單獨與氫氯噻嗪結合,分別減少氫氯噻嗪在胃腸道吸收達85%和43%。 (5)皮質類固醇藥物、促腎上腺皮質激素:可能引起嚴重電解質丟失,通常為低鉀血癥。 (6)加壓素(如去甲腎上腺素):可能降低機體對加壓素的反應,但不足以消除其作用。 (7)骨骼肌鬆弛劑、非去極化劑(如筒箭毒鹼):可能會增加機體對肌松劑的反應性。 (8)鋰劑:不應與利尿劑同時使用。利尿劑會減低低腎臟對鋰的清除率從而增加鋰中毒的危險。 (9)非巢體類抗炎藥物:一些患者使用非巢體類抗炎藥物會降低保鉀利尿劑和噻嗪類利尿劑的利尿、排鈉和抗高血壓作用。因此,當兩者聯合應用時應嚴密觀察利尿效應是否達到。

藥理作用

1、替米沙坦為特異性的非肽類血管緊張素11受體(AT1亞型)拮抗藥。本品與AT1亞型有高親和力透過選擇性抑制血管緊張素目與AT1受體結合,並降低血醛固酮水平從而產生降壓作用。本品可使收縮壓及舒張壓均降低而不影響心率,受體位點無部分激動劑效應,也無抑制血漿腎素及阻斷離子通道的作用。與血管緊張素轉換酶抑制藥相比其乾咳的發生率明顯低。 2、氫氯噻嗪是一種噻嗪類的利尿劑,在給藥治療後早期。透過利尿排鈉使血漿與細胞外液容量減少,血容量及心排血量降低,因而血壓降低:在持久給藥時血容量及心排血量可恢復原來水平,但總外周血管阻力降低,使血壓下降。在間接情況下,氫氯噻嗪的利尿作用減少了血漿體積.這等於增加了血漿腎素活性、增加了醛固酮的分泌、增加了尿鉀的排洩從而降低了血清鉀的水平。由於腎素血管緊張素系統是透過血管緊張素介導的,所以同時服用血管緊張素I受體拮抗(如替米沙坦)可以逆轉使用噻嗪類利尿劑導致的鉀離子丟失。

毒理作用

1、替米沙坦: (1)急毒、長毒研究:在替米沙坦對大鼠、犬的長期毒性試驗中,給藥期間幾乎沒有動物死亡,部分動物的攝食,攝水量、體重有輕微改變.血液及血生化檢查部分指標發生輕微、可逆性改變,血壓呈可逆性降低眼科和心電圖檢查沒有發現任何異常,組織病理學檢查也無明顯異常。小鼠灌胃急性毒性試驗表明,替米沙坦口服LD為3742mg/kg,95%可信限為3247-4313mgAkg,雄性大鼠的LD,為150-200mg/kg,雌性大鼠的D為200-250mg/kg,犬的D。也大於2000mg/kg。 (2)致癌性毒性研究:小鼠和大鼠分別透過飲食服用替米沙坦長達2年,小鼠最大劑量為1000mg/kg/d,大鼠最大劑量為100mg/kg/d按mg/m2計算分別為人最大推薦劑量的59和13倍,結果未見致癌作用。 (3)致突變毒性研究:替米沙坦在沙門菌和大腸桿菌回覆突變試驗(Ammes)中華倉鼠V79細胞基因突變試驗以及人淋巴細胞遺傳實驗和小鼠微核實驗均無遺傳毒性。 (4)致生殖毒性研究:雌,雄性大鼠口服劑量100mg/kg/d(給藥最大劑量),按mg/m2計算,至少相當於人最大推薦量80mng/d的13倍,未見生殖毒性。 2、氫氯噻嗪: (1)小鼠和大白鼠口服氫氯噻嗪的半數致死量(LD3)都大於10g/kg。 (2)致癌性毒性研究:小鼠和大鼠分別透過飲食服用氫氯噻嗪長達2年在雌性小鼠(劑量為600mg/kg/d)和雌性或雄性大白鼠(劑量為100mg/kg/d)都沒有發現具有致癌作用的證據。 (3)致突變毒性研究:在對鼠傷寒沙門氏菌株TA98,TA100TA1535,A1537TA1538和中華倉卵細胞CHO進行的體外致突變試驗中沒有發現具有基因毒性。採用小鼠胚胎細胞染色體,中華倉鼠骨髓細胞染色體和果蠅性連鎖退化致死性狀基因進行的體內分析也沒有發現具有基因毒性。但是,在使用CHO姐妹染色單體交換(碎裂毒性)試驗中,鼠淋巴細胞(致突變性)分析和麴黴菌巢麴黴素非分離試驗卻獲得了陽性的結果。 (4)致生殖毒性研究:在交配期前和受孕期,以食物投餵的方式分別給予小鼠和大白鼠服用100mg/kg和4mg/kg氫氯噻嗪時,沒有發現氫氯噻嗪對任何性別的小鼠或大白鼠的生育能力有影響。

藥代動力學

1、概況: (1)替米沙坦:口服替米沙坦0.5-1小時後達峰。食物會輕微影響替米沙坦的生物利用度,口服替米沙坦40mg,其AUC減少大約6%,口服160mg時,AUC減少20%。替米沙坦的絕對生物利用度是劑量依賴的,在40mg和160mg時分別為42%和58%。口服20-160mg替米沙坦時,其藥代動力學星非線性關係,劑量增高時血藥濃度(Cmax和AUC)增高更明顯。替米沙坦呈雙指數動力學消除,消除半衰期大約為24小時。每日一次口服替米沙坦血漿谷濃度為峰濃度的10-25%。每日一次服藥,替米沙坦的累積指數為1.5-2.0。 (2)氯氯噻嗪:透過至少24小時對血漿濃度的監測,發現血漿半衰期處於56-148小時之間。 2、代謝排洩: (1)替米沙坦:靜脈注射和口服1C-標記的替米沙坦後,大部分藥物(大於97%)以原形透過膽汁排出,僅極少部分(靜脈注射和口服者分別佔總放射性091%和049%)透過尿液排出。替米沙坦透過結合代謝呈無藥物活性的醯基葡萄糖酸甙醯基葡萄糖酸甙前體是血漿和尿液中測得的唯一代謝物。單次給藥後,血漿中醯基葡萄糖酸甙大約佔總放射量的11%。細胞色素P450同工酶不參與替米沙坦代謝。替米沙坦總血漿清除率大於800ml/min,清除半衰期和總清除率均與劑量無關。 (2)氫氯噻嗪:在體內不進行代謝,可迅速透過腎臟排出24小時內至少有口服劑量的61%以原形排出。 3、分佈: (1)替米沙坦:替米沙坦與血漿蛋白呈高親和力(大於99.5%),主要與白蛋白和a1-酸性球蛋白結合。替米沙坦與血漿蛋白結合在推薦劑量的藥物濃度範圍內是穩定的。替米沙坦的表觀分佈容積大約為500L,提示與某些組織具有高親和力結合。 (2)氫氯噻嗪:可透過胎盤屏障,但不能透過血腦屏障。並可透過乳汁排洩。

貯藏方法

密封,陰涼乾燥處(不超過20℃)儲存。

有效期

24個月

免責聲明:

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