蘋果酸舒尼替尼 - 西藥

苹果酸舒尼替尼,西药名。常用剂型为胶囊剂。用于甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤(GIST)、不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)、不能手术切除的进展性,或晚期胰腺神经内分泌瘤。

成分

本品的主要成份為蘋果酸舒尼替尼。

性狀

蘋果酸舒尼替尼膠囊:為膠囊劑,內容物為黃色至橙色的顆粒。

適應症

本品用於: 1、甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸道間質瘤(GIST)。 2、不能手術的晚期腎細胞癌(RCC)。 3、不能手術切除的進展性,或晚期胰腺神經內分泌瘤。

規格

蘋果酸舒尼替尼膠囊:12.5mg;25mg;50mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異,請閱讀具體藥物說明書使用,或遵醫囑。 蘋果酸舒尼替尼膠囊: 1、本品治療胃腸間質瘤和晚期腎細胞癌的推薦劑量是口服50mg,1次/日,服藥4周,停藥2周(4/2給藥方案)。與食物同服或不同服均可。 2、劑量調整: (1)建議根據藥物在個體中的安全性和耐受性情況,以12.5mg為幅度,增加或減少以調整劑量。 (2)CYP3A4強效抑制劑(如酮康唑)可升高本品的血藥濃度。建議在合用時,選擇對此類酶沒有或只有最小抑制作用的藥物。如果必須與CYP3A4強效抑制劑合用,應考慮降低本品的劑量,最小可至37.5mg/d。 (3)CYP3A4誘導劑(如利福平)可降低本品的血藥濃度。建議合用時,選擇對此類酶沒有或只有最小誘導作用的藥物。如果必須與CYP3A4誘導劑合用,應考慮增加本品的劑量,但最大劑量不應超過87.5mg,1次/日,如果增加本品劑量,應仔細監測患者的毒性反應。

不良反應

1、最常見的不良反應(≥20%)包括疲勞、乏力、腹瀉、噁心、黏膜炎和(或)口腔炎、嘔吐、消化不良、腹痛、便秘、高血壓、皮疹、掌一足綜合徵、面板顏色改變、味覺改變、食慾缺乏和出血。 2、嚴重的不良反應包括左心室功能障礙、QT間期延長、出血、高血壓。 3、4級實驗室檢查異常包括尿酸升高、脂肪酶升高、中性粒細胞和淋巴細胞減少、血紅蛋白降低、血小板減少、澱粉酶水平升高、ALT升高、肌酸激酶水平升高、肌酐升高、血糖升高,血鈣下降、血磷升高、血鉀升高和血鈉降低。

禁忌

1、對本品過敏者、妊娠期婦女禁用。 2、尚未明確本品是否可經乳汁分泌,哺乳期婦女應權衡本品對其的重要性,選擇停藥或停止哺乳。 3、兒童用藥的安全性及有效性尚未確定。

注意事項

1、本品具有肝毒性,可能導致肝臟衰竭或死亡。在治療開始前、每個治療週期、以及臨床需要時都應監測肝功能(ALT、AST、膽紅素)當出現3級或4級藥物相關的肝功能受損時,應中斷用藥,若無法恢復則應終止治療。當患者在隨後的肝功能化驗中顯示肝功能指標嚴重下降,或出現其他的肝功能衰竭症狀時,不可重新開始給藥治療。本品在ALT或AST>2.5×ULN或者肝轉氨酶大於5.0×ULN的患者中的安全性尚未明確。 2、若出現充血性心力衰竭(CHF)的臨床表現,建議停止使用本品。無充血性心力衰竭臨床證據但射血分數<50%以及射血分數低於基線20%的患者,也應停止本品治療或降低劑量。 3、上市後曾報告心血管事件,包括心力衰竭、心肌功能障礙和心肌病,部分具有致死性。在本品臨床研究中,排除了治療前12個月內發生心臟事件的患者,如心肌梗死(包括嚴重或不穩定型心絞痛)、冠狀動脈/外周動脈旁路移植術、有症狀的充血性心力衰竭、腦血管意外或一過性缺血發作或肺栓塞的患者。日前尚未明確伴隨上述疾病的患者發展為藥物相關性左心室功能障礙的風險是否會增高。建議醫生權衡用藥風險及其潛在獲益。此類患者接受本品治療時,應仔細監測其充血性心力衰竭的臨床症狀和體徵,也應考慮進行基線和定期LVEF評估。對於沒有心臟危險因素的患者,應考慮進行基線射血分數的評估。 4、研究顯示,本品可延長QT間期,且呈劑量依賴性。Q-T間期延長可能會導致室性心律失常的風險增加,包括尖端扭轉型室性心動過速。接受本品治療的患者中,觀察到不到0.1%的患者出現尖端扭轉型室性心動過速。本品應慎用於已知有QT間期延長病史的患者、服用抗心律失常藥物的患者或者有相關基礎心臟疾病、心動過緩和電解質紊亂的患者。應用本品時,應考慮在治療期間定期監測心電圖和電解質(血鎂和血鉀)。 5、應對高血壓患者進行血壓監測,並根據需要進行標準的降壓治療。如果發生嚴重高血壓,建議暫時停用本品,直至高血壓得到控制。 6、上市後曾有報告出血事件,涉及胃腸道、呼吸系統、腫瘤、泌尿道和腦出血,部分為致死性。 7、建議進行基線甲狀腺功能的實驗室檢查,甲狀腺功能低下的患者在接受本品治療之前應給予相應的標準治療。所有患者在接受本品治療時,應密切監測甲狀腺功能低下的症狀和體徵。應對有甲狀腺功能低下症狀和體徵的患者進行甲狀腺功能的實驗室監測,並相應給予標準治療。 8、曾有報告,接受本品治療的患者出現傷口癒合緩慢。建議正在進行重大外科手術的患者暫停給藥,以預防該現象發生。但對於重大外科手術後何時開始治療的臨床經驗有限。因此,應根據接受重大外科手術後患者的康復程度以後,再判斷是否重新開始給藥。 9、臨床研究中偶見下頜骨壞死(ONJ),上市後用藥也曾報告ONJ。大部分出現ONJ的患者均既往使用或同時使用雙磷酸鹽靜脈給藥,這是已確認的可能引起ONJ的風險因素。因此,無論合併給藥或序貫給予本品和雙磷酸鹽靜脈給藥,均需特別注意。給予侵入性牙科手術也被確認會引起ONJ的風險因素。在給予本品治療前,應考慮進行牙科檢查及適當的預防性措施。既往使用或同時使用雙磷酸鹽靜脈給藥、侵入性牙科手術的患者應避免接受本品治療。 10、臨床研究中偶見腫瘤溶解綜合徵,部分伴致命後果,上市後用藥經驗也曾有報告。這部分風險患者通常為接受本品治療前具有高腫瘤負荷,應給予嚴密監測,依照臨床實際情況給藥。 11、對於經歷應激如手術、創傷或嚴重感染的患者,建議醫生在對本品開具處方時應監測患者的腎上腺功能的情況。 12、接受本品治療的患者應在每個治療週期開始時檢查全血細胞計數(CBCs)、血小板計數、血生化(包括血磷)指標。

藥物相互作用

1、CYP3A4強效抑制劑,如酮康唑,可升高本品的血藥濃度。建議選擇對此類酶沒有或只有最小抑制作用的合用。如果必須與CYP3A4強效抑制劑同時應用時,需要考慮降低本品劑量。 2、CYP3A4誘導劑,如利福平,可降低本品的血藥濃度,建議選擇對此類酶沒有或只有最小誘導作用的合用。如果必須與CYP3A4誘導劑同時應用時,需要考慮增加本品劑量。 3、體外研究結果表明本品不會誘導或抑制主要的CYP酶,對人肝微粒體和肝細胞CYP亞型(CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和CYP4A9/11)的體外研究表明,本品及其主要活性代謝物不會與依賴這些酶代謝的藥物發生有臨床意義的相互作用。

藥理作用

1、本品能抑制多個受體酪氨酸激酶(RTK),其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉移的過程。本品可抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFRα和PDGFRβ)、血管內皮生長因子受體(VEGFRI、VEGFR2和VEGFR3)、幹細胞因子受體(KIT)、Fms樣酪氨酸激酶-3(FLT3)、1型集落刺激因子受體(腦脊液-1R)和神經膠質細胞系衍生的神經營養因子受體(RET)。生化和細胞測定證實,本品能抑制這些受體酪氨酸激酶(RTK)的活性,並在細胞增殖測定中證明了本品的抑制作用。生化和細胞測定表明,其主要代謝物與本品活性相似。 2、在表達受體酪氨酸激酶靶點的腫瘤模型的體內試驗中,本品能抑制多個受體酪氨酸激酶(PDGFRβ、VEGFR2、KIT)的磷酸化程序,在某些動物腫瘤模型中顯示出抑制腫瘤生長或導致腫瘤消退,和(或)抑制腫瘤轉移的作用。體外實驗結果表明本品能抑制靶向受體酪氨酸激酶(PDGFR、RET或KIT)表達失調的腫瘤細胞生長,體內試驗結果表明,其能抑制PDGFRβ和VEGFR2依賴的腫瘤血管形成。

藥代動力學

1、吸收:一般在口服給藥後6-12h可達Cmax。進食對本品的生物利用度無影響。與食物同服或不同服均可。 2、分佈:體外實驗表明,本品及其主要活性代謝物的血漿蛋白結合率分別為95%和90%,且在100-4000ng/ml範圍內與濃度無關。本品的表觀分佈容積為2230L。在25-100mg的劑量範圍內,AUC和Cmax隨劑量成比例增加。 3、代謝:本品主要經CYP3A4代謝,產生的主要活性代謝物被CYP3A4進一步代謝,其主要活性代謝物佔總暴露量的23%-37%,主要隨糞便排洩。劑量的61%隨糞便排出,而經腎臟排洩的原藥和代謝物約佔給藥劑量的16%。清除率為34-62L/h,患者間的變異係數為40%。 4、消除:健康志願者單劑量口服本品後,本品和主要活性代謝物的終末t1/2分別為40-60h和80-110h。一日重複給藥後,本品可蓄積3-4倍,而其主要代謝物蓄積7-10倍,在10-14d內本品和主要活性代謝物達穩態濃度。第14d血漿中本品和主要活性代謝物的總濃度為62.9-101ng/ml日重複給藥或按治療方案重複週期給藥,未發現本品和主要活性代謝物的藥動學有明顯的變化。 5、受試的健康志願者和實體瘤患者的藥動學相似,包括胃腸道間質瘤(GIST)和晚期轉移性腎細胞癌(MRCeT)患者。群體藥代動學分析表明,年齡、體重、肌酐清除率、人種、性別或ECOG體力狀態評分對本品或其活性代謝物的藥動學無臨床意義的影響。輕、中度肝功能不全的患者在接受本品治療時,不必調整初始劑量。本品及其主要代謝產物主要經肝臟代謝。與肝功能正常的受試者相比,本品在輕度(Child-PughA級)或中度(Child-PughB級)肝功能不全的受試者中系統暴露量相似。未對重度(Child-PughC級)肝功能不全患者進行研究。與腎功能正常(Ccr>80ml/min)的受試者相比,本品在重度腎功能不全(Ccr<30ml/min)的受試者中系統暴露量相似。輕度、中度及重度腎功能不全的患者接受本品不必調整初始劑量,後續劑量調整基於患者安全性及耐受性。血液透析的終末期腎病患者(ESRD)不必調整初始劑量,本品在血液透析的終末期腎病患者中的暴露量比腎功能正常的患者低47%。因此,後續劑量可能需根據患者的安全性和耐受性逐步比初始劑量增加一倍。

貯藏方法

貯於25℃,短程攜帶允許15-30℃。

有效期

24個月

免責聲明:

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