阿司匹林雙嘧達莫緩釋膠囊 - 西藥

阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊，西药名。为抗血栓形成药。用于已有短暂脑缺血发作或血栓形成所致缺血性脑卒中患者，降低脑卒中或脑卒中再发的危险。

成分

本品為複方製劑，其組份為雙嘧達莫、阿司匹林。

性狀

本品為硬膠囊，內容物為黃色球形小丸和白色片。

適應症

本品適用於已有短暫腦缺血發作或血栓形成所致缺血性腦卒中患者，降低腦卒中或腦卒中再發的危險。

規格

雙嘧達莫200mg，阿司匹林25mg。

用法用量

口服，成人每次1粒（阿司匹林25mg和雙嘧達莫200mg），每日二次，早晚各服一次。可與食物同服，也可分開。本品應整粒吞服，不能咀嚼。

不良反應

以下為文獻報道的或是上市後使用中發現的有關雙嘧達莫和阿司匹林的不良反應：1、全身：低體溫、胸痛。2、心血管：心絞痛。3、中樞神經系統：腦水腫。4、體液和電解質：高鉀血癥、代謝性酸中毒、呼吸性鹼中毒、低鉀血癥。5、胃腸道：胰腺炎、雷伊綜合徵、嘔血。6、聽覺和前庭障礙：耳聾。7、過敏：急性過敏、喉水腫。8、肝膽系統異常：肝炎、肝功能衰弱。9、肌肉骨骼：橫紋肌炎。10、代謝與營養異常：低血糖、脫水。11、血小板、出血、凝血障礙：凝血酶原時間延長、瀰漫性血管內凝血、凝血障礙、血小板減少。12、生殖系統：孕期及產程延長、死胎、新生兒低體重、產前產後出血。13、呼吸系統：呼吸過緩、呼吸困難。14、面板及附件異常：皮疹、脫髮、血管性水腫、斯-約二綜合徵。15、泌尿生殖系統：間質腎炎、乳頭壞死、蛋白尿。16、血管：變應性脈管炎。還有些不良事件與用藥的因果關係還不明確：如畏食、先天性貧血、各類血細胞減少、血小板增多。

禁忌

下列患者禁用：1、對雙嘧達莫過敏者。2、服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥後誘發哮喘、蕁麻疹或過敏反應的患者。3、具有哮喘、過敏性鼻炎和鼻息肉患者。4、患出血性疾病及有出血危險的患者。5、口服抗凝劑（如肝素、雙香豆素、氨苄喹哌啶及尿素）類藥物患者。6、孕婦及哺乳期婦女。7、禁用於冠狀動脈搭橋手術（CABG）圍手術期疼痛的治療。8、有應用非甾體抗炎藥後發生胃腸道出血或穿孔病史的患者。9、有活動性消化道潰瘍/出血，或者既往曾復發潰瘍/出血的患者。10、重度心力衰竭患者。

注意事項

1、肝、腎功能不全者慎用.2、患嚴重冠狀動脈疾病（如不穩定心絞痛或新近發生的心肌梗塞等的患者）慎用。3、在服藥期間應避免飲酒，以防出血的發生。4、在服藥期間不宜進行外科手術，以免發生大出血。5、低血壓患者慎用。6、患有痛風、月經過多的患者應酌情慎用。7、避免與其它非甾體抗炎藥，包括選擇性COX-2抑制劑合併用藥。8、根據控制症狀的需要，在最短治療時間內使用最低有效劑量，可以使不良反應降到最低。9、在使用所有非甾體抗炎藥治療過程中的任何時候，都可能出現胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應，其風險可能是致命的。（1）這些不良反應可能伴有或不伴有警示症狀，如腹痛、嘔血、黑便等，也無論患者是否有胃腸道不良反應史或嚴重的胃腸事件病史。（2）既往有胃腸道病史（潰瘍性大腸炎，克隆氏病）的患者應謹慎使用非甾體抗炎藥，以免使病情惡化。當患者服用該藥發生胃腸道出血或潰瘍時，應停藥。老年患者使用非甾體抗炎藥出現不良反應的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風險可能是致命的。10、針對多種COX-2選擇性或非選擇性NSAIDs藥物持續時間達3年的臨床試驗顯示，本品可能引起嚴重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中風的風險增加，其風險可能是致命的。（1）所有的NSAIDs，包括COX-2選擇性或非選擇性藥物，可能有相似的風險。有心血管疾病或心血管疾病危險因素的患者，其風險更大。（2）即使既往沒有心血管症狀，醫生和患者也應對此類事件的發生保持警惕。應告知患者嚴重心血管安全性的症狀和/或體徵以及如果發生應採取的步驟。患者應該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等症狀和體徵，而且當有任何上述症狀或體徵發生後應該馬上尋求醫生幫助。11、和所有非甾體抗炎藥（NSAIDs）一樣，本品可導致新發高血壓或使已有的高血壓症狀加重，其中的任何一種都可導致心血管事件的發生率增加。（1）服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）時，可能會影響這些藥物的療效。（2）高血壓病患者應慎用非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括本品。在開始本品治療和整個治療過程中應密切監測血壓。12、有高血壓和/或心力衰竭（如液體瀦留和水腫）病史的患者應慎用。13、NSAIDs，包括本品可能引起致命的、嚴重的面板不良反應，例如剝脫性皮炎、StevensJohnson綜合徵（SJS）和中毒性表皮壞死溶解症（TEN）。這些嚴重事件可在沒有徵兆的情況下出現。應告知患者嚴重面板反應的症狀和體徵，在第一次出現面板皮疹或過敏反應的其他徵象時，應停用本品。14、孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦及哺乳期婦女禁用。15、兒童用藥：兒童使用本品的安全性未建立。16、老年用藥：國外文獻報道，老年健康人（＞65歲）用本複方製劑後，雙嘧達莫血漿濃度（以AUC檢測）比55歲以下的血漿濃度高40%。提示，老年人應用本品應適當調整劑量。17、藥物過量：由於雙嘧達莫與阿司匹林的比率，故本品的藥物過量可能與雙嘧達莫的藥物過量的體徵和症狀一致。（1）雙嘧達莫藥物過量的主要症狀如：發熱、面紅、出汗、不安、感覺無力及眩暈，偶可觀察到血壓下降及心動過速。對症治療可包括洗胃，使用升壓藥。因為雙嘧達莫高度蛋白結合，故透析無益處。（2）阿司匹林：水楊酸的毒性主要來自於急性攝取（藥物過量）或長期毒性。水楊酸過量的早期訊號，包括耳鳴，血漿濃度接近200μg/mL時即產生。阿司匹林血漿濃度超過300μg/mL時，產生明顯的毒性；超過400μg/mL時，產生嚴重的毒性。成人阿司匹林的致死量約為30g。治療主要有支援療法，包括水楊酸的清除，保持體內酸鹼與電解質的平衡。

藥物相互作用

1、腺苷：已有文獻報道，雙嘧達莫可提高腺苷的血藥濃度及心血管的作用。需要時應調整腺苷的劑量。血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑：阿司匹林間接作用於腎素-血管緊張素轉換通道，與阿司匹林共同給藥，ACE抑制劑的降鈉及降血壓作用降低。2、乙醯唑胺：阿司匹林與乙醯唑胺共用時，由於它們在腎小管競爭性排洩，可導致乙醯唑胺血清濃度升高。抗凝劑治療（肝素和華法令）：使用抗凝劑治療的病人，因藥物間相互作用及對血小板的影響，加大了出血的危險性。阿司匹林可置換與蛋白結合的華法令，導致延長了凝血時間及出血時間。阿司匹林增加肝素的抗凝活性，加大了出血的危險。3、抗驚厥藥：水楊酸可置換蛋白結合的苯妥英和丙戊酸，導致苯妥英的總濃度降低及提高血清丙戊酸水平。4、β-阻斷劑：與阿司匹林同服，抑制腎前列腺素，導致降低腎血流，降低β-阻斷劑的降壓效果。5、乙醯膽鹼酯酶抑制劑：雙嘧達莫可抵消乙醯膽鹼酯酶抑制劑的抗乙醯膽鹼酯酶的效果，因此，有可能加重肌無力。6、甲氨蝶呤：水楊酸可抑制甲氨蝶呤的腎清除，引起骨髓毒性，特別是在老年人或腎功能不全者。7、利尿劑：在腎臟和心血管疾病患者中合用阿司匹林和利尿劑時，可能會減低利尿劑的療效。8、非甾體抗炎藥（NSAIDs）：阿司匹林與其它非甾體抗炎藥合用，可能增加出血或導致腎功能降低。9、口服降糖藥：中等劑量的阿司匹林可增加降糖藥的有效性，導致低血糖。10、抗痛風藥（丙磺舒及苯磺唑酮）：水楊酸可消除抗痛風藥的促尿酸排洩作用。

藥理作用

1、磷酸氟達拉濱為抗病毒藥阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，9--D-阿拉伯酸-呋喃基腺嘌呤（ara-A），可相對地抵抗腺嘌呤脫氨基酶的脫氨基作用。2、磷酸氟達拉濱在體內被快速地去磷酸化成為2F-ara-A，後者可以被細胞攝取，然後被細胞內的脫氧胞苷激酶磷酸化後成為有活性的三磷酸鹽2F-ara-ATP。該代謝產物可以透過抑制核糖核酸還原酶、DNA聚合酶、和，DNA引物酶和DNA連線酶的活性從而抑制DNA的合成。此外還可以部分抑制RNA聚合酶II的活性從而減少蛋白的合成。3、2F-ara-ATP作用機理的某些方面還不清楚，估計主要是透過影響DNA、RNA和蛋白質的合成而抑制細胞生長，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，體外研究顯示，慢性淋巴細胞白血病（CLL）的淋巴細胞用2F-ara-A處理後，出現廣泛的DNA片段化和細胞凋亡。

毒理作用

1、遺傳毒性：雙嘧達莫和阿司匹林（1∶5）聯合用藥，Ames試驗、小鼠和蒼鼠體內染色體畸變試驗、微核實驗結果均為陰性。2、生殖毒性：雙嘧達莫和阿司匹林按比例1∶4.4經口服給予大鼠和家兔，劑量分別高達405（75＋330）mg/kg/天和135（25＋110）mg/kg/天，均未見致畸作用，但大鼠出現流產。在這些試驗中，大鼠和家兔分別單獨給予阿司匹林300mg/kg/天和110mg/kg/天（按mg/kg計算，分別相當於人推薦劑量的330和110倍），出現致畸作用，分別為（大鼠）脊柱裂、露腦、小眼球等和（家兔）顱骨與上頜發育不全、面板透明等。3、致癌性：小鼠和大鼠分別經口給予雙嘧達莫111周和128-142周，劑量為8、25和75mg/kg（按50公斤的人推算，相當於人用劑量的1、3和9倍），未見明顯致癌性。

藥代動力學

據國外文獻報道，阿司匹林與雙嘧達莫間無顯著的相互作用。各成份的動力學引數並未因合併給藥（如複方雙嘧達莫緩釋膠囊）而發生改變。1、雙嘧達莫：（1）吸收：單次口服阿司匹林雙嘧達莫緩釋膠囊（阿司匹林25mg和雙密達莫200mg）後，雙嘧達莫的血藥濃度達峰時間為3.39±0.90小時，峰濃度為1686.01±473.06ng/ml。每日一次，多劑量口服阿司匹林雙嘧達莫緩釋膠囊（阿司匹林25mg和雙嘧達莫200mg）後，第7～8天血藥濃度達穩態，雙嘧達莫的穩態平均血藥濃度為409.33±127.72ng/ml。（2）分佈：雙嘧達莫具有高度親水性（logP=3.71,pH=7）；但是，動物研究結果顯示雙嘧達莫基本上不透過血-腦脊液屏障。雙嘧達莫穩態的分佈容積約92L，約99%的雙嘧達莫與血漿蛋白結合，主要為a1-酸糖蛋白及白蛋白。（3）代謝及消除：雙嘧達莫在肝臟代謝，主要與葡萄糖醛酸結合，生成最初的代謝物單葡糖醛酸代謝物，具較低的藥物活性。在血漿中，藥物總量的80%以藥物原形存在，約20%以單葡糖醛酸代謝物形式存在。多數的葡萄糖醛酸代謝物（約95%）經肝臟排洩，已有證據表明其具肝腸迴圈。腎排洩原形藥物可忽略，尿排洩葡萄糖醛酸代謝物也很低（約5%）。口服複方雙嘧達莫緩釋膠囊後的消除半衰期約為13.6小時。（4）特殊人群：老年患者：國外研究結果表明，老年健康人（＞65歲）口服複方雙嘧達莫緩釋膠囊後，雙嘧達莫血漿濃度（以AUC檢測）比小於55歲的人的血漿濃度約高40%。2、阿司匹林：（1）吸收：單劑量口服複方雙嘧達莫緩釋膠囊（阿司匹林25mg和雙嘧達莫200mg）後，約1.17±0.47小時達水楊酸血藥濃度峰值，峰濃度為1614.07±234.13ng/ml。阿司匹林在肝及胃腸壁中水解成水楊酸，約50%~75%的給藥劑量以阿司匹林原形藥物達體迴圈。（2）分佈：阿司匹林極少與血漿蛋白結合，分佈的表觀容積低（10L）。它的代謝物水楊酸與血漿蛋白高度結合，但呈濃度依賴型（非線性）。在低濃度時（＜100mg/ml），約90%的水楊酸與蛋白結合。水楊酸在體內廣泛分佈於組織和體液，包括中樞神經系統、乳汁及胎盤組織。水楊酸過量的早期訊號，包括耳鳴，發生在血漿濃度接近200mg/ml時。（3）代謝和消除：阿司匹林在血漿中快速水解成水楊酸，半衰期20分鐘。水楊酸在肝中結合主要形成水楊尿酸，葡萄糖醛酸結合物及一些次要的代謝物。當毒性劑量時(10-20g)，血漿半衰期可增加至20多小時。3、國外文獻報道，口服複方雙嘧達莫緩釋膠囊後，乙醯水楊酸按一級動力學消除，半衰期為0.33小時。水楊酸半衰期為1.71小時。在低劑量時，半衰期約2~3小時。在高劑量時，水楊酸按零級動力學消除（消除速率與血漿濃度相關），半衰期為6小時或更高。原形藥物的腎臟排洩依賴於尿液PH。當尿液PH值高於6.5時，遊離水楊酸腎清除率從＜5%增加到＞80%。鹼化尿液是處理水楊酸過量的關鍵方法。當治療劑量時，約10%以水楊酸排洩，75%以水楊尿酸、葡萄糖醛酸結合物排洩。特殊人群用藥：（1）肝功能不全：嚴重肝功能不全患者應避免使用阿司匹林。（2）腎功能不全：嚴重腎功能不全患者應避免使用阿司匹林。

貯藏方法

密封，陰涼（不超過20℃）乾燥處儲存。

有效期

18個月