注射用重組人凝血因子 - 西藥
注射用重组人凝血因子,西药名。为抗凝血药。用于血友病成人和儿童患者的按需治疗与出血控制。
成分
注射用重組人凝血因子(Ⅷ):主要成分為重組人凝血因子Ⅷ。注射用重組人凝血因子(Ⅸ):主要成份為重組人凝血因子IX。
性狀
注射用重組人凝血因子(Ⅷ):應為白色或淺黃色疏鬆體,按標示量加入滅菌注射用水,復溶後溶液應為無色澄明液體。注射用重組人凝血因子(Ⅸ):為白色餅狀物,復溶後為無色、澄明溶液。
適應症
注射用重組人凝血因子(Ⅷ):1、是一種重組抗血友病因子,用於:(1)A型血友病成人和兒童患者的按需治療與出血控制。(2)A型血友病成人和兒童患者圍手術期出血管理。(3)本品用於A型血友病兒童患者的常規預防,以降低A型血友病兒童患者出血發生頻率,和降低既往沒有關節損傷的兒童患者發生關節損傷的風險。2、不適用於血管性血友病。注射用重組人凝血因子(Ⅸ):1、控制和預防乙型血友病患者出血:本品適用於控制和預防乙型血友病(先天性凝血因子IX缺乏症或Christmas氏病)成人及兒童患者出血。2、乙型血友病患者的圍手術期處理:本品適用於乙型血友病成人及兒童患者的圍手術期處理。注:以上兒童適應症主要依據國外臨床試驗結果,尚未獲得中國兒童的臨床資料。3、本品不適用於:(1)治療其他凝血因子缺乏症(例如,因子II、VII、VIII和X).(2)治療有凝血因子VIII抑制物的甲型血友病患者。(3)逆轉香豆素誘導的抗凝作用。(4)治療肝臟依賴性的凝血因子水平低下導致的出血。
規格
注射用重組人凝血因子(Ⅷ):250IU;500IU;1000IU;2000IU。注射用重組人凝血因子(Ⅸ):250IU;500IU;1000IU;2000IU。
用法用量
注射用重組人凝血因子(Ⅷ):1、配製後僅用於靜脈注射:(1)本品首次使用,應在具有治療A型血友病經驗的醫生的指導下進行。(2)在標籤上,本品均以國際單位(IU)標示重組人凝血因子Ⅷ的效價。(3)治療的劑量和持續時間決定於Ⅷ因子缺乏的嚴重程度,出血的部位和範圍以及患者的臨床狀況。在大型手術和威脅生命的出血中,對替代療法進行謹慎控制顯得尤為重要。2、以IU/dL(或正常水平的%)表示體內Ⅷ因子預期的峰值增加水平,可按如下公式估計:劑量(單位)=體重(kg)×期望的凝血因子Ⅷ(IU/dL或正常水平的%)×0.5(IU/kg/IU/dL)或者IU/dL(或正常水平的%)=總劑量(IU)/體重(kg)×2[IU/dL]/[IU/kg]例如(假設患者Ⅷ因子基礎水平低於正常水平的1%):(1)對一名70kg體重的患者給予1750IU劑量的本品,輸入Ⅷ因子後增加的峰值為1750IU×{[2IU/dL]/[IU/kg]}/[70kg]=50IU/dL(正常水平的50%)。(2)一名15kg的兒童患者需要獲得相當於正常水平50%的峰值。在這種情況下,相應劑量為:50IU/dL/{[2IU/dL]/[IU/kg]}×15kg=375IU。(3)給藥劑量應根據患者臨床反應進行滴定。不同患者接受本品治療的藥代動力學指標(例如半衰期,體內回收率)以及臨床反應可能存在不同。雖然給藥劑量可以透過上述公式計算,但仍高度建議,在可能的情況下進行包括連續Ⅷ因子活性檢測在內的實驗室檢測工作(見實驗室監控檢測和藥代動力學)。3、按需治療與出血控制(1)輕度出血、早期關節積血、小範圍的肌肉或口腔出血,治療所需的Ⅷ因子水平20-40,維持治療效果的血漿水平所必須的劑量和給藥頻率10-20IU/kg,如存在進一步出血的證據,重複給藥。(2)中度出血,肌肉內出血、口腔內出血、明確的關節積血和已知外傷,治療所需的Ⅷ因子水平30-60,維持治療效果的血漿水平所必須的劑量和給藥頻率15-30IU/kg每12-24小時重複給藥,直到出血得到控制。(3)重度出血:胃腸道出血、顱內、腹腔內或胸腔內出血、中樞神經系統出血、咽後或腹膜後區域或髂腰肌鞘內出血骨折頭部損傷,治療所需的Ⅷ因子水平80-100,維持治療效果的血漿水平所必須的劑量和給藥頻率首次給藥劑量40-50IU/kg每8-12小時按20-25IU/kg的劑量重複給藥直至出血得到控制。4、圍手術期出血管理:(1)小型手術,包括拔牙,手術型別治療所需的Ⅷ因子水平30-60,維持治療效果的血漿水平所必須的劑量和給藥頻率15-30IU/kg每12-24小時重複給藥,直到出血得到控制。(2)大型手術,包括扁桃體切除術、腹股溝疝切開術、滑膜切除術、全膝關節置換術、開顱手術、骨結合手術、外傷手術型別治療所需的Ⅷ因子水,100,維持治療效果的血漿水平所必須的劑量和給藥頻率圍手術劑量50IU/kg。術前確定100%的活性水平。必要時,開始給藥後6到12小時重複給藥,持續10到14天,直到完全康復。5、A型血友病兒童患者的常規預防:既往沒有關節損傷的兒童患者常規預防推薦劑量為25IU/kg,隔日一次。注射用重組人凝血因子(Ⅸ):1、一般用藥考慮:本品使用包裝中所附的0.234%氯化鈉稀釋液將凍乾粉復溶後供靜脈注射用。(1)應在有乙型血友病治療經驗的醫師指導下使用本品。(2)瓶身上標示重組人凝血因子IX的規格,並用國際單位(IU)表示。(3)接受包括本品在內的所有因子IX產品治療時,均需個體化調整劑量。所有因子IX產品的劑量和治療持續時間均取決於因子IX缺乏的嚴重程度、出血的部位與程度以及患者的臨床情況、年齡和因子IX的活性恢復值。(4)為了確保達到所需因子IX的活性水平,尤其是對於外科手術,建議用凝血因子IX活性檢測方法精確地監測凝血因子IX的活性。為了將劑量調整至合適水平,劑量調整時應考慮因子IX活性、藥代動力學引數(如半衰期和因子IX活性恢復值)以及臨床情況等因素。(5)本品給藥劑量可能不同於血漿源性凝血因子IX產品。如患者因子IX活性恢復值低,可能需要增加本品劑量,甚至可用到兩倍於根據最初經驗計算得出的劑量,以便使體內的因子IX活性達到設定的升高值。2、起始估計劑量的計算方法:凝血因子IX的需要量(IU)=體重(kg)×因子IX期望增加量(%或IU/dL)×觀察到的活性恢復值的倒數(IU/kg)/(IU/dL)。(1)臨床試驗中的成人患者平均活性恢復值:對於既往接受過治療的成人患者,平均每公斤體重給予1IU本品,能使體內因子IX的活性平均增加0.8±0.2IU/dL(範圍;0.4-1.2IU/dL)。公式2闡述了劑量估算方法。如果按每公斤體重給予本品1IU,可使因子IX活性平均增加0.8IU/dL,因子IX的需要量(IU)=體重(kg)×因子IX期望增加量(%或IU/dL)×1.3(IU/kg)/(IU/dL)。(2)臨床試驗中的兒童患者(<15歲)平均活性恢復值:對於兒童患者平均每公斤體重給予1IU本品能使體內的因子IX活性平均增加0.7±0.3IU/dL(範圍;0.2-2.1IU/dL,中位值為0.6(IU/kg)/(IU/dL))。公式3闡述了劑量估算方法。如果按每公斤體重給予本品1IU,可使因子IX活性平均增加0.7IU/dL,因子IX的需要量(IU)=體重(kg)×因子IX期望增加量(%或IU/dL)×1.4(IU/kg)/(IU/dL)(3)藥物劑量應根據患者的臨床反應進行調整。本品在患者體內的藥代動力學(例如半衰期,體內活性恢復值)以及患者對本品的臨床反應可能不同。儘管劑量可以根據上述方法進行估算,但強烈建議條件允許時,應進行適當的實驗室檢查,包括持續的因子IX活性測定。3、關於控制和預防出血及圍手術期處理的用藥對於下表所列的出血事件,因子IX活性不應低於下述給出的、相應階段的特定血漿因子活性水平(以正常值的%或IU/dL表示)。(1)輕度無併發症的關節積血、淺表肌肉或者軟組織出血,體內所需的凝血因子IX活性水平20-30%,給藥間隔時間12-24小時,治療持續時間1-2天。(2)中度肌肉內或軟組織撕裂性出血,粘膜出血、拔牙出血或血尿,體內所需的凝血因子IX活性水平25-50%,給藥間隔時間12-24小時,治療至出血停止且傷口開始癒合為止,約2-7天。(3)重度咽部、咽後部、腹膜後、中樞神經系統出血、手術出血,體內所需的凝血因子IX活性水平50-100%,給藥間隔時間12-24小時,治療持續時間7-10天。(4)在治療過程中,建議準確測定因子IX的水平,以指導給予本品的劑量和重複注射的頻率。特別是當有重大的外科手術時,必須透過凝血分析(血漿內凝血因子IX活性)對替代療法進行精確地監測。每個患者對因子IX的治療反應可能不同,表現為達到不同的體內活性恢復水平,以及表現出不同的半衰期。(5)本品可以用於重度乙型血友病患者出血的長期預防治療。在一項常規的次級預防性治療臨床試驗中,既往接受過治療的成人患者接受本品的平均劑量為40IU/kg(範圍13-78IU/kg),給藥間隔3-4天。與所有因子IX產品相同,使用本品應監測是否出現因子IX抑制物。5、使用說明:(1)本品用包裝中所附的0.234%氯化鈉稀釋液將凍乾粉復溶後,應以緩慢速度注射給藥,一般以最高每分鐘4ml的速度注射。給藥速度應根據患者舒適程度決定。(2)本品的復溶、給藥方式和給藥裝置須謹慎處理。將所有醫用耗材及廢棄物,包括任何復溶後的製劑置於適宜容器內。靜脈穿刺用針頭在一次性使用後應置於單獨的回收銳利物品的容器內。(3)病毒(包括HIV和肝炎)感染患者所使用的經皮穿刺針頭因被其血液汙染,可能導致病毒傳播。如有受傷應立即尋求醫療幫助。
不良反應
注射用重組人凝血因子(Ⅷ):1、嚴重的不良反應為全身性超敏反應,包括支氣管痙攣反應和/或低血壓和過敏反應,以及高滴度抑制物產生,此時應選擇其他抗血友病因子治療方法。臨床試驗中觀察到的,常見的不良反應(患者中的發生率不低於4%)為未經過治療的患者(PUPs)或少量接受治療的患者(MTPs)中產生抑制物、面板相關的超敏反應(如皮疹、瘙癢)、注射部位區域性反應(例如炎症、疼痛)、以及需要接受中央靜脈接入裝置進行給藥(CVAD)的患者發生中央靜脈接入裝置(CVAD)管路相關的感染。2、上市後情況:下列不良反應是本品在獲得批准後的使用過程中發現的。因為這些不良反應為自發報告而使用人數並不能確定,所以通常不能可靠地估計出發生率或確定與藥物暴露的因果關係。上述接受本品治療的患者中,報告了嚴重的過敏/超敏反應(包括面部腫脹、面部潮紅、蕁麻疹、血壓降低、噁心、皮疹、躁動、呼吸短促、心動過速、胸悶、刺痛感和嘔吐),尤其是更年幼的患者或曾接受其他Ⅷ因子濃縮物治療的患者。下表以MedDRA首選術語彙總了上市後不良反應。(1)血液和淋巴系統異常:Ⅷ因子抑制物(2)面板和皮下組織異常:瘙癢、蕁麻疹、皮疹。(3)全身異常和給藥部位異常:輸注部位反應、發熱。(4)免疫系統異常:過敏反應,其他超敏反應的跡象和症狀。(5)神經系統異常:味覺障礙。注射用重組人凝血因子(Ⅸ):1、本品不良反應按國際醫學科學組織協會使用的發生率術語和範圍;很常見;≥10%常見;≥1%少見;≥0.1%且<1%罕見;≥0.01%且<0.l%非常罕見;<0.01%以下彙總了既往接受過治療的患者參加的關鍵性臨床試驗和上市後報告的不良反應。下表中的發生率基於一項包含65名患者的臨床試驗。(1)全身:罕見:超敏/變態反應(包括但不限於蕁麻疹、全身性蕁麻疹、寒戰、潮紅、血管性水腫、胸悶、喉痙攣、支氣管痙攣、呼吸困難、喘鳴、頭昏、低血壓、心動過速、視物模糊)、過敏反應。(2)血液和淋巴系統異常:罕見IX因子抑制物。(3)血管異常:罕見注射部位靜脈炎。(4)神經系統異常:少見頭暈、頭痛;罕見震顫、嗜睡。(5)腎臟和泌尿系統異常:罕見腎梗死。(6)心臟異常:罕見低血壓、心動過速。(7)呼吸、胸和縱隔異常:罕見呼吸窘迫。非常罕見乾咳。(8)胃腸道異常:少見噁心,罕見嘔吐。(9)面板:罕見血管性水腫、注射部位蜂窩織炎、蕁麻疹、皮疹。(10)特殊感覺:少見味覺改變。(11)全身和用藥部位不適:少見注射部位反應(區域性瘙癢和紅斑)、注射部位疼痛(區域性刺激症狀)罕見發熱。2、上市後經驗:以下為本品上市後報告的不良反應(也見於血漿源性凝血因子IX產品);因子IX活性恢復不足、治療反應不佳、出現抑制物、過敏反應、血管性水腫、呼吸困難、低血壓和血栓形成。上述不良反應來源的自發報告人群數量不詳,故尚不能確切評估這些反應的發生率或確定與藥物暴露的因果關係。尚未確立連續滴注本品的安全性和療效[見注意事項]。曾有血栓形成的上市後不良事件報告,包括危重新生兒經中心靜脈導管持續滴注本品時,發生危及生命的上腔靜脈綜合徵(SVC)。也曾有外周血栓性靜脈炎和深靜脈血栓形成(DVT)的病例報告。在某些病例中,本品以連續滴注方式給藥,但該給藥方法尚未獲得批准。
禁忌
注射用重組人凝血因子(Ⅷ):存在危及生命的超敏反應,包括對小鼠或倉鼠蛋白或本品的其他組分(蔗糖、甘氨酸、組氨酸、鈉、氯化鈣、聚山梨酯80等)過敏者禁用。注射用重組人凝血因子(Ⅸ):1、對本品任何成份過敏者禁用。2、對中國倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)蛋白過敏者禁用。
注意事項
注射用重組人凝血因子(Ⅷ):1、本品使用後的臨床反應可能存在差異。若在推薦劑量下出血未得到控制,應對Ⅷ因子血漿水平進行監控並給以足量的本品以獲得滿意的臨床效果。若患者血漿中的Ⅷ因子水平沒有升高到預期水平,或在預計劑量下,出血未得到控制,應懷疑是否存在抑制物(中和抗體),並對其進行檢測(見實驗室監控檢測)。對於存在心血管危險因素或疾病的血友病患者,如果透過FVIII的治療使凝血恢復正常,則他們出現心血管事件的風險與非血友病患者可能相同。因此,應該對該類患者的心血管危險因素進行評估/監測,權衡血栓和出血風險。2、超敏反應:已經報道使用本品可引起超敏反應包括速發過敏反應,症狀包括:面部腫脹、面部潮紅、蕁麻疹、血壓降低、噁心、皮疹、躁動、呼吸短促、心動過速、胸悶、刺痛感和嘔吐。出現症狀時,應停止使用本品並給予緊急治療。本品含有微量的小鼠IgG和倉鼠(BHK)蛋白。接受本品治療的患者可能對非人類哺乳動物蛋白產生超敏反應。3、中和性抗體:接受抗血友病因子(AHF)產品治療的患者應透過恰當的臨床觀察和實驗室檢測的方式監控Ⅷ因子抑制物的產生。抑制物主要見於既往沒有接受過本品治療的患者。若沒有達到血漿Ⅷ因子活性預期水平,或是給予預期劑量後出血未能控制,應對Ⅷ因子抑制物的濃度進行檢測(見實驗室監控檢測)。4、實驗室監控檢測:根據臨床症狀,透過單項凝集檢測監控血漿Ⅷ因子活性水平以確認達到並維持足夠的Ⅷ因子水平(見用法用量)。監控Ⅷ因子抑制物的產生。透過檢測明確是否存在如下情形:產生Ⅷ因子抑制物、沒有達到預期的血漿Ⅷ因子水平或使用預期劑量的本品後出血症狀沒有得到控制。使用Bethesda單位(BU)滴定法測定Ⅷ因子抑制物水平。(1)若抑制物水平低於每毫升10BU,追加本品濃縮液可以中和上述抑制物,並達到相應的止血反應。(2)若抑制物滴度超過每毫升10BU,可能無法獲得充分的止血效果。由於Ⅷ因子回憶應答反應的存在,本品持續輸入後可能產生較高滴度的抑制物。上述患者的按需治療和出血控制需要選擇其他治療方案和產品。5、孕婦及哺乳期婦女用藥:(1)孕婦:妊娠安全分級為C級。未對本品進行動物生殖影響研究。尚不清楚孕婦使用本品能否對胎兒產生傷害或對生殖能力造成影響。僅在臨床必須時才能使用本品。分娩期婦女尚無Ⅷ因子對分娩期婦女影響的資訊。本品僅在臨床必須時方可使用。(2)哺乳期婦女:尚不清楚本品是否經乳汁分泌。因大多數藥物均經乳汁分泌,哺乳期婦女使用本品時應加倍注意。僅在臨床必須時才能使用本品。6、兒童用藥:對未曾接受治療和少量接受治療的兒科患兒進行了安全性和有效性研究。相對於成年人,檢測到較高的Ⅷ因子清除率和較低的半衰期及Ⅷ因子回收率。該情況可以透過身體結構差異解釋,並且對上述兒科人群用藥時應考慮上述情況對確定劑量和隨後的Ⅷ因子水平的影響(見藥代動力學)。本品可用於所有年齡的兒童,包括新生兒、嬰幼兒、兒童和青少年。在0-2.5歲未發生關節損傷兒童的常規預防治療中,可降低自發關節出血並降低關節損傷的風險。該資料可擴充套件應用於2.5歲至16歲未發生關節損傷的患者。7、老年用藥:本品臨床研究中沒有關於65歲或以上年齡人員的資料。對老年患者應進行個體化劑量確定。8、藥物過量:目前尚無藥物過量的報道。如懷疑藥物過量,應密切注意不良反應並採取適當的措施。注射用重組人凝血因子(Ⅸ):1、一般注意事項:患者對本品的臨床反應可能存在個體差異。若使用推薦的劑量未控制出血,應測定血漿中凝血因子IX水平,並給予足夠劑量的本品,以獲得滿意的臨床反應。若患者血漿因子IX水平未達到預期水平,或給予預期劑量後出血未控制,還應懷疑是否存在抑制物(中和抗體),並應做適當檢測。2、過敏反應及嚴重超敏反應:對於所有凝血因子IX產品,包括本品,均曾報告變態反應中的超敏反應,包括過敏反應。這些事件的出現與因子IX抑制物經常產生存在的時間相關。應將超敏反應的早期症狀和體徵告知患者,包括瘙癢、皮疹、蕁麻疹、全身性蕁麻疹、寒戰(冷顫)、面部腫脹、頭暈、低血壓、噁心、血管性水腫、胸悶、胸部不適、咳嗽、喉痙攣、支氣管痙攣、呼吸困難、喘鳴、潮紅、全身不適、疲勞、頭昏、心動過速、視物模糊和過敏反應。如果發生變態反應,應立即停藥,並給予適當醫療處理,也包括治療休克。若出現任一上述症狀,根據反應的種類和嚴重程度,應建議停用本品,並進行緊急治療。本品含有微量中國倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)蛋白,患者應用本品後可能對這些非人類哺乳動物的蛋白產生超敏反應。3、血栓栓塞併發症:尚未確立連續滴注本品的安全性和療效。曾有血栓形成的上市後不良事件報告,包括危重新生兒經中心靜脈導管連續滴注本品時發生危及生命的上腔靜脈綜合徵(SVC)。既往曾有報告,給予來自人血漿的含有因子II、VII、IX和X的因子IX複合物濃縮製劑後,患者出現血栓栓塞性併發症。儘管本品不含除因子IX外的其它凝血因子,但應注意,本品仍有潛在發生血栓形成和彌散性血管內凝血(DIC)的風險(這些風險曾在應用其它含有因子IX產品後觀察到)。基於血栓栓塞性併發症的潛在風險,肝病患者、術後患者、新生兒、有血栓栓塞或DIC風險的患者應謹慎應用本品,權衡應用本品的利益及這些併發症的風險。4、腎病綜合徵:曾有報告,體記憶體在因子IX抑制物且有因子IX變態反應史的乙型血友病患者,用因子IX產品免疫耐受誘匯出現腎病綜合徵。本品行免疫耐受誘導的安全性和療效尚未確立。5、中和抗體(免疫原性):應用含凝血因子IX產品的患者中曾檢測到活性中和抗體(抑制物)。與所有因子IX產品相同,使用本品應透過適當的臨床觀察和實驗室檢查監測是否出現因子IX抑制物。已有報告,在本品給藥後有抑制物的形成。如果血漿中因子IX活性未達預期水平,或預期劑量下未控制出血,則應測定因子IX抑制物的濃度。體記憶體在因子IX抑制物的患者若後續應用因子IX,出現過敏反應的風險可能增加。出現變態反應的患者應接受評估是否存在因子IX抑制物。初步資訊提示,患者中因子IX基因如存在較大的缺失突變,可能與抑制物形成及急性超敏反應的風險增加之間存在相關性。對已知因子IX基因有較大缺失突變的患者,應密切觀察急性超敏反應的症狀和體徵,尤其是在應用本品的初期。鑑於使用因子IX濃縮製劑有變態反應的可能性,應在醫生指導下進行因子IX的初始治療(約前10-20次),以便為出現變態反應的患者提供合適的醫療處理。6、實驗室監測檢查:根據臨床指徵,應透過一期法監測患者因子IX活性水平,確定因子IX活性已達到並維持在適當水平[見用法用量]。如果血漿中因子IX活性未達預期水平,或本品推薦劑量下未控制出血,應監測患者抑制物形成情況。用於測定是否存在因子IX抑制物的檢測應採用Bethesda單位(BUs)確定滴度。7、對駕駛和使用機器能力的影響未進行任何關於本品對駕駛和使用機器能力的影響的研究。8、建議每次患者使用本品時均儘可能記錄產品的名稱和批號。9、孕婦及哺乳期婦女用藥:尚無本品在動物生殖和哺乳方面的研究。由於乙型血友病在女性中罕有發生,因此缺乏妊娠和哺乳期婦女應用因子IX產品的經驗。只有在有明確指徵時才能在妊娠和哺乳期婦女中使用本品。10、兒童用藥:在既往接受過治療的(PTP)和既往未接受過治療(PUP)的兒童患者中評價了本品的安全性、療效和藥代動力學[見用法用量、臨床試驗、藥理毒理、藥代動力學和不良反應]。通常兒童患者(100IU/kg的劑量,就應考慮換用另一種因子IX產品。11、老年用藥:本品臨床研究中年齡≥65歲的受試者資料有限,故尚無法判定老年患者的臨床反應是否和年輕患者不同。和其他接受本品的患者一樣,老年患者的劑量選擇應注意個體化。12、藥物過量:尚無重組凝血因子IX產品過量所致相關症狀的報告。
藥物相互作用
如與其他藥物同時使用可能會發生藥物相互作用,詳情請諮詢醫師或藥師。
藥理作用
注射用重組人凝血因子(Ⅷ):1、臨床藥理學:本品臨時替代有效凝血所必需的凝血因子Ⅷ。2、藥效學:血友病患者的aPTT時間延長。通常體外測定啟用部分促凝血酶原激酶時間(aPTT)來確定Ⅷ因子的生物學活性。使用本品治療可以在有效劑量階段使aPTT時間正常化。注射用重組人凝血因子(Ⅸ):1、注射用重組人凝血因子IX是一種以重組DNA技術生產的純化蛋白,其初級氨基酸序列與血漿源性因子IXAla148等位基因型一致,可暫時性替代缺失的有效凝血所需的凝血因子IX。2、乙型血友病患者的活化的部分凝血酶原時間(aPTT)延長。凝血因子IX濃縮物治療可以透過暫時性替代因子IX,使aPTT恢復正常。注射用重組人凝血因子IX增加了血漿中因子IX水平,並能暫時性糾正乙型血友病患者的凝血缺陷。
毒理作用
注射用重組人凝血因子(Ⅷ):1、臨床前研究對患有A型血友病的小鼠、大鼠、家兔和犬在使用本品後,安全有效的恢復凝血的能力進行評價。劑量為臨床推薦劑量的幾倍(按公斤體重摺算),未見試驗動物出現急性和亞急性毒性反應。2、致癌、致突變和生殖損傷:未對本品進行致突變和致癌及生殖損傷的研究。本品與第一代產品相比具有相似性,包括其生化和生理化學性質以及非臨床體內藥理學和毒理學特性。由此推斷,第一代產品和本品的致突變和致癌潛力相似。在第一代藥物體外研究中,採用劑量明顯高於預期臨床用大劑量時,未證實回覆突變和染色體畸變。體內動物研究採用預期臨床使用劑量的10-40倍範圍內的劑量,未見致突變作用。由於所有非人類哺乳種屬對異源性蛋白的免疫應答反應,因此無法研究動物的長期致癌作用。
藥代動力學
注射用重組人凝血因子(Ⅷ):1、在一項關鍵性交叉設計的臨床試驗中,30例既往接受過治療的患者[PTPs](≥12歲)單次輸注本品50IU/kg,隨後注射另一種全序列重組因子Ⅷ作為對照;或首先單次輸注FLrF,隨後再應用本品。採用一期法,測定了這兩種製品的血液內濃度。在平均Cmax和AUC∞方面,本品與FLrF比值的90%置信區間處於預先定義的界限內(80%-125%),證明本品與FLrF具有藥代動力學等效性。上述各組患者的本品藥代引數詳見說明書。2、此外,在本試驗中,25例PTPs患者接受劑量為50IU/kg的本品單次注射,之後隨訪6個月。基線與第6個月比較,藥代動力學引數相似,表明本品的藥代動力學特點不存在時間依賴性變化;在本品的Cmax和AUC∞平均數值方面,第6個月與基線比值的90%置信區間處於預先確定的界限內(80%-125%)。3、兒科人群(12-16歲):在7例既往接受過治療的12-16歲患者中進行了本品藥代動力學研究。在這些兒科患者中,藥代動力學引數與成人接受50IU/kg一次給藥後的結果相似。7例患者平均(±SD)Cmax和AUC∞分別為1.09±0.21IU/mL和11.5±5.2IU•h/mL,平均清除率和血漿半衰期分別為5.23±2.36mL/h/kg和8.03±2.44小時(範圍3.52-10.6小時),平均K值和體內回收率分別為2.18±0.41(IU/dL)/(IU/kg)和112±23%。注射用重組人凝血因子(Ⅸ):1、37例PTP成人患者(>15歲)中,在10分鐘內單劑靜脈注射50IU/kg(無菌注射用水復溶),體內的因子IX活性恢復與注射前相比平均增加了0.8±0.2(IU/dL)/(IU/kg)(範圍;0.4-1.4(IU/dL)/(IU/kg)),平均生物半衰期為18.8±5.4小時(範圍;11-36小時)。對PTP進行隨機交叉藥代動力學研究中,使用本品所致的體內活性恢復程度統計學上顯著低於採用高度純化的血源性凝血因子IX製劑(pdFIX)得到的恢復值(低28%,p<0.05)。2、兩種製劑的生物半衰期無顯著性差異。本品分子相對於pdFIX的結構差異是導致活性恢復值較低的原因。在後續最長達24個月的評價中,藥代動力學引數與最初結果相似。隨後給藥劑量為75IU/kg的隨機、交叉藥代動力學研究中,用0.234%氯化鈉稀釋液復溶的本品在24例PTP中(≥12歲)顯示出與先前使用無菌注射用水復溶相似的藥代動力學特徵。此外,在本品重複給藥後(給藥週期為6個月),對23例PTP的藥代引數進行隨訪,結果發現與最初得到的引數相比無變化。3、兒童患者(≤15歲)19例PTP兒童患者(4至≤15歲)接受了長達24個月的藥代動力學評估。58例小於15歲(基線時)的PUP研究中,至少一次在注射後30分鐘內(有或無出血的情況下)評估因子IX活性的恢復,在60個月內共收集到202次活性恢復評估,與來自PTP中的19次活性恢復評估進行了合併,並按年齡組在表13中進行了總結。在新生兒中有一次活性恢復評估,數值為0.46(IU/dL)/(IU/kg)。總體平均活性恢復值和凝血因子IX消除半衰期分別為每IU/kg0.7±0.3IU/dL和20.2±4.0小時。
貯藏方法
2-8℃避光貯藏和運輸,禁止冷凍。
有效期
24個月
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