骨化三醇 - 西藥

骨化三醇，西药名。常用剂型有注射剂、胶丸、软胶囊。为维生素类药。用于绝经后和老年性骨质疏松，慢性肾功能衰竭尤其是接受血液透析病人之肾性骨营养不良症，术后甲状旁腺功能低下，特发性甲状旁腺功能低下，假性甲状旁腺功能低下，维生素D依赖性佝偻病及低血磷性维生素D抵抗型佝偻病等。

成分

本品主要成分為骨化三醇。

性狀

骨化三醇注射液：無色的澄明液體。骨化三醇膠丸：膠丸，內容物為無色至淡黃色或淡棕色或淡棕黃色的澄清油狀液體。骨化三醇軟膠囊：淡黃色至黃色油狀液體。

適應症

本品用於絕經後和老年性骨質疏鬆，慢性腎功能衰竭尤其是接受血液透析病人之腎性骨營養不良症，術後甲狀旁腺功能低下，特發性甲狀旁腺功能低下，假性甲狀旁腺功能低下，維生素D依賴性佝僂病及低血磷性維生素D抵抗型佝僂病等。

規格

骨化三醇注射液：1ml：1μg；1ml：2μg。骨化三醇膠丸：0.25μg/粒。骨化三醇軟膠囊：0.25μg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。骨化三醇注射液：1、每個病人的最佳劑量必須仔細地確定。2、欲使骨化三醇充分發揮療效的先決條件是基於每個病人每日攝入足夠適量的鈣劑。成人鈣的RDA（推薦每日攝入量）為1g。3、為保證每個病人每日攝入足夠的鈣，醫生可開處方供給鈣劑或指導病人掌握規範的飲食標準。然而，因胃腸道鈣吸收提高，一些病人可能會持續低鈣攝取或根本不補鈣。4、本品的推薦劑量是0.5μg（0.01μg/kg），每週3次，隔天一次。本品可作為靜脈推注，在透析後從血液透析管給予。如果不能觀察到理想的生化指標和臨床反應，每隔2周至4周可增加劑量0.25至0.5μg。在這增加劑量期間，至少每星期檢測兩次血清鈣和磷水平，一日發現高鈣血癥，應該立即停藥直到血鈣回覆正常。大多數透析病人對0.5-3.0μg（0.01-0.05μg/kg）、每週3次的劑量有效。5、只要溶液和容器允許，每次注射前應該肉眼檢查注射劑有無變色或沉澱，每次注射後應將用剝的部分棄去。骨化三醇膠丸：1、應根據每個病人血鈣水平小心制定本品的每日最佳劑量。開始以本品治療時，應儘可能使用最小劑量，並且不能在沒有監測血鈣水平的情況下增加用量。2、確定了本品的最佳劑量後，應每月複查一次血鈣水平（或參照有關個別適應症之詳細說明）。採集血鈣標本時，不能使用止血帶。若血鈣超過正常範圍（9-11mg/100ml或2250-2750μmol/l）1mg/100ml（250μmol/l），或血肌酐大於120μmol/l，則必須減少劑量或完全中止治療直至血鈣正常。3、在血鈣增高期間，必須每日測定血鈣及血磷水平。血鈣正常後可服用本品，但日劑量應低於前劑量0.25μg。每日應估計鈣攝入量並酌情進行調整。4、本品最佳療效的先決條件是足夠但不過量的鈣攝入量（成人每日約800mg），治療開始時，補鈣是必要的。5、因為胃腸道對鈣吸收的改善，有些病人可能宜保持較低的鈣攝入量。有高血鈣傾向的病人，可能只需要小劑量補鈣或完全不需要補鈣。6、每日鈣總攝入量（如從食物和藥物）平均大約為800mg，不應超過1000mg。7、口服，具體方法如下：（1）絕經後骨質疏鬆：推薦劑量為每次0.25μg，每日2次。服藥後分別於第4周、第3個月、第6個月監測血鈣和血肌酐濃度，以後每六個月監測一次。（2）腎性骨營養不良（包括透析病人）：起始階段的每日劑量為0.25μg。血鈣正常或略有降低的病人隔日0.25μg即可。如2～4周內生化指標及病情未見明顯改善，則每隔2～4周將本品的每日用量增加0.25μg，在此期間至少每週測定血鈣兩次。大多數病人最佳用量為每日0.5至1.0μg之間。（3）甲狀旁腺功能低下和佝僂病：推薦起始劑量為每日0.25μg，晨服。如生化指標和病情未見明顯改善，則每隔2～4周增加劑量。在此期間，每週至少測定血鈣濃度兩次。甲狀旁腺功能低下者，偶見吸收不佳現象，因此這種病人需要較大劑量。如果醫生決定對患有甲狀旁腺功能低下的孕婦用本品治療時，在妊娠後期應加大劑量，在產後及哺乳期應減小劑量。（4）老年患者：老年病人無需特殊劑量，但建議監測血鈣和血肌酐濃度。（5）嬰兒及兒童：本品的溶液劑型適用於嬰兒和兒童。如同成人一樣，應在測定血鈣水平的基礎上確定每日最佳劑量。2歲以內的兒童，推薦的每日參考劑量為0.01-0.1μg/kg體重。8、包裝內所配備的測量管可準確地量出每個病人所需的劑量。給藥體積可以以毫升或滴計：0.1ml溶液相當於0.1μg的活性成分（骨化三醇），或1滴溶液含有0.02μg骨化三醇。溶液可以先放入湯匙然後混入兒童的飲料中（如橙汁等）。用後應擰緊瓶蓋。在開蓋有效期內（6星期），可用滴管的蓋子代替原始的螺旋蓋。骨化三醇軟膠囊：1、用法：口服，應根據每個病人血鈣水平小心制定本品的每日最佳劑量。開始以本品治療時，應儘可能使用最小劑量，並且不能在沒有監測血鈣水平的情況下增加用量。確定了本品的最佳劑量後，應每月複查一次血鈣水平（或參照下面有關個別適應症之詳細說明）。採集血鈣標本時，不能使用止血帶。若血鈣超過正常範圍（9-11mg/100ml或2250-2750μmol/l）1mg/100ml（250μmol/l），或血肌酐大於120μmol/l，則必須減少劑量或完全中止治療直至血鈣正常。在血鈣增高期間，必須每日測定血鈣及血磷水平，血鈣正常後可服用本品，但日劑量應低於前劑量0.25μg。每日應估計鈣攝入量並酌情進行調整。本品最佳療效的先決條件是足夠但不過量的鈣攝入量（成人：每日約800mg），治療開始時，補鈣是必要的。因為胃腸道對鈣的吸收的改善，有些病人可能宜保持較低的鈣攝入量。有高血鈣傾向的病人，可能只需要小劑量補鈣或完全不需要補鈣。每日鈣總攝取量（如從食物和藥物）平均大約為800mg，不應超過1000mg。2、用量具體方法如下：（1）絕經後骨質疏鬆：推薦劑量為每次0.25μg，每日三次。服藥後分別於第4周、第3個月、第6個月監測血鈣和血肌酐濃度，以後每六個月監測一次。（2）腎習性骨營養不良（包括透析病人）：起始階段的每日劑量為0.25μg血鈣正常或略有降低的病人隔日0.25μg即可。如2-4周內生化指標及病情未見明顯改善，則每隔2-4周將本品的每日用量增加0.25μg，在此期間至少每週測定血鈣兩次。大多數病人最佳用量為每日0.5至1.0μg之間。（3）甲狀腺功能低下和佝僂病：推薦起始劑量為每日0.25μg，晨服。如生化指標和病情未見明顯改善，則每隔2-4周增加劑量。在此期間，每捉至少測定血鈣濃度兩次。甲狀旁腺功能低下者，偶見吸收不佳現象，因此這種病人需要較大劑量或遵醫囑。

臨床應用及指南

1、陳晴透過骨化三醇注射液治療CKD-MBD的療效觀察，得出結論骨化三醇注射液治療CKD-MBD的療效良好，安全性高。（中國醫藥指南，2017，15(34):151-152.）2、王夏蓮，石麗麗透過骨化三醇注射液治療慢性腎功能衰竭腎性骨病患者的療效觀察，得出結論骨化三醇能緩解患者機體鈣、磷及維生素D的代謝功能紊亂，靜脈注射骨化三醇能有效降低全段甲旁腺激素水平，減少高鈣血癥發生，應作為首選用藥方式。（臨床醫學研究與實踐，2017，2(20):11-12.）3、徐麗雲，陳偉珍，黎鶇鶇透過骨化三醇注射液治療SHPT的療效分析，得出結論骨化三醇注射液可以更穩定的控制繼發性甲狀旁腺功能亢進，臨床療效提高。（中國中西醫結合腎病雜誌，2016，17(09):813-814.）

不良反應

1、使用本品患者中發生的不良反應總結：（1）免疫系統疾病：超敏蕁麻疹（未知）。（2）代謝及營養類疾病：高鈣血癥（十分常見）；食慾減退（偶見）；煩渴、脫水（未知）。（3）精神病類：情感淡漠（未知）。（4）各類神經系統疾病：頭痛（常見）；肌無力、感覺障礙（未知）。（5）胃腸系統疾病：腹痛、噁心（常見）；嘔吐（偶見）；便秘、上腹痛（未知）。（6）面板及皮下組織類疾病：皮疹（常見）；紅斑、瘙癢（未知）。（7）各種肌肉骨骼及結締組織疾病：發育遲緩（未知）。（8）腎臟及泌尿系統疾病：泌尿道感染（常見）；多尿（未知）。（9）全身性疾病及給藥部位：各種反應鈣質沉著、發熱、口渴（未知）。（10）各類檢查：血肌酐升高（偶見）；體重降低（未知）。2、由於骨化三醇能產生維生素D的作用，所以可能發生的不良反應與維生素D過量相似，如高血鈣綜合症或鈣中毒（取決於高血鈣的嚴重程度及持續時間）。偶見的急性症狀包括食慾減退，頭痛，嘔吐和便秘。慢性症狀包括營養不良，感覺障礙，伴有口渴的發熱，尿多，脫水，情感淡漠，發育停止以及泌尿道感染。長達15年臨床使用本品治療所有適應症，結果顯示不良反應的發生率很低，包括高鈣血癥在內的發生率為0.001%或更低。3、併發高鈣和高磷血癥的病人（濃度大於6mg/100ml或1.9mmol/l）可能發生軟組織鈣化，這些表現可透過放射學檢查而觀察到。腎功能正常的病人，慢性高鈣血癥也許與血肌酐增高有關。由於骨化三醇的生物半衰期較短，其藥代動力學研究表明，停藥或減量數天後升高的血鈣即回覆正常範圍，這一過程要比維生素D3快許多。4、對敏感體質的病人可能會發生過敏反應。

禁忌

1、本品禁用於與高血鈣有關的疾病，亦禁用於已知對本品或同類藥品及其任何賦形劑過敏的病人。2、禁用於有維生素D中毒跡象的病人。

注意事項

1、因為骨化三醇是強效膽骨化醇衍生物，對小腸的飲食鈣和無機磷酸鹽的吸收有顯著影響。因此治療期間應停用維生素D及其衍生物，以免發生可能的相加作用和高鈣血癥。2、只有具備充分的監測血、尿化學的實驗室裝置時，才能考慮用本品治療。任何劑型的維生素D用藥過量都是危險的。治療期間，由高反應性或過量用藥引起的進行性高血鈣可能會非常嚴重，以至於需要緊急治療（見藥物過量）。3、慢性高鈣血癥能導致全身性血管鈣化，腎鈣質沉著、角膜和其它軟組織鈣化。對可疑解剖學部位進行放射學評價有助於疾病的早期檢出。4、用本品治療期間，血清鈣（mg/dl）與血清無機磷的乘積（Ca×P）不應超過70。5、透析液鈣水平等於或超過7mg%，同時過量供應飲食鈣，可能會導致頻繁的高血鈣症發作。6、使用洋地黃的病人，高血鈣可能會促發心律失常；在這種病人應用本品時需格外小心。7、對透析病人，應該使用非鋁鹽的磷酸鹽結合劑來控制血清無機磷的水平和飲食磷酸鹽吸收。8、含鎂的抗酸劑可能會引起長期腎透析病人的高血鎂症，在本品治療期間應當避免使用（見藥物相互作用）。9、患有腎性骨營養不良和低血鈣症、對常規維生素D治療反應差的病人，可能會對本品有反應。骨化三醇的治療窗窄，因此，必須仔細調節每位病人的劑量，以獲得滿意的生化指標和臨床表現的反應（見用法用量）。10、過量給予骨化三醇會導致高鈣血癥和高鈣尿症，因此在治療早期調整劑量時最少每星期檢查兩次血鈣及血磷水平。血清鹼性磷酸酶降低可能說明即將發生高鈣血癥。一旦發生高血鈣應該即時停藥，直至血清鈣水平恢復正常。這可能需要花費幾天至一週時間。11、骨化三醇維持治療期間，定期檢查血清鈣、磷、鎂和鹼性磷酸酶以及24小時尿鈣尿磷排量。在開始用藥期間更應該經常作血清鈣磷水平的檢查（每週兩次）。定期做眼科檢查和可疑解剖學部位的放射檢查，以便早期發現異位鈣沉積。9、應告知病人及其直接親屬，必須依從，劑量指導，嚴格服從關於鈣攝取、飲食和樸鈣的醫囑，避免使用未經醫生同意的非處方藥物。並應詳細介紹上述有關高鈣血癥的症狀，如有上述症狀應就診（見不良反應項）。

藥物相互作用

1、由於骨化三醇是維生素D3的最重要的代謝產物之一，因此在骨化三醇治療期間禁止使用藥理學劑量的維生素D及其衍生物製劑，以避免可能發生的附加作用和高鈣血癥。2、要對病人進行飲食指導，特別是要觀察鈣質的攝人情況並要對含鈣質製劑的使用進行控制。3、與噻唑類利尿劑合用會增加高鈣血癥的危險。對正在進行洋地黃類藥物治療的病人，應謹慎制定骨化三醇的用量，因為這類病人如發生高鈣血癥可能會誘發心律失常。4、在維生素D類似物和激素之間存在功能性拮抗的關係。維生素D類製劑能促進鈣的吸收，而激素類製劑則抑制鈣的吸收。5、含鎂藥物（如抗酸藥）可能導致高鎂血癥，故長期接受透析的病人使用本品進行治療時，不能服用這類藥物。6、由於本品影響磷在腸道、腎臟及骨骼內的輸送，故應根據血磷濃度（正常值2-5mg/100ml，或0.6-1.6mmol/ml）調節磷結合性製劑的用量。7、維生素D對抗型佝僂病病人（家族性低磷血癥）應繼續口服磷製劑。但應考慮骨化三醇可能刺激腸道磷吸收，因為該影響可能改變磷的需要量。8、使用二苯乙內醯胺或苯巴比妥等酶誘導劑可能會增加骨化三醇的代謝從而使其血濃度降低。如同時服用這類製劑則應增加骨化三醇的藥物劑量。9、消膽胺能降低脂溶性維生素在腸道的吸收，故可能誘導骨化三醇在腸道的吸收不良。

藥物過量

1、給予本品的量超過了病人的需要量可以引起高鈣血癥和高鈣尿症，及高磷血癥。反之，在用治療劑量的本品的同時過量攝入鈣和磷，可能會導致相似的異常（見不良反應和注意事項）。如果透析液內的鈣濃度較高，則可能導致出現高鈣血癥。2、血液透析病人發生高鈣血癥的治療：高鈣血癥（超過正常範圍上限1mg/dL或0.25mmol/L）的一般療法包括立即停用本品，採用低鈣飲食和停用鈣補充劑，可考慮降低透析液中的鈣濃度。一般情況下2天到7天就可糾正高鈣血癥。當血清鈣濃度回到正常範圍內後，在劑量調整期及後續劑量調節

藥理作用

1、骨化三醇是維生素D3的最重要活性代謝產物之一，通常在腎臟內由其前體25-羥基維生素D3（25-HCC）轉化而成，正常生理性每日生成量為0.5-1.0ug，並在骨質合成增加期內（如生長期或妊娠期）其生長量稍有增加。骨化三醇促進腸道對鈣的吸收並調節骨的礦化。單劑量骨化三醇的藥理作用大約可持續3-5天。2、骨化三醇在調節鈣平衡方面的關鍵作用，包括對骨骼中成骨細胞活性的刺激作用，為治療骨質疏鬆症提供充分的藥理基礎。腎性骨營養不良的患者，口服本品使腸道吸收鈣的能力恢復正常，糾正低血鈣，及過高的血鹼性磷酶和血甲狀旁腺素濃度。本品能減輕骨與肌肉疼痛，並矯正發生在纖維性骨炎和其他礦化不足病人中的組織學改變。3、維生素D依賴性佝僂病人，血中骨化三醇水平降低或缺失，由於腎臟內生產骨化三醇不足，可考慮本品作為一種替代性治療。4、維生素D抵抗性佝僂病病人和低磷血癥的病人中，血鈣水平降低，本品治療能降低磷的管式消除，並結合磷製劑的治療，恢復骨的生長。即使在很高劑量，無證據表明維生素D對人具有致畸作用。

藥代動力學

骨化三醇注射液：靜脈推注時，骨化三醇能迅速地在出現於血液中。已知維生素D代謝物經血液轉運，與特定的α₂球蛋白結合。骨化三醇一次給藥，藥理作用可持續3至5天。已確定骨化三醇的代謝途徑有兩條：轉化為1，24，25-（OH）₃D₃和鈣化三酸。骨化三醇膠丸、骨化三醇軟膠囊：1、吸收：骨化三醇在腸道內被迅速吸收，口服單劑本品0.25-1.0μg，36小時內達血藥峰濃度。多次用藥後，在7日內血清骨化三醇濃度達到穩態，同給藥劑量有關。2、分佈：單劑量口服本品0.5ug，2小時後，骨化三醇平均血藥濃度從基礎值40.0±44pg/ml升高到60.0±4.4pg/ml，4小時後降至53.0±6.9pg/ml，8小時後降至50.0±7.0pg/m1，12小時後降至44±4.6pg/ml，24小時後降至41.5±5.1pg/ml。在血液轉運過程中，骨化三醇和其他維生素D代謝產物同特異血漿蛋白結合。可以設想，外源性骨化三醇能透過母體血液進入到胎兒的血和乳汁中3、代謝：已鑑別出數種骨化三醇的代謝產物，各有不同的維生素D的活性。1α，25-二羥-24-氧代-維生素D₃、1α，23，25-三羥-24-氧代一維生素D₃、1α，24R，25-三羥基維生素D₃、1a，25R-二羥基維生素D₃-26，235-內酯、1a，25-26三羥基維生素D、1a，25-二羥23-氧代維生素D、1a，25R-26-三羥-23-氧代-維生素D₃和1α-羥基-23-羧基-24，25，26，27-四去甲維生素D₃。4、排洩：血中骨化三醇的清除半衰期為3-6小時，但單劑量骨化三醇的藥理學作用大約可持續3-5天。骨化三醇被分泌進入膽汁並參與肝腸迴圈。健康志願者靜脈使用放射標記的骨化三醇後，24小時內，大約27%的放射活性在糞便中發現，大約7%的放射活性在尿中發現。健康志願者口服1μg放射標記的骨化三醇，24小時內大約10%的放射活性在尿中發現。靜脈使用放射標記的骨化三醇後第6天尿中和糞便中平均累積排洩量分別是16%和49%。腎病綜合症或接受血液透析的病人中，骨化三醇血藥濃度降低，達峰時間延長。

貯藏方法

貯存於室溫（15℃至30℃），但短暫暴露於40℃不會對本品產生不良影響。避光儲存，避免過熱。

有效期

24個月