恩曲他濱替諾福韋片 - 西藥

恩曲他滨替诺福韦片，为抗病毒药。适用于与其他抗逆转录病毒药物联用，治疗成人和12岁（含）以上儿童的HIV-1感染。

成分

本品為複方製劑，主要成分為恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯。

性狀

本品為淡藍色薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品用於與其他抗逆轉錄病毒藥物聯用，治療成人和12歲（含）以上兒童的HIV-1感染。當開始使用本品治療HIV-1感染時，應考慮下列因素：建議本品不要作為三聯核苷治療方案的一個組分使用；本品不應與恩曲他濱、替諾福韋二吡呋酯、拉米夫定或含有三者的固定劑量複方合併使用；接受過治療的患者，本品的使用應按照實驗室檢查結果和患者治療史進行。

規格

每片含200mg恩曲他濱和300mg富馬酸替諾福韋二吡呋（相當於245mg替諾福韋二吡呋酯）。

用法用量

1、成人和12歲（含）以上、體重大於或等於35kg的兒童患者，本品的推薦劑量為每日口服一次，每次一片，隨食物或單獨服用均可。2、腎功能損害者使用劑量的調整：（1）在中至重度腎功能損害的患者中給予恩曲他濱或富馬酸替諾福韋二吡呋酯時，藥物暴露顯著增加（參見“恩曲他濱或富馬酸替諾福韋二吡呋酯藥品說明書”）。對基線肌酐清除率在30至49mL/分鐘的患者,應按照表1推薦調整恩曲他濱替諾福韋的給藥間期。在此推薦的給藥間期是根據非HIV感染患者中單次給藥的藥代動力學資料模型得出。在中至重度腎功能損害的患者中，尚未對這些給藥間期調整建議的安全性和療效進行臨床評價，因此在這些患者中應當密切監測對治療的臨床反應和腎功能（參見【警告】）。（2）對輕度腎功能損害的患者，沒有必要調整劑量（肌酐清除率50-80mL/分鐘）。對於腎損傷兒童患者，沒有提供建議劑量的可用資料。對肌酐清除率發生改變患者的劑量調整（詳見說明書），對輕度腎損害患者應對計算的肌酐清除率和血清磷濃度進行定期監測（參見【警告】）。

不良反應

1、臨床試驗經驗：（1）成人受試者的臨床試驗經驗：研究934是一項依法韋侖、恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的陽性對照臨床試驗，研宄中最常見的不良反應（發生率大於或等於10%，任何嚴重程度）為腹瀉、噁心、疲勞、頭痛、頭暈、抑鬱、失眠、異常夢魘和皮疹。本研宄中在任一治療組大於或等於5%受試者中發生的治療中出現的不良反應（2至4級）的發生率見表2。面板變色，表現為手掌和/或腳掌色素沉著過度，通常為輕度和無症狀的。該機制和臨床顯著性尚不清楚。研究934-治療中出現的不良反應：在研究934中，511位未經抗逆轉錄病毒治療的受試者接受恩曲他濱(FTC)+富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF)與依法韋侖（EFV)聯合治療（N=257)或齊多夫定（AZT)/拉米夫定（3TC)與依法韋侖聯合治療（N=254)144周。受試者的平均年齡為40歲（20-73歲），受試者大部分為男性（88%)。整體而言，65%為白人、17%為黑人和13%為西班牙人。該研究中所觀察到的不良反應總體上與其他對接受過或未接受過治療的受試者進行的研宂中，使用恩曲他濱和/或富馬酸替諾福韋二吡呋酯後所觀察到的結果一致（詳見說明書表2)。a.不良反應發生率基於所有治療中出現的不良事件，無論其是否與研宄藥物相關。b.該試驗的第96到144周，接受恩曲他濱+富馬酸替諾福韋二吡呋酯合併依法韋侖的受試者改為接受恩曲他濱替諾福韋合併依法韋侖。c.皮疹事件包括皮疫、剝落性皮疹、全身性皮疹、斑疹、斑丘疹、癢疹和水泡疹。實驗室異常：此項試驗中觀察到的實驗室異常與其他用恩曲他濱和/或富馬酸替諾福韋二吡呋酯開展的試驗中觀察到的結果基本一致（詳見說明書表3）。a.該試驗的第96到144周，接受恩曲他濱+富馬酸替諾福韋二吡呋酯合併依法韋侖的受試者改為接受恩曲他濱替諾福韋合併依法韋侖。除上述研宄934中的不良事件外，接受恩曲他濱或富馬酸替諾福韋二吡呋酯與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合治療的臨床試驗中，發生率25%的其他不良反應包括焦慮、關節痛、咳嗽增多、消化不良、發熱、肌痛、疼痛、腹痛、背痛、感覺異常、外周神經病變（包括外周神經炎和神經病變）、肺炎和鼻炎。除上述研究934中的實驗室異常外，接受恩曲他濱或富馬酸替諾福韋二吡呋酯與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合治療的臨床試驗中，出現3/4級的膽紅素升高（>2.5xULN)、胰澱粉酶升高（>2.0xULN)、血糖升高或降低(40或〉250mg/dL)、血清脂肪酶升高（>2.0xULN)的實驗室異常的百分比最高達到3%。（2）12歲(含)以上兒童受試者中進行的臨床試驗：恩曲他濱：在較大的兩項開放標籤、無對照的兒童臨床試驗（N=116)中，除了在成人中所報告的不良反應外，在接受恩曲他濱治療的兒童（3月齡至小於18歲）受試者中，分別觀察到7%和32%的受試者出現貧血和色素沉著過度。要獲取額外資訊，請參閱恩曲他濱說明書資訊。富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在一項對12以上、18歲以下的受試者進行的兒童臨床試驗中，在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的兒童受試者中所觀察到的不良反應和成人臨床試驗結果相似(參見【警告】和【注意事項】）。2、上市後經驗：在富馬酸替諾福韋二吡呋酯獲批後的使用過程中發現了下列不良反應。在恩曲他濱獲批後的使用過程中沒有發現額外的不良反應。由於上市後反應是自願報告，其來源的人群大小未知，所以無法可靠估計其發生頻率或建立其與藥物暴露之間的因果關係。（1）免疫系統疾病：過敏反應，包括血管性水腫；（2）代謝和營養疾病：乳酸性酸中毒、低鉀血癥、低磷血癥；（3）呼吸、胸部和縱隔疾病：呼吸困難；（4）胃腸道疾病：胰腺炎、澱粉酶增加和腹痛；（5）肝膽疾病：脂肪肝、肝炎、肝酶升高（最常見的AST、ALT、GGT)；（6）面板和皮下組織疾病：皮疹；（7）肌肉骨骼和結締組織疾病：橫紋肌溶解症、骨軟化症（表現為骨痛，可能造成骨折）、肌無力、肌病；（8）腎和泌尿疾病：急性腎衰、腎衰、急性腎小管壞死、Fanconi綜合徵、近端腎小管病變、間質性腎炎（包括急性病例）、腎性尿崩症、腎功能不全、肌酐升高、蛋白尿、多尿；（9）全身性疾病和給藥部位疾病：衰弱；（10）以下不良反應（已在上述身體系統標題下列出），可能由近端腎小管病變引起：橫紋肌溶解症、骨軟化症、低鉀血癥、肌無力、肌病、低磷血癥。

禁忌

禁用於已知對替諾福韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、恩曲他濱或任何一種輔料有過敏反應的患者。

注意事項

1、藥物相互作用：（1）去羥肌苷：恩曲他濱替諾福韋與去羥肌苷聯合給藥時應當謹慎，接受聯合用藥的患者應當密切監測與去羥肌苷有關的不良反應。在出現與去羥肌苷相關的不良反應的患者中，應當停用去羥肌苷。與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯合給藥時，去羥肌苷緩釋片或腸溶製劑的最大血清濃度（Cmax_)和血漿濃度時間曲線下面積（AUC)顯著升高（參見【藥代動力學】）。這種相互作用的機制尚未明確。較高的去羥肌苷濃度有可能導致與去羥肌苷有關的不良反應，包括胰腺炎和神經病變。在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌苷每天400mg的患者中，觀察到CD4+細胞計數下降。在體重>60kg的患者中，與恩曲他濱替諾福韋聯用時，去羥肌苷的劑量應當減至250mgo在體重<60kg的成人或兒童患者中，目前還沒有去羥肌苷劑量調整建議的資料。聯合給藥時，恩曲他濱替諾福韋和去羥肌苷腸溶劑可以在空腹狀態下或與清淡食物（<400Kcal，20%脂肪）同時給藥。去羥肌苷緩釋片與恩曲他濱替諾福韋應當在空腹狀態下聯合給藥。（2）阿扎那韋：阿扎那韋可使替諾福韋濃度增加（參見【藥代動力學】）。這種相互作用的機制尚未明確。在接受阿扎那韋和恩曲他濱替諾福韋的患者中，應當監測其與恩曲他濱替諾福韋相關的不良反應。在出現與恩曲他濱替諾福韋相關的不良反應的患者中，應當停用恩曲他濱替諾福韋。替諾福韋降低阿扎那韋的AUC和(參見【藥代動力學】）。與恩曲他濱替諾福韋合用時，建議阿扎那韋300mg與利托那韋100mg同時給藥。如果沒有利托那韋，阿扎那韋不應與恩曲他濱替諾福韋聯合給藥。（3）洛匹那韋/利托那韋：洛匹那韋/利托那韋可使替諾福韋濃度增加（參見【藥代動力學】）。這種相互作用的機制尚未明確。在接受洛匹那韋/利托那韋和恩曲他濱替諾福韋的患者中，應當監測其與恩曲他濱替諾福韋相關的不良反應。在出現與恩曲他濱替諾福韋相關的不良反應的患者中，應當停用恩曲他濱替諾福韋。2、影響腎功能的藥物：恩曲他濱和替諾福韋主要透過腎小球過濾和腎小管主動清除結合的方式經腎臟清除（參見【藥代動力學】）。未觀察到因腎清除競爭產生的藥物相互作用。但是，恩曲他濱替諾福韋與透過腎小管主動清除的藥物合用，能夠使恩曲他濱、替諾福韋和/或合併藥物的濃度升高。此類藥物包括但不限於無環鳥苷、阿德福韋酯、西多福韋、更昔洛韋、伐昔洛韋和纈更昔洛韋。能夠降低腎功能的藥物也有可能增加恩曲他濱和/或替諾福韋的血清濃度。3、骨礦物質密度下降：在有病理性骨折或有骨質疏鬆或骨流失風險的HIV-1感染成人和12歲（含）以上兒童患者中，應當考慮進行骨礦物質密度（BMD)評估。儘管沒有對補充鈣和維生素D的作用進行研宄，但這樣的補充可能對所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應當進行適當的會診。富馬酸替諾福韋二吡呋酯：一項在初次接受治療的成人受試者中開展的為期144周的試驗表明，兩組患者的腰椎和髖部的骨礦物質密度（BMD)均下降。在第144周，與接受司他夫定+拉米夫定+依法韋倫的受試者相比，接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯+拉米夫定+依法韋倫治療的受試者腰椎骨礦物質密度相對於基線值的下降平均百分比明顯較高。這兩個治療組中髖部骨礦物質密度的變化相似。兩個治療組中，骨礦物質密度的下降大部分發生在試驗的前24？48周，直至第144周，下降保持穩定。接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的受試者中有28%,對照組中有21%的受試者腰椎的骨礦物質密度丟失至少為5%或髖部的骨礦物質密度丟失至少為7%。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中有4名受試者、對照組中有6名受試者報告了臨床上相關的骨折（手指和腳趾除外）。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中骨代謝的生化標記物（血清骨特異性鹼性磷酸酶、血清骨鈣素、血清羧基端肽、尿氨基端肽）顯著升高，提示骨轉化增加。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中受試者的血清甲狀旁腺激素水平和1，25維生素D水平也較高。在一項對12歲（含）以上感染HIV-1的兒童受試者進行的臨床試驗（321號研究）中，骨影響和成人受試者相似。在正常情況下，該年齡段中，BMD迅速增加。而在本試驗中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組的骨增量平均速率低於安慰劑組。在48周內，富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組的6名受試者和安慰劑治療組的1名受試者在其腰椎處出現BMD明顯丟失（大於4%)。在接受96周富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的28名受試者中,其腰椎和全身的Z-分值分別下降了-0.341和-0.458。骨骼生長（高度）似乎未受影響。在富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的12歲（含）以上的兒童受試者中，其骨轉化標記物表明，骨轉化增加，這和在成人中觀察到的效果相一致。富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的骨礦物質密度和生化標記物變化對長期骨健康和未來骨折風險的影響仍然未明確。要獲取額外資訊，請參閱富馬酸替諾福韋二吡呋酯處方資訊。曾經報道過與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關的骨軟化症（與近端腎小管病變有關，並可能導致骨折）病例（參見【不良反應】）。4、脂肪重新分佈：接受抗逆轉錄病毒治療的患者中，曾經觀察到體脂重新分佈/堆積包括向心性肥胖、項背脂肪增加（水牛背）、周圍消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯興氏樣面容。這些現象發生的機制和長期後果目前未明確。因果關係尚未確立。5、免疫重建綜合徵：接受包括恩曲他濱替諾福韋在內抗逆轉錄病毒聯合治療的患者中，曾經報告過免疫重建綜合徵。在抗逆轉錄病毒聯合治療的初期，免疫系統應答的患者有可能對頑固性或殘餘的機會性感染（例如鳥結核分枝桿菌感染、鉅細胞病毒、肺孢子菌肺炎（PCP)或結核）產生炎症性應答，對此有必要更進一步評價和治療。此外，曾有在免疫重建的過程中發生自身免疫失調（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林_巴利綜合徵）的報告，然而，發病的時間更多樣化，也可能在開始治療後數個月內發生。6、早期病毒學失敗：HIV-1感染受試者中的臨床試驗證明，與包含兩種核苷逆轉錄酶抑制劑（NRTI)和一種非核苷逆轉錄酶抑制劑或一種HIV-1蛋白酶抑制劑的三聯藥物治療方案相比，某些只包含三種核苷逆轉錄酶抑制劑的藥物治療方案總體上效用性較弱。尤其應考慮到己有早期病毒學失敗和高耐藥性替代的報告。因而應謹慎使用三聯核苷治療方案。對使用三聯核苷類方案治療的患者，應仔細監測並考慮改進療法。7、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）風險總結：在數量有限的妊娠期和產後期婦女中對恩曲他濱替諾福韋進行了評估。現有的人體和動物資料表明，和背景率相比，恩曲他濱替諾福韋總體上不會增加重大出生缺陷風險。然而，沒有在妊娠婦女中進行過充分及有良好對照的試驗。由於人體研究並不能排除造成傷害的可能性，所以，只有確實需要的情況下才能在妊娠期使用恩曲他濱替諾福韋。（2）臨床考慮：截至2011年7月，抗逆轉錄病毒妊娠登記處己收到了在孕早期分別有764和1219例、孕中期分別有321和455例、孕晚期分別有140和257例暴露於含恩曲他濱和含替諾福韋療法的前瞻性研究報告。在孕早期，含恩曲他濱療法組的出生缺陷率為18/764(2.4%)，而含替諾福韋療法組為27/1219(2.2%)；在孕中期/晚期，含恩曲他濱療法組的出生缺陷率為10/461(2.2%),而含替諾福韋療法組為15/714(2.1%)。在美國參考人群孕婦中，出生缺陷的背景率為2.7%。在APR中沒有觀察到恩曲他濱或替諾福韋和總體出生缺陷之間存在相關性。（3）動物資料：恩曲他濱：胚胎及胎兒毒性研宄表明，小鼠和家兔分別暴露在約比推薦的人日常劑量高60倍和120倍的恩曲他濱時，胎仔變異和畸形的發生率並沒有增加。富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在大鼠和家兔中進行了生殖研宄，根據體表面積比較的劑量最高分別為人的14和19倍，結果顯示沒有證據表明因為替諾福韋造成生育力受損害或對胚胎有傷害。（4）哺乳婦女：美國疾病控制和預防中心建議，HIV-1感染的婦女不應以母乳餵養她們的嬰兒，以避免出生後HIV-1傳播的風險。人體研究表明，替諾福韋和恩曲他濱都被分泌到人乳中。由於嬰兒暴露於低水平恩曲他濱和替諾福韋的風險還不清楚，所以母親如果正在接受恩曲他濱替諾福韋治療,應當要求她們不要以母乳餵養。恩曲他濱：從5名HIV-1感染婦女所獲得的母乳樣本顯示，恩曲他濱被分泌到人乳中。母乳餵養嬰兒的母親正在接受恩曲他濱治療時，該嬰兒有可能具有產生對恩曲他濱耐藥的風險。對於其母親正在接受恩曲他濱治療的母乳餵養嬰兒，還不清楚和恩曲他濱相關的其它風險。富馬酸替諾福韋二吡呋酯：從5名HIV-1感染婦女所獲得的母乳樣本顯示，替諾福韋被分泌到人乳中。對於其母親正接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的母乳餵養嬰兒，還不清楚包括對恩曲他濱耐藥風險在內的替諾福韋相關的風險。8、兒童用藥：尚只能對年齡在12歲（含）以上、體重大於或等於35kg(大於或等於77lb)的兒童使用恩曲他濱替諾福韋，因為其是一種含富馬酸替諾福韋二吡呋酯成分的固定劑量聯用片劑，而富馬酸替諾福韋二吡呋酯在年齡小於12歲、體重低於35kg的兒童患者中的安全性和療效尚未建立。9、老年用藥：恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的臨床試驗沒有入選足夠數量的年滿65歲或以上的受試者，無法判定他們的應答是否與較年輕的受試者的應答不同。一般而言，老年患者選擇劑量應當謹慎，切記他們肝、腎、心功能下降，併發疾病或正在使用其他藥物治療的機率較高。10、藥物過量：如果發生服用過量，必須監測患者是否有中毒的證據，如有必要，應採用標準的支援性治療方案。（1）恩曲他濱：在高於恩曲他濱治療劑量下的臨床經驗很有限。一項臨床藥理學試驗中，11名受試者服用了單劑量1200mg的恩曲他濱。無嚴重不良反應報告。（2）恩曲他濱給藥後1.5小時內開始進行為期3小時的血液透析，透析治療約能清除30%的恩曲他濱劑量（血液流速：400mL/min；透析液流速：600mL/min)。恩曲他濱是否可透過腹膜透析清除尚不清楚。富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在高於富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg治療劑量下的臨床經驗很有限。一項試驗中，有8名受試者接受了持續28天的口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯600mg治療。沒有發生嚴重不良反應的報告。更高劑量可能產生的影響尚不清楚。（3）替諾福韋能夠被血液透析有效清除，萃取係數大約為54%。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥後，一次4小時的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10%。

藥物相互作用

1、去羥肌苷：（1）恩曲他濱替諾福韋與去羥肌苷聯合給藥時應當謹慎，接受聯合用藥的患者應當密切監測與去羥肌苷有關的不良反應。在出現與去羥肌苷相關的不良反應的患者中，應當停用去羥肌苷。（2）與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯合給藥時，去羥肌苷緩釋片或腸溶製劑的最大血清濃度（Cmax)和血漿濃度時間曲線下面積（AUC)顯著升高（參見【藥代動力學】）。這種相互作用的機制尚未明確。較高的去羥肌苷濃度有可能導致與去羥肌苷有關的不良反應，包括胰腺炎和神經病變。在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌苷每天400mg的患者中，觀察到CD4+細胞計數下降。在體重>60kg的患者中，與恩曲他濱替諾福韋聯用時，去羥肌苷的劑量應當減至250mgo在體重<60kg的成人或兒童患者中，目前還沒有去羥肌苷劑量調整建議的資料。聯合給藥時，恩曲他濱替諾福韋和去羥肌苷腸溶劑可以在空腹狀態下或與清淡食物（<400Kcal，20%脂肪）同時給藥。去羥肌苷緩釋片與恩曲他濱替諾福韋應當在空腹狀態下聯合給藥。2、阿扎那韋：阿扎那韋可使替諾福韋濃度增加（參見【藥代動力學】）。這種相互作用的機制尚未明確。在接受阿扎那韋和恩曲他濱替諾福韋的患者中，應當監測其與恩曲他濱替諾福韋相關的不良反應。在出現與恩曲他濱替諾福韋相關的不良反應的患者中，應當停用恩曲他濱替諾福韋。替諾福韋降低阿扎那韋的AUC和(參見【藥代動力學】）。與恩曲他濱替諾福韋合用時，建議阿扎那韋300mg與利托那韋100mg同時給藥。如果沒有利托那韋，阿扎那韋不應與恩曲他濱替諾福韋聯合給藥。3、洛匹那韋/利托那韋：洛匹那韋/利托那韋可使替諾福韋濃度增加（參見【藥代動力學】）。這種相互作用的機制尚未明確。在接受洛匹那韋/利托那韋和恩曲他濱替諾福韋的患者中，應當監測其與恩曲他濱替諾福韋相關的不良反應。在出現與恩曲他濱替諾福韋相關的不良反應的患者中，應當停用恩曲他濱替諾福韋。

藥理作用

恩曲替諾福韋吡呋酯片為抗病毒藥恩曲他濱與富馬酸替諾福韋二吡呋酯組成複方製劑。1、作用機制（1）恩曲他濱：恩曲他濱是一種合成的胞嘧啶核苷類似物,經細胞酶磷酸化後生成5’-三磷酸恩曲他濱。5’-三磷酸恩曲他濱透過與天然底物5’-三磷酸脫氧胞苷競爭並且整合到新合成的病毒DNA中使鏈終止，從而抑制HIV-1逆轉錄酶（RT)的活性。5’-三磷酸恩曲他濱對哺乳動物DNA聚合酶a、0、e和線粒體DNA聚合酶y的抑制活性弱。（2）富馬酸替諾福韋二吡呋酯：富馬酸替諾福韋二吡呋酯是一磷酸腺苷的非環狀核苷磷酸化二酯類似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯先進行二酯酶水解轉化成替諾福韋，然後透過細胞酶的磷酸化形成二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋透過與天然底物5’-三磷酸脫氧腺苷競爭，然後與DNA整合後終止DNA鏈，從而抑制HIV-1逆轉錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對哺乳動物DNA聚合酶a、0和線粒體DNA聚合酶y的抑制活性弱。2、抗病毒活性：（1）恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯：透過細胞培養評估恩曲他濱和替諾福韋聯合抗病毒活性，結果顯示恩曲他濱和替諾福韋具有協同抗病毒效應。（2）恩曲他濱：在類淋巴母細胞系、MAGI-CCR5細胞系和外周血單核細胞中評估了恩曲他濱對實驗室和臨床分離的HIV-1病毒株的抗病毒活性。恩曲他濱的EC50值在0.0013-0.64uM(0.0003-158ug/mL)之間。在恩曲他濱與核苷逆轉錄酶抑制劑（阿巴卡韋、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定）、非核苷逆轉錄酶抑制劑（地拉韋定、依法韋倫、奈韋拉平）、蛋白酶抑制劑（安普那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋）聯合用藥的試驗中，顯示有相加至協同作用。恩曲他濱在細胞培養中顯示出對HIV-1亞型A、B、C、D、E、F和G的抗病毒活性（EC50值在0.007〜0.075uM之間），並顯示對HIV-2有毒株特異性的活性（EC50值在0.007-1.5uM之間）。（3）富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在類淋巴母細胞系、原代單核細胞/巨噬細胞和外周血淋巴細胞中評估了替諾福韋對實驗室和臨床分離的HIV-1病毒株的抗病毒活性。替諾福韋的EC5。值在0.04-8.5uM之間。在替諾福韋與核苷逆轉錄酶抑制劑（阿巴卡韋、去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定）、非逆轉錄酶抑制劑（地拉韋定、依法韋倫、奈韋拉平）和蛋白酶抑制劑（安普那韋、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋）聯合用藥的試驗中，顯示有相加至協同作用。在細胞培養中替諾福韋顯示出對HIV-1亞型A、B、C、D、E、F、G和0的抗病毒活性（EC50在0.5-2.2uM之間），並顯示對HIV-2有毒株特異性的活性（EC50值在1.6-5.5uM之間）。3、耐藥性：（1）恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋在細胞培養中篩選出了對恩曲他濱及替諾福韋聯合用藥敏感性下降的HIV-1分離病毒株，對這些病毒株的基因型分析顯示，病毒逆轉錄酶出現了M184V/I和/或K65R氨基酸替代。在一項初次接受治療的受試者中開展的臨床試驗（研宄934)中，對從所有證實抗病毒治療失敗的受試者中分離的HIV-1病毒株進行了耐藥性分析。這些受試者在144周或提前終止用藥時HIV-1RNA大於400複製/mL。與依法韋倫相關的耐藥性變異發生率最高，且該變異在各治療組之間的發生率相近。在恩曲他濱+富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組分離的19例分析樣本中觀察到2例出現M184V氨基酸替代，而齊多夫定/拉米夫定治療組分離的29例分析樣本中觀察到10例，該氨基酸替代與恩曲他濱和拉米夫定耐藥性相關。研宄934的144周過程中，對受試者進行標準基因型分析，未檢測到HIV-1病毒株中產生K65R置換。（2）恩曲他濱：透過細胞培養和在人體內篩選到了對恩曲他濱產生耐藥性的HIV-1病毒株。對這些病毒株的基因型分析顯示其對恩曲他濱敏感性降低與HIV-1逆轉錄酶基因上184位點的密碼子發生鹼基置換有關，該置換導致甲硫氨酸被纈氨酸或異亮氨酸(M184V/I)替代。（3）富馬酸替諾福韋二吡呋酯：透過細胞培養分離到了對替諾福韋敏感性降低的HIV-1病毒株。這些病毒株的逆轉錄酶出現K65R置換，且對替諾福韋的敏感性下降2至4倍。在初次接受治療的受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組在144周的治療過程中，有8/47(17%)出現K65R置換；其中7例發生在治療的前48周，1例發生在第96周。在以往接受過富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的受試者中，14/304(5%)在96周之內治療失敗，其病毒株對替諾福韋的敏感性下降超過1.4倍(中位值2.7倍)。對產生耐藥性的病毒株進行基因型分析，顯示有HIV-1逆轉錄酶基因置換，導致K65R氨基酸替代。4、交叉耐藥性：（1）恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯：目前已確認有些核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)之間會產生交叉耐藥性。從細胞培養中篩選出恩曲他濱和替諾福韋合用後發生M184V/I和/或K65R置換病毒株，此類變異病毒株在替諾福韋與拉米夫定或恩曲他濱聯合用藥、以及替諾福韋與阿巴卡韋、去經肌苷聯合用藥治療失敗的患者分離的病毒株中也有發現。因此，交叉耐藥性可在攜帶含一個或兩個此類(置換）基因突變病毒的患者中產生。恩曲他濱：恩曲他濱耐藥病毒株（M184V/I)對拉米夫定和扎西他濱產生交叉耐藥性，但其在細胞培養中對去羥肌苷、司他夫定、替諾福韋、齊多夫定、非核苷逆轉錄酶抑制劑（地拉韋定、依法韋倫、奈韋拉平）仍保持敏感性。接受阿巴卡韋、去羥肌苷、替諾福韋和扎西他濱治療的患者中分離出的含有K65R置換的HIV-1病毒株，其對恩曲他濱抑制作用的敏感性降低。對齊多夫定和司他夫定（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E置換）和去羥肌苷（L74V置換）敏感性降低的HIV-1病毒仍保持對恩曲他濱的敏感性。含有與非核苷逆轉錄酶抑制劑耐藥性相關的K103N置換的HIV-1病毒株對恩曲他濱仍敏感。（2）富馬酸替諾福韋二吡呋酯：從20例受試者中分離出的平均帶有3種與齊多夫定相關的逆轉錄酶氨基酸置換(M41L、D67N、K70R、L210ff、T215Y/F或K219Q/E/N)的HIV-1病毒株對替諾福韋的敏感性下降了3.1倍。產生L74V置換但無齊多夫定耐藥性相關置換的受試者（N=8)對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的療效反應降低。有限資料顯示，含有Y115F置換（N=3)、Q151M置換（N=2)或T69插入（N=4)的患者療效反應均降低。

毒理作用

1、恩曲他濱：（1）遺傳毒性：恩曲他濱Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。（2）生殖毒性：雄性大鼠給予恩曲他濱人推薦劑量200mg/日的約140倍暴露量，或雄/雌性小鼠給予人推薦劑量的約60倍暴露量時，對生育力未見影響。胚胎-胎仔毒性試驗中，小鼠、家兔分別給予人推薦劑量的約60倍、120倍的暴露量（AUC)時，未見胎仔異常和畸形的發生率升高。子代小鼠從出生前(胎仔)到性成熟期間每日給予人推薦劑量（200mg/日）的約60倍暴露量（AUC),小鼠子代生育力正常。（3）致癌性：恩曲他濱經口給藥的長期致癌性試驗中，小鼠給藥劑量達750mg/kg/天(相當於治療劑量200mg/天下的人全身暴露量的26倍)或大鼠給藥劑量達600mg/kg/天(相當於治療劑量下的人全身暴露量的31倍)時未發現與藥物相關的腫瘤發生率升高。2、富馬酸替諾福韋二吡呋酯：（1）遺傳毒性：富馬酸替諾福韋二吡呋酯體外小鼠淋巴瘤試驗結果為陽性，Ames試驗與小鼠微核試驗結果為陰性。（2）生殖毒性：雄性大鼠於交配前28天開始給藥，雌性大鼠於交配前15天開始給藥直至妊娠第7天，富馬酸替諾福韋二吡呋酯給藥劑量為相當於人用劑量的10倍（以體表面積計算），未見對生育力、交配能力或早期胚胎髮育的影響，但是雌性大鼠的動情週期發生變化。胚胎-胎仔毒性試驗中，大鼠、家兔分別給予人給藥劑量的14倍、19倍（根據體表面積計算）時，未見替諾福韋所致的生育力損害或胎仔毒性。（3）致癌性：富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服給藥的長期致癌性試驗中，暴露量最高約為人HIV-1感染治療劑量的16倍(小鼠)和5倍(大鼠）。雌性小鼠在16倍於人暴露量時,肝臟腺瘤的發生率升高。大鼠在最高達5倍人治療劑量的暴露量時，致癌性試結果為陰性。3、其他毒性：毒理學試驗中，大鼠、犬和猴給予高於或等於6倍人體暴露量（基於AUC)的替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯，發現引起骨毒性。猴的骨毒性診斷為骨軟化症。猴中觀察到的骨軟化症在降低替諾福韋劑量或停用時是可逆的。大鼠和犬中的骨毒性表現為骨礦物質密度減小。引起骨毒性的機制目前尚不清楚。在四種動物中均觀察到了腎臟毒性，在這些動物中可觀察到不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸鹽尿和/或鈣尿的升高，以及血清磷酸鹽的降低。這些毒性是在比人體暴露量高2至20倍的暴露量（基於AUC)下觀察到的。腎臟異常（特別是磷酸鹽尿）與骨毒性之間的關係尚不清楚。

藥代動力學

1、恩曲他濱替諾福韋：空腹服用一片恩曲他濱替諾福韋與服用一個恩曲他濱膠囊（200mg)加一片富馬酸替諾福韋二吡呋酯（300mg)在健康受試者（N=39)中證明具生物等效性。2、恩曲他濱：恩曲他濱的藥代動力學特性總結在表10中。口服恩曲他濱後，恩曲他濱迅速被吸收，並在服藥後1至2小時達到血藥峰濃度。體外實驗顯示恩曲他濱在0.02至200ng/mL的濃度範圍內，與人血漿蛋白結合率小於4%並與濃度無關。服用放射性標記的恩曲他濱後，約86%劑量透過尿液排出，13%以代謝物形式排出。恩曲他濱的代謝物包括3’-亞碸非對映異構體及葡萄糖醛酸結合物。恩曲他濱經腎小球過濾和腎小管主動吸收這兩種方式結合消除。單次口服恩曲他濱後，恩曲他濱的血漿半衰期約為10小時。3、富馬酸替諾福韋二吡呋酯：富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥代動力學特性總結在表10中。口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯後,替諾福韋的達峰時間為1.0±0.4小時。體外實驗顯示替諾福韋在0.01至25ug/mL的濃度範圍內，與人血漿蛋白結合率小於0.7%並與濃度無關。替諾福韋靜脈注射時約70至80%劑量以原型藥物經尿排出。替諾福韋經腎小球過濾和腎小管主動吸收這兩種方式結合消除。單劑量口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯後，替諾福韋的最終消除半衰期約為17小時。（詳見說明書表10）4、食物對口服吸收的影響：恩曲他濱替諾福韋可隨食物或單獨服用。高脂肪飲食（784kcal;49g脂肪）或清淡飲食（373kcal；8g脂肪）後服用恩曲他濱替諾福韋，會使替諾福韋的達峰時間大約延長0.75小時。與空腹服用相比，高脂肪或清淡飲食後服用後替諾福韋的AUC和Cmax平均增加約35%和15%。之前的安全性和療效研究中，替諾福韋均為在進食狀態下服用。不管恩曲他濱替諾福韋是隨高脂肪或是清淡飲食服用，恩曲他濱的全身暴露量（AUC和Cmax)均不受影響。5、特殊人群：（1）種族：恩曲他濱：服用恩曲他濱後，未發現與種族相關的藥代動力學差異。富馬酸替諾福韋二吡呋酯：除了高加索人以外，沒有足夠的種族和民族資料能夠充分判斷這些人群之間服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯後可能存在的藥代動力學差異。（2）性別：在男性和女性受試者中，恩曲他濱和替諾福韋的藥代動力學相似。（3）兒童患者：對於12歲以下或體重低於35kg(低於77lb)的兒童患者，不應使用恩曲他濱替諾福韋。恩曲他濱:在年齡13？17歲、接受劑量為每日6mg/kg至最高240mg口服溶液或一粒200mg膠囊的27例HIV-1感染的兒童受試者中，對穩態的恩曲他濱藥物代謝動力學進行了測定；在本年齡組中，27位受試者中有26位接受200mg恩曲他濱膠囊。平均（士標準差）和AUC分別為2.7±0.9%/11^和12.6±5.4Hg*hr/mL。年齡在12歲（含）至18(不含）歲以下的兒童受試者所達到的暴露量和成人接受每日一次200mg所達到的暴露量相似。富馬酸替諾福韋二吡呋酯:在8例HIV-1感染的兒童受試者（12歲（含）以上、18歲以下）中對穩態的替諾福韋藥物代謝動力學進行了評估。平均（±標準差）C_和AUC_tau分別為0.38士0.13Hg/mL和3.39士1.22ug·hr/mL。每日口服300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯的兒童患者所到達的替諾福韋暴露量和每日接受300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯的成人所達到的暴露量相似。（4）老年患者：未在老年患者（65歲（含）以上）中充分評價恩曲他濱和替諾福韋的藥代動力學。（5）腎功能受損患者：在腎功能受損受試者中，恩曲他濱和替諾福韋的藥代動力學發生改變（參見【警告】）。在肌酐清除率小於50mL/min的成人受試者中，恩曲他濱和替諾福韋的Cmax和AUC_0-∞均增加。對肌酐清除率為30至49mL/min的成人患者，建議調整恩曲他濱替諾福韋的給藥間隔。對於腎功能受損的兒童患者，沒有提供建議劑量的資料。肌酐清除率小於30mL/min以及晚期腎病且需要透析的患者禁用恩曲他濱替諾福韋（參見【用法用量】）。（6）肝功能受損患者：在中度到重度肝功能受損的非HIV感染受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg單次給藥後，對替諾福韋的藥代動力學進行了研究。與肝功能無受損受試者比較，肝功能受損受試者的替諾福韋藥代動力學無實質性改變。尚未在肝功能受損受試者中開展恩曲他濱替諾福韋或恩曲他濱的藥代動力學研宄。但是，由於恩曲他濱並非主要透過肝酶代謝，因此肝功能受損對其影響是有限的。

貯藏方法

30℃以下儲存。

有效期

48個月