膦甲酸鈉 - 西藥

膦甲酸钠，西药名。常用制剂有注射剂、滴眼剂、乳膏剂等。为抗病毒药。用于艾滋病（AIDS）患者巨细胞病毒性视网膜炎；免疫功能损害患者耐阿昔洛韦单纯疱疹病毒性皮肤粘膜感染。用于治疗阿昔洛韦无效的单纯疱疹病毒性角膜炎。用于免疫功能损害患者对阿昔洛韦耐药的单纯疱疹病毒性皮肤、黏膜感染。该药品医保类型有：注射用膦甲酸钠、膦甲酸钠氯化钠注射液为医保乙类。

成分

本品主要成份為膦甲酸鈉。

性狀

（1）注射用膦甲酸鈉：白色疏鬆塊狀物。 （2）膦甲酸鈉氯化鈉注射液：無色的澄明液體。 （3）膦甲酸鈉滴眼液：無色或幾乎無色的透明液體。 （4）膦甲酸鈉乳膏：乳劑型基質的乳白色乳膏。

適應症

注射用膦甲酸鈉、膦甲酸鈉氯化鈉注射液： 1、艾滋病（AIDS）患者鉅細胞病毒性視網膜炎。 2、免疫功能損害患者耐阿昔洛韋單純皰疹病毒性面板粘膜感染。 膦甲酸鈉滴眼液：適用於治療阿昔洛韋無效的單純皰疹病毒性角膜炎。 膦甲酸鈉乳膏：適用於免疫功能損害患者對阿昔洛韋耐藥的單純皰疹病毒性面板、黏膜感染。

規格

（1）注射用膦甲酸鈉：0.64g。 （2）膦甲酸鈉氯化鈉注射液：100ml：2.4g；250ml：3g；250ml：6g；500ml：6g。 （3）膦甲酸鈉滴眼液：5ml：0.15g。 （4）膦甲酸鈉乳膏：5g：0.15g。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 注射用膦甲酸鈉：加入5%葡萄糖或0.9%氯化鈉稀釋成12mg/ml（以CNa₃O₅P·6H₂O計，本品1支相當於含CNa₃O₅P·6H₂O1g，取本品3支，加入溶劑稀釋至250ml即得）後，靜脈滴注，劑量應個體化。 1、艾滋病（AIDS）患者鉅細胞病毒性視網膜炎（腎功能正常）。 （1）誘導治療:推薦初始劑量為60mg/kg，每8小時一次，靜滴時間不得少於1小時，根據療效連用2-3周。 （2）維持治療：維持劑量為90-120mg/kg/日（按腎功能調整劑量），靜滴時間不得少於2小時。維持治療期間，若病情加重，可重複誘導治療及維持治療過程。 2、免疫功能損害患者耐阿昔洛韋單純皰疹病毒（HSV）性面板粘膜感染。 （1）推薦劑量為40mg/kg，每8或12小時一次，靜滴時間不得少於1小時，連用2-3 周或直至治癒。 （2）腎功能不全者可參照下表應進行劑量調整。（詳見說明書） 膦甲酸鈉氯化鈉注射液：靜脈滴注。劑量個體化： 1、愛滋(AIDS)患者鉅細胞病毒性視網膜炎(腎功能正常)： （1）誘導治療：推薦初始劑量為60mg/kg、每8小時一次、靜滴時間不得少於1小時、根據療效連用2-3周。 （2）維持治療：維持劑量為90-120mg/kg/日(按腎功能調整劑量)、靜滴時間不得少於2小時。維持治療期間、若病情加重、可重複誘導治療及維持治療過程。 2、免疫功能損害患者耐阿昔洛韋單純皰疹病毒性面板粘膜感染，推薦劑量為40mg/kg，每8或12小時一次，靜滴時間不得少於1小時，連用2-3周或直至治癒。 膦甲酸鈉滴眼液： 1、滴眼，每日6次，每次2滴，三日後每次4次。 2、療程：樹枝狀、地圖狀角膜炎4周；盤狀角膜炎4周。 膦甲酸鈉乳膏：外用，適量塗於患處，一日3-4次，連用5日為一療程。

臨床應用及指南

1、胡孟嬌，武松江等透過膦甲酸鈉氯化鈉注射液聯合泛昔洛韋片治療頭面部帶狀皰疹的臨床觀察，得出結論在治療頭面部帶狀皰疹中，應用膦甲酸鈉氯化鈉注射液聯合泛昔洛韋片，可較快使得疼痛緩解、皮損減少，安全性高且療效佳，值得臨床推廣。（中南醫學科學雜誌,2018,46(02):139-141.） 2、許霄透過膦甲酸鈉氯化鈉注射液聯合保婦康栓治療高危型HPV的療效，得出結論膦甲酸鈉氯化鈉注射液聯合保婦康栓治療高危型HPV療效顯著，臨床價值值得肯定。（北方藥學,2018,15(02):143-144.） 3、葉敬偉，郭曉玲等透過膦甲酸鈉氯化鈉注射液在血液病合併EBV感染中的療效和安全性分析，得出結論膦甲酸鈉可以明顯降低血液病患者EBV感染的病毒載量，對發熱、肝脾腫大等有明顯治療作用，無嚴重不良反應，可以安全應用於臨床。（臨床血液學雜誌,2018,31(01):41-43.）

不良反應

注射用膦甲酸鈉、膦甲酸鈉氯化鈉注射液： 據文獻報道，對188例AIDS患者的前瞻性臨床試驗及上市後出現的與本品有關、無關和不能判斷的不良反應如下： 1、腎功能損害：血清肌酐值升高，肌酐清除率降低，腎功能異常、急性腎功能衰竭、尿毒症、多尿、代謝性酸中毒。停止用藥1-10周內血清肌酐值能恢復至治療前水平或正常。 2、電介質：低鈣血癥、低鎂血癥、低鉀血癥、低磷血癥或高磷血癥。本品能螯合二價金屬離子（Ca2+、Mg2+、Fe2+、Zn2+）。30%AIDS患者使用本品出現可逆性低鈣血癥，呈量效關係。 3、驚厥（包括癲癇大發作）：雖然許多患者出現驚厥可能因低鈣血癥或原有疾病（隱球菌腦膜炎、佔位性病變或其他中樞神經系統腫瘤），但不能除外與本品的關係。 4、貧血或血紅蛋白降低：一般不同時伴有白細胞及血小板計數下降。許多AIDS患者同時接受AZT治療，並在接受本品前已存在貧血。 5、區域性刺激：注射部位靜脈炎，生殖泌尿道刺激症狀或潰瘍。 6、全身：疲乏、不適、寒戰、發熱、膿毒症。 7、胃腸系統：噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、便秘，曾有胰腺炎個例報道。 8、代謝及營養失調：低鈉血癥和下肢浮腫，乳酸脫氫酶、鹼性磷酸酶或澱粉酶升高。 9、中樞及周圍神經系統：Paraethesia、頭痛、眩暈、非自主性肌肉收縮、震顫、共濟失調、神經病。 10、精神失調：厭食、焦慮、神經質、精神混亂、抑鬱、精神病、激動、進攻性反應。 11、肝膽系統：ALT和AST異常。 12、心血管：ECG異常、高血壓或低血壓、室性心律不齊。 13、其他：白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少、皮疹、肌肉無力。 膦甲酸鈉滴眼液：短期（8日）應用的不良反應表現為少數患者有一過性可耐受的眼部刺激症狀。 膦甲酸鈉乳膏： 1、個別患者可有區域性紅腫等刺激反應。 2、長期大量使用經區域性吸收後，也可產生與全身用藥相同的不良反應。如：腎功能損害，頭痛、震顫等中樞神經系統症狀，貧血、粒細胞減少等血液系統疾病及噁心、嘔吐、食慾減退、腹痛、發熱、肝功能異常等其他反應。

禁忌

對膦甲酸鈉過敏禁用。

注意事項

注射用膦甲酸鈉、膦甲酸鈉氯化鈉注射液： 1、本品必須由專科醫生嚴格按使用說明書使用。 2、使用本品期間必須密切監測腎功能，根據腎功能情況調整劑量，做到給藥個體化。 3、本品不能採用快速或彈丸式靜脈推注方式給藥。靜脈滴注速度不得大於1mg/kg/分。 4、為減低本品的腎毒性，使用以前及使用期間患者應水化；靜脈輸液（5%葡萄糖或生理鹽水）量為2.5升/日，並可適當使用噻嗪類利尿藥。 5、本品不能與其他藥物混合靜脈滴注，本品僅能使用5%葡萄糖或生理鹽水稀釋。 6、本品不能與其他腎毒性藥物如氨基糖苷類抗生素、兩性黴素B或萬古黴素等同時使用。本品不能與靜注噴他脒聯合使用，以免發生低鈣血癥。 7、避免與面板、眼接觸，若不慎接觸，應立即用清水洗淨。 8、孕婦及哺乳期婦女用藥：無有關孕婦臨床應用研究資料，權衡利弊後慎用。尚不清楚本品是否從哺乳期婦女乳汁分泌，哺乳期婦女應用本品時應停止哺乳。 9、兒童用藥：兒童用藥的安全性和有效性尚未確立。兒童用藥應再仔細評價，只有在獲利大於風險時使用。 10、老年用藥：無65歲以上老年人用藥的安全和有效性資料。老年人常合併有腎小球濾過功能減退，在用藥前以及用藥期間應評價其腎功能狀態。 11、藥物過量：據PDR（55）版，在一項189例的臨床對照試驗中，10例過量且出現不良反應事件，只有1例完全恢復。1例以癲癇大發作呼吸停止而死亡者以每天12.5g連服三天；其他9例服用劑量為推薦劑量的1.14-8倍（平均4倍）。不良反應癲癇發作（3例）、腎功能損害（3例）、感覺異常（4例）、電解質紊亂（5例）。本品過量無拮抗劑，血液透析和水合作用可能有一定療效，該干預的療效尚無法確定。 膦甲酸鈉滴眼液： 1、本品如遇低溫析出結晶，可置於溫熱水中輕搖溶解，繼續使用。 2、孕婦及哺乳期婦女用藥：目前尚沒有孕婦用哺乳期婦女應用本品的臨床經驗，但孕婦一般不宜使用膦甲酸鈉注射液，哺乳期婦女使用注射液應停止哺乳。 3、兒童用藥：目前尚無兒童使用本品的經驗。 膦甲酸鈉乳膏： 1、本品嚴格限用於免疫功能損害患者耐阿昔洛韋的單純皰疹病毒性面板、黏膜感染。 2、破損面板塗敷本品或塗敷面積較大時，應適當減少劑量。 3、用藥後如區域性刺激症狀嚴重，應立即停藥。 4、肝腎功能不全者慎用。 5、孕婦及哺乳期婦女用藥：動物生殖實驗雖未發現使用本品對胎兒的影響，但因無確鑿的人類臨床試驗資料。因此孕婦不宜使用本品。本品是否隨乳汁排洩尚缺乏資料，哺乳期婦女使用本品期間應停止哺乳。 6、兒童用藥：兒童使用本品的安全性和有效性尚不清楚。動物實驗證實本品可沉積在牙齒和骨骼中，在人體的骨骼中也有沉積，故兒童一般不宜使用本品。有應用指徵時需仔細權衡利弊後方可應用。 7、老年用藥：對於65歲以上的人群尚無使用本品後的安全性和有效性資料。由於老年人的腎小球濾過率下降，因此老年患者應慎用。 8、藥物過量：尚不明確。

藥物相互作用

1、與靜脈用噴他脒合用可引起低鈣血癥。 2、避免與氨基糖甙類、兩性黴素B腎毒性藥物合用以免加重腎損害。 3、與利托那韋和/或沙奎那韋合用可引起腎功能損害。 4、本品可引起低鈣血癥，與已知能影響血鈣的藥物合用時應慎重。

藥理作用

注射用膦甲酸鈉、膦甲酸鈉氯化鈉注射液： 膦甲酸鈉是無機焦磷酸鹽的有機類似物，在體外試驗中可抑制包括鉅細胞病毒（CMV）、單純皰疹病毒1型和2型（HSV-1和HSV-2）等皰疹病毒的複製。在不影響細胞DNA聚合酶的濃度下，膦甲酸鈉在病毒特異性DNA聚合酶的焦磷酸鹽結合位點產生選擇性抑制作用，從而表現出抗病毒活性。膦甲酸鈉不需要被胸腺嘧啶激酶或其他激酶啟用（磷酸化），因此在體外對HSVTK缺失突變株和CMVUL97突變株有活性。所以，耐阿昔洛韋的HSV株或耐更昔洛韋的CMV株可能會對膦甲酸鈉敏感。但是，伴有DNA聚合酶改變的耐阿昔洛韋和更昔洛韋突變株可能也耐膦甲酸鈉。在體外試驗中，將膦甲酸鈉和更昔洛韋聯用可見活性增強。 膦甲酸鈉滴眼液：為甲哨唑的前體藥物，在體內經水解產生相應量的甲硝唑。 1、甲硝唑對大多數厭氧菌具強大的抗菌作用，但對需氧菌和兼性厭氧菌無作用。抗菌譜包括脆弱擬桿菌和其他擬桿菌屬、梭形桿菌、產氣梭狀芽孢桿菌、真桿菌、韋容球菌、消化球菌和消化鏈球菌等。其殺菌濃度稍高於抑菌濃度。 2、甲硝唑的殺菌機制尚未完全闡明，厭氧菌的硝基還原酶在敏感菌株的能量代謝中起重要作用。本品的硝基還原成一種細胞毒，從而作用於細菌的DNA代謝過程，促使細胞死亡。 膦甲酸鈉乳膏： 膦甲酸鈉為病毒抑制劑，可以非競爭性地阻斷病毒DNA多聚酶的磷酸鹽結合部位，防止焦磷酸鹽從三膦酸去氧核苷中分離及病毒DNA鏈的延長，從而發揮抗病毒作用。膦甲酸鈉在細胞內不需依靠病毒的胸腺嘧啶激酶啟用，停用本品後病毒複製仍可恢復。體外試驗顯示本品可抑制所有皰疹病毒的複製，包括單純皰疹（HSV-1和HSV-2型），帶狀皰疹，E-B病毒，人皰疹病毒-6和鉅細胞病毒。膦甲酸鈉尚可非競爭性抑制HIV的逆轉錄酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶。

毒理作用

注射用膦甲酸鈉、膦甲酸鈉氯化鈉注射液： 1、重複給藥毒性：大鼠連續腹腔注射本品90天，劑量分別為200、400、800mg/kg/日，犬連續靜脈滴注本品90天，劑量分別為60、120mg/kg/日。結果顯示，大鼠和犬的無毒性反應劑量分別為200和60mg/kg/日，毒性靶器官為腎臟，毒性反應表現為：部分大鼠腎曲小管有伊紅色物質，部分犬出現噁心、嘔吐、厭食等消化道症狀，尿蛋白陽性，腎灶性間質炎和腎皮質曲管上皮細胞輕度變性。 2、遺傳毒性：當膦甲酸鈉濃度大於0.5μg/ml時，在BALB/3T3體外轉化試驗中表現出基因毒性作用。當膦甲酸鈉濃度為1000μg/ml時，在姊妹染色體互變試驗中可見染色體畸變率增加。在小鼠體內試驗中，膦甲酸鈉高劑量（350mg/kg，以AUC計，其暴露量與臨床預期值相當）可引起微核多染紅細胞數增加。 3、生殖毒性：膦甲酸鈉對大鼠的生育力和一般生殖行為未見不良影響。大鼠的圍產期毒性試驗結果陰性。但在以上試驗中，本品的血液暴露量偏低，尚不足以推斷其臨床暴露水平下對人體生育力的潛在影響。雌性大鼠在交配前及交配期間、妊娠期間和產後21天內皮下注射膦甲酸鈉，劑量達75mg/kg/日時，可引起仔鼠骨骼異常數目輕度增加（＜5%）。在妊娠期間，家兔皮下注射膦甲酸鈉75mg/kg/日、大鼠皮下注射膦甲酸鈉150mg/kg/日（以AUC計，其暴露量分別約相當於人體每日最大暴露量的1/3和1/8），可使胎仔骨骼畸形/變異的發生率增加。上述動物研究尚不足以判斷女性患者在膦甲酸的臨床暴露量下的潛在致畸作用。尚不清楚膦甲酸鈉是否從人乳汁中排洩，但哺乳期大鼠給予膦甲酸鈉75mg/kg時，母鼠乳汁中排洩的膦甲酸鈉濃度是其血藥峰濃度的3倍。 4、致癌性：對大鼠和小鼠進行了經口給藥500mg/kg/日和250mg/kg/日的致癌性研究。以AUC計算，其血漿藥物暴露量分別為人體最大推薦劑量時的1/3和1/5時，未見致瘤作用。未禁食齧齒動物經口給藥的生物利用度＜20%。 膦甲酸鈉乳膏： 據文獻報道，小鼠口服膦甲酸鈉的LD50為3430-4665mg/kg，靜脈注射給藥的LD50為510mg/kg，大鼠口服、靜脈注射膦甲酸鈉的LD50分別為2000mg/kg、800mg/kg。

藥代動力學

注射用膦甲酸鈉、膦甲酸鈉氯化鈉注射液： 據資料報道，在美國對腎功能正常患者以60mg/kg/次劑量進行間歇靜滴治療（每8小時一次）的二個臨床研究表明：首次用藥後Cmax分別為573μM和445μM，Cmin分別為28μM和88μM；使用至第14或15天的Cmax分別為579μM和517μM，Cmin分別為110μM和105μM；血漿平均清除率分別為178±48ml/分和130±44ml/分。對接受間歇滴注者第1或第3天的研究提示平均血漿半衰期約3小時，給藥量的80-90%以原形由尿排出。本品能進入患者腦脊液，腦脊液中藥物濃度與患者的血腦屏障缺陷程度有關。本品可以蓄積在人的骨中，但蓄積程度尚未確定。 1、艾滋病（AIDS）患者鉅細胞病毒性視網膜炎。 2、免疫功能損害患者耐阿昔洛韋單純皰疹病毒性面板粘膜感染。 膦甲酸鈉滴眼液：目前尚沒有膦甲酸鈉滴眼液的藥代動力學研究資料，但據文獻資料報道，磷甲酸鈉靜注後進入中樞神經量很少，在骨中蓄積量為30%，其次為腎、肺和心臟，人每隔8小時靜注60mg/kg，連續14天，穩態時測得平均分佈容積為0.52-0.74L/kg，本品在體內不代謝，靜注後主要由尿道排出。 膦甲酸鈉乳膏：據文獻資料，豚鼠面板塗抹3%膦甲酸鈉霜劑後，完整面板的吸收率為2-4%，破碎面板的吸收率高達60-70%。

貯藏方法

遮光，密封，在乾燥處儲存。

有效期

18個月