他克莫司緩釋膠囊 - 西藥

他克莫司缓释胶囊，西药名。为钙神经素抑制剂。用于预防肾脏移植术后的移植物排斥反应、维持期的移植物排斥反应，以及治疗肾脏或肝脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。

成分

本品主要成份為他克莫司。

性狀

本品為硬膠囊，內容物為白色粉末。

適應症

本品適用於預防腎臟移植術後的移植物排斥反應。預防肝臟移植術後維持期的移植物排斥反應。治療腎臟或肝臟移植術後應用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。

規格

（1）0.5mg；（2）1mg；（3）5mg。

用法用量

口服，一日一次，清晨服用，應空腹或至少在飯前1小時或飯後2-3小時服藥。腎移植患者，預防排斥起始劑量為按體重每日0.15-0.3mg/kg，於手術後24小時內開始給藥；維持期推薦的起始劑量為每日0.06-0.16,g/kg，全血谷濃度維持範圍為5-10ng/ml。肝移植維持期患者，推薦的起始劑量為每日0.03-0.11mg/kg，全血谷濃度維持範圍為2-10ng/ml。

臨床應用及指南

曾豔玲，賀紹傑透過研究口服控釋、緩釋製劑型別及其比較，得出結論口服控釋製劑和緩釋製劑臨床應用均比較廣，但控釋製劑可表現出明顯的晝夜節律。（求醫問藥(下半月),2012,10(06):469.）

不良反應

由於患者嚴重的基礎疾病且經常並用多種藥物，與免疫抑制劑相關的不良反應通常很難確立。有證據表明下述許多不反應均為可逆性，劑量降低後可減輕或消失。下述不良反應按系統分類，同一系統內按不良反應出現頻率排序，按發生頻分為：頻發（≥1/10）、常見（≥1/100，<1/10），少見、（≥1/1000，<1/100）、罕見（≥1/10000，<1/1000）、非常罕見（<1/10000）、未知（已有的資料不能進行統計）。 1、心臟異常： （1）常見：缺血性冠狀動脈疾病、心動過速。 （2）少見：室性心律失常和心搏驟停、心力衰竭、心肌病、心室肥大、室上性心律失常、心悸、ECG異常、心率和脈搏異常。 （3）罕見：心包積液。 （4）非常罕見：超聲心動圖異常。 2、血液和淋巴系統異常： （1）常見：貧血、白細胞減少症、血小板減少症、白細胞增多、紅細胞分析異常。 （2）少見：凝血功能障礙、凝血因子檢測異常、全血細胞減少症、嗜中性白細胞減少症。 （3）罕見：血栓性血小板減少性紫癜、低凝血酶原血癥。 3、神經系統異賞： （1）頻發：震顫、頭痛。 （2）常見：癲癇發作、意識障礙、感覺異常和遲鈍、外周神經病、昏睡、書寫障礙、神經系統失調。 （3）少見：昏迷、中樞神經系統出血及腦血管意外、癱瘓或區域性麻痺、腦病、言語功能異常、健忘。 （4）罕見：肌張力亢進。 （5）非常罕見：肌無力。 4、眼部異常： （1）常見：視力模糊、畏光、眼睛不適。 （2）少見：白內障。 （3）罕見：失明。 5、耳及迷路異賞： （1）常見：耳鳴。 （2）少見：聽覺遲鈍。 （3）罕見：感覺神經性耳聾。 （4）非常罕見：聽力損傷。 6、呼吸、胸部及縱隔異常： （1）常見：呼吸困難、肺實質異常、胸腔積液、咽炎、咳嗽、鼻部充血和炎症。 （2）少見：呼吸衰竭、呼吸道異常、哮喘。 （3）非常罕見：急性呼吸窘迫綜合徵。 7、胃腸道異常： （1）頻發：腹瀉、噁心。 （2）常見：胃腸道炎症、胃腸道漬瘍和穿孔、胃腸道出血、口腔炎和潰瘍、腹水、嘔吐、胃腸道和腹部疼痛、消化不良症狀和體徵、便秘、胃脹、氣脹、便溏、胃腸道症狀和體徵。 （3）少見：麻痺性腸梗阻、腹膜炎、急性和慢性胰腺炎、血澱粉酶增加、胃食管反流、胃排空異常。 （4）罕見：腸梗塞、胰腺假性囊腫。 8、腎臟和泌尿異常： （1）頻發：腎功能異常。 （2）常見：腎衰、急性腎衰、少尿症、腎小管壞死、中毒性腎病、泌尿器官異常、膀胱和尿道症狀。 （3）少見：無尿、溶血性尿毒症綜合徵。 （4）非常罕見：腎病、出血性膀胱炎。 9、面板和皮下組織異常： （1）常見：瘙癢、皮疹、脫髮、粉刺、多汗。少見：皮炎、光敏。 （2）罕見：中毒性表皮壞死鬆解症（Lyell綜合徵）。 （3）非常罕見：StevensJohnson綜合徵。 10、肌肉骨骼和結締組織異常： （1）常見：關節痛、肌肉痙攣、四肢痛、背痛。 （2）少見：關節素亂。 11、內分泌異賞： 罕見：多毛症 12、代謝和營養異常 （1）頻發：高血糖、糖尿病、高鉀血癥。 （2）常見：低鎂血癥、低磷酸鹽血癥、低鉀血癥、低鈣血癥、低鈉血癥、高血容量、高尿酸血癥、食慾減退、厭食症、代謝性酸中毒、高脂血症、高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥、其他的電解質異常。 （3）少見：脫水、低蛋白血癥、高磷酸鹽血癥、低血糖。 13、感染：如同其他免疫抑制劑，患者使用本品後不斷地增加感染（病毒、細菌、真菌和原蟲）的風險。已有的感染性疾病可能還會加重，既有全身感染也有區域性感染。使用免疫抑制劑，包括本品在內的患者，已報道有與BK病毒有關的腎病，以及JC病毒有關的進行性多病灶腦白質病（PML）。 14、損傷、中毒和過程併發症： 常見：原發性移植物功能紊亂。已觀察到有給藥錯誤，包括不慎、無意或不在監督的情況下，擅自在他克莫司膠囊或本品之間轉換，這會導致移植物排斥反應發生，已見一些相關的報道（從已得到的資料無法進行發生頻率的評估）。 15、良性、惡性和交界性腫瘤：接受免疫抑制治療的病人其發展為惡性腫瘤的風險增加。已報道與他克莫司治療相關的良性和惡性腫瘤包括EBV相關的淋巴組織增生性疾病和面板惡性腫瘤。 16、血管異常： （1）頻發：高血壓。 （2）常見：出血、血栓及區域性缺血、外周血管障礙、血管性低血壓。 （3）少見：梗塞、肢體深部靜脈血栓形成、休克。 17、一般異常和給藥部位症狀： （1）常見：無力、發熱、水腫、疼痛和不適、血液鹼性磷酸酶升高、體重增加、體溫感覺障礙。 （2）少見：多器官衰竭、流感樣疾病、溫度耐受不良、胸壓迫感、感覺過敏、感覺異常、血液乳酸脫氫酶增加、體重下降。 （3）罕見：口渴、暈倒、胸悶、活動性下降、潰瘍。 （4）非常罕見：脂肪組織增加。 18、免疫系統異常：服用他克莫司的患者觀察到過敏和過敏樣反應。 19、肝膽異常： （1）常見：肝代謝酶和功能異常、膽汁淤積及黃膽、肝細胞損傷及肝炎、膽管炎。 （2）罕見：肝動脈血栓形成、靜脈閉塞性肝病。 （3）非常罕見：肝功能衰竭、膽管狹窄。 20、生殖系統和乳房異常： 少見：痛經和子宮出血。 21、神經異常： （1）頻發：失眠。 （2）常見：焦慮、意識混亂和定向障礙、抑鬱、情緒低落、情緒不穩和障礙、惡夢、幻覺、智力障礙。 （3）少見：精神異常。

禁忌

對他克莫司或其他大環內酯類藥物過敏者、對膠囊中其他成份過敏者禁用。

注意事項

1、本品治療應在醫學人員及精密的實驗裝置監測下進行。本品僅是處方藥，免疫抑制治療方案的任何調整均應由有免疫抑制治療經驗及對器官移植患者有管理經驗的醫師進行。已觀察到有給藥錯誤，包括不慎、無意或不在監督的情況下，在他克莫司膠囊或緩釋製劑之間轉換用藥。這會導致嚴重的不良反應，包括移植物排斥或其他的可能導致體內他克莫司濃度過高或過低的不良反應。患者應當保持以他克莫司單劑型給藥及相應的日劑量。如果要進行劑型或給藥方案的任何改變，均應在移植專家的嚴密監督下進行。對治療由其他免疫抑制劑產生耐受的移植排斥，本品還沒有相關的臨床資料證實。對成年患者心臟移植後排斥預防以及對兒童移植患者，本品還沒有相關的臨床資料證實。在移植術後初期，對下列引數應作常規監測：血壓、心電圖、神經和視力、血糖濃度、血鉀及其他電解質濃度、肝功能和腎功能檢查、血液學引數、凝血值、血漿蛋白。若上述引數發生了有臨床意義的變化，應重新調整本品的劑量。 2、本品不能與環孢黴素合用。要特別留意前期給予環孢黴素後轉換為本品的患者。某些植物製劑，如土連翹，可能致他克莫司血濃度下降，應避免與本品同服。腹瀉能顯著地改變血液中他克莫司的濃度，在腹瀉階段要進行血藥監測。在以他克莫司膠囊治療者中觀測到心室肥大或隔膜肥大、報道為心肌病的情況，但均較罕見，這點對本品也應相同。在他克莫司血藥谷濃度比推薦最大值還高的條件下發生的上述症狀，劑量降低後大多數病例可恢復。觀察到增加臨床風險的其他因素包括早先存在的心臟疾病、皮質類固醇的使用、高血壓、腎臟和肝臟功能障礙、感染、高血容量、水腫。相應地，必須對接受免疫抑制劑高風險患者進行監測，其流程如下： （1）在移植前和移植後使用超聲波心動描記或ECG（例如，起初在3個月，然後在9-12個月）。如果有不正常情況發生，應降低本品治療劑量，或者是考慮使用其他的免疫抑制劑進行治療。他克莫司可能延長QT間期，但同時缺乏有力證據證實其能引起扭轉型室性心動過速。應留意被診斷或懷疑為先天性長QT綜合徵的病人。有報道以他克莫司治療的病人可發展為EBV相關的淋巴增生症。 （2）合用免疫抑制劑，例如與抗淋巴細胞抗體同時服用，可增加EBV相關的淋巴增生症風險。對EBV-病毒殼體抗原（VCA）反應陰性的病人，有報道認為其發展為淋巴增生症的風險增加。因此，對於這類病人，在應用本品治療前先進行EBV-VCA血清學確證。而治療階段推薦進行EBV-PCR精細監測。陽性的EBV-PCR監測可能要持續數月，至本質上不再暗示有淋巴增生疾病或淋巴瘤的可能。與其他的免疫抑制劑合用具有潛在的面板惡性腫瘤的風險，患者應穿上保護性的衣物，塗抹防曬因子高的護膚品，以限制陽光和紫外光暴曬。與其他潛在的免疫抑制劑合用，發生繼發性腫瘤的風險還不可知。以免疫抑制劑治療的患者包括本品，發生條件致病菌（細菌、真菌、病毒、原蟲）感染的風險增加，其中主要有BK病毒有關腎病，JC病毒相關的進行性多病灶腦白質病（PML）。這些感染通常與高劑量的免疫抑制劑使用相關，能導致嚴重的或致命的不良反應，因此醫生應當考慮對免疫抑制治療的患者施行鑑別診斷，以發現可能的腎功能或神經系統惡化。以免疫抑制劑治療的患者包括本品，也有報道發展為可復性後部腦病綜合徵（PRES）。 （3）如果服用他克莫司的患者表現有PRES的症狀，例如，頭痛、精神狀態改變、癲瘸發作、視力干擾，應立即透過檢查（如，MRI）確認。如果診斷為PRES，則建議充分進行血壓和癲瘸的控制，以及立即中斷藥物治療等措施。大多數患者在採用合適的治療措施後能夠完全恢復。由於本品輔料中含有乳糖，因此要特別留意患有半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙等罕見遺傳疾病的患者。他克莫司能干擾視力和神經系統，如果本品與酒精同服，這種影響將被加劇。因此服用本品的患者不應駕車或操作危險機械。本品應遠離兒童儲存。提醒患者勿誤食乾燥劑。 3、孕婦及哺乳期婦女用藥：人體試驗資料表明，他克莫司能穿透入胎盤。有限的器官移植患者資料表明，與其他免疫抑制劑相比，沒有證據顯示他克莫司能增加妊娠期和妊娠結果不良反應發生的風險。到目前為止，沒有其他相關的流行病學資料可用。只有當對母親的潛在受益大於對胎兒的潛在危險時，才可以在妊娠期間使用本品。當妊娠期間應用本品治療，推薦在胎兒娩出後監測他克莫司對新生兒潛在的不良事件（特別是對腎臟的影響）。妊娠期間使用本品有引起早產（<37周）和新生兒高血鉀症（111名新生兒有8名，72%）的風險，這種情況能自發地恢復正常。在大鼠和兔的動物試驗中，在給予對母系有毒性的劑量下他克莫司對胚胎產生毒性。他克莫司能影響雄性大鼠的生殖能力。人體試驗資料表明，他克莫司能分泌入乳汁中。因對新生兒的危害性不能排除，服用本品的婦女要停止哺乳。 4、兒童用藥：目前本品還沒有兒童臨床用藥的經驗。 5、老年用藥：目前還沒有證據表明老年患者需進行劑量調整。 6、藥物過量：藥物過量方面的經驗有限。他克莫司報道較多的是偶然藥物過量。藥物過量的症狀包括震顫、頭痛、噁心和嘔吐、感染、蕁麻疹、嗜睡、血尿素氮增加、血清肌酐濃度升高、丙氨酸轉氨酶水平升高。本品尚無特定的解毒劑，若發生藥物過量，應採用一般支援療法及對症治療。基於他克莫司高分子量，水溶性差，與血漿蛋白和紅細胞廣泛結合，本品不能透過血液透析而清除。對於個別血漿濃度極高的患者，有報道滲透及透析能顯著降低他克莫司的血濃度。對於口服過量者，如果在短期內進行洗胃及使用吸附劑（如活性碳）可能會有幫助。

藥物相互作用

1、代謝相互作用：吸收入血的他克莫司經肝臟CYP3A4酶代謝。也有證據表明腸壁的CYP3A4酶使他克莫司在胃腸道代謝。如果同時服用其他已知抑制或誘導CYP8A4酶活性的藥物或植物製劑，可能會影響他克莫司的代謝，增加或降低他克莫司的血藥濃度。在同時使用其他具有潛在改變CYP3A代謝的藥物情況下，推薦進行他克莫司血藥濃度監測，並根據實際情況調整他克莫司的劑量以便保持相似的他克莫司全身暴露量。 2、代謝抑制劑：臨床上表明下述物質能夠增加他克莫司的血藥濃度。抗真菌藥物比如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑，大環內酯類紅黴素或HIV蛋白酶抑制劑（例如利托納韋）等與他克莫司均有很強的相互作用。如同時服用這些藥品，幾乎所有患者可能需要降低他克莫司的劑量。藥代動力學研究表明，他克莫司血藥濃度的增加主要是由於胃腸道代謝的抑制而導致的口服生物利用度增加，對肝清除率的影響並不顯著。克黴唑、克拉黴素、交沙黴素、硝苯地平、尼卡地平、地爾硫卓、維拉帕米、達那唑、炔雌醇、奈法唑酮等與他克莫司的相互作用較弱。體外試驗表明，下述藥物是本品代謝潛在抑制劑：溴隱亭、可的松、氨苯碸、麥角胺、孕二烯酮、利多卡因、美芬妥因、咪康唑、咪達唑侖、尼伐地平、炔諾酮、奎尼丁、他莫昔芬、（三乙醯）竹桃黴素。有報道認為葡萄抽汁能增加他克莫司的血藥濃度，因此要避免同時服用。蘭索拉唑、環孢黴素能抑制CYP3A4介導的他克莫司代謝，從而增加他克莫司的全血濃度。 3、代謝透導劑：臨床上下述物質已證實能降低他克莫司的血藥濃度水平。利福平、苯妥英、土連翹與他克莫司有很強的相互作用，當二者同服，需增加他克莫司的劑量。另外臨床上還觀察到苯巴比妥與他克莫司有顯著的相互作用。維持劑量的皮質類固醇則會降低他克莫司血藥濃度。治療急性排斥的高劑量潑尼松龍或甲基潑尼松龍，可潛在地增加或降低他克莫司的血藥濃度。卡馬西平、安乃近、異煙肼可潛在地降低他克莫司血藥濃度。 4、本品對其他藥物代謝的影響：他克莫司是已知的CYP3A4代謝酶抑制劑。將他克莫司與其他CYP3A4酶代謝的藥物同服，則會影響這類藥物的代謝。如果將環孢黴素與他克莫司同服，則會延長環孢黴素的半衰期。此外，協同的腎臟毒性將會發生。由於上述原因，不推薦環孢黴素與他克莫司聯合用藥。同時當病人由環孢黴素治療轉換為本品治療初期，要特別注意。有證據表明他克莫司能增加苯妥英的血藥濃度。由於他克莫司能降低甾體類避孕藥的清除，導致體內激素水平升高，因此在選擇避孕途徑的時候要特別留意。他克莫司和他汀類藥物相互作用的知識有限。臨床資料表明在與他克莫司同時給藥時，他汀類藥物的藥代動力學不發生大的變化。動物試驗表明，他克莫司能潛在地降低苯巴比妥和安替比林的清除率，增加其半衰期。 5、其他潛在的能增加他克莫司全身暴露量的藥物：促運動的藥物例如甲氧氯普胺和西沙必利、西咪替丁、氫氧化鎂鋁。 6、其他導致臨床有害結果的相互作用：同時服用他克莫司及已知有腎毒性或神經毒性的藥物。會加劇毒性程度（例如，氨基糖苷、迴旋酶抑制劑、萬古黴素複方新諾明、非甾體類抗炎藥、更昔洛韋或阿昔洛韋）。兩性黴素B和布洛芬與他克莫司聯合給藥將増加腎臟毒性。因他克莫司治療會伴隨有高鉀血癥，或者增加原有的高鉀血癥，因此高鉀攝入或保鉀利尿劑應避免（例如，阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內酯）。免疫抑制劑可影響疫苗的應答，他克莫司治療期間接種疫苗可能是無效的，同時要避免使用減毒活疫苗。與血漿蛋白結合的相互作用他克莫司能與血漿蛋白高度結合。因此其他的已知蛋白結合率高的藥物要注意其與他克莫司可能的相互作用（例如非甾體類抗炎藥、口服抗凝劑或其他的口服抗糖尿病的藥）。

藥理作用

1、藥物治療學分類：鈣調神經磷酸酶抑制劑。 2、作用機制和藥效：在分子水平，本品作用是由細胞質內與之結合的蛋白FKBP12介導的。FKBP12使得他克莫司進入細胞內並與之形成複合物。該複合物竟爭性地與鈣調神經磷酸酶特異性結合並抑制該酶，導致T細胞內-鈣依賴型訊號轉導通道被抑制，從而阻止一系列淋巴因子基因轉錄。經體內和體外實驗證實，他克莫司是一種強效的免疫抑制劑。特別是本品抑制造成移植排斥反應之細胞毒淋巴細胞的生成。本品抑制T細胞活化及T輔助細胞依賴型B細胞的增殖作用，以及抑制淋巴因子的生成（如白細胞介素2、白細胞介素3及γ干擾素），以及白細胞介素2受體的表達。

毒理作用

大鼠和狒狒實驗證實，他克莫司主要的毒性靶器官為腎臟和胰臟。大鼠體內他克莫司能對神經系統和眼睛產生毒性。靜脈給予他克莫司，兔體內觀察到可逆的心臟毒性。只有以對母體動物產生顯著毒性的劑量下，才會對胚胎產生毒性。雌性大鼠生殖力，包括分娩，在毒性劑量下均受到損傷，子代表現為體重、生育力和生長下降。對雄性大鼠，實驗觀察到降低精子計數和活動性等生殖力的副作用。

藥代動力學

1、吸收：據文獻資料證實，他克莫司在男性體內能經胃腸道迅速吸收。本品屬他克莫司的緩釋製劑，在體內有緩慢的口服吸收過程，平均最大血藥濃度（C_max）達峰時間約為2小時。他克莫司的吸收有較大個體差異，平均口服生物利用度（以他克莫司膠囊進行測定）範圍為20%-25%（個別成年患者的範圍為6%-43%）。如在餐後給藥，本品的口服生物利用度將會降低。如果與食物一起服用，則本品的吸收率和吸收程度均會下降。膽汁不會影響他克莫司的吸收，本品可以口服給藥開始。本品的AUC值和達穩態全血谷濃度有很強的相關性，因此監測全血谷濃度即對全身吸收作很好的評估。 2、分佈和排洩：男性體內靜脈滴注，他克莫司的分佈可描述為二室模型。在全身迴圈中，他克莫司與紅細胞緊密結合，全血/血漿濃度比大約為20：1。在血漿中，他克莫司與血漿蛋白高度結合（>98.8%），主要為血清白蛋白和α-1-酸性糖蛋白。他克莫司廣泛分佈於體內。基於血漿濃度，穩態下分佈容積大約為1300L（健康受試者）。根據全血濃度值，平均分佈容積為47.6L。他克莫司是低清除率的藥物。根據全血濃度，健康受試者平均總體清除率大約為2.25L/h，在成人肝腎和心臟移植患者體內，總體清除率分別為41L/h、67L/h、39L/h。低血細胞比容和蛋白水平導致他克莫司未結合部分增加，或者是激素藥物誘導代謝增加，這些因素均可認為是一些移植後觀察到高畫質除率的原因。他克莫司半衰期長，差異大。健康志願者平均半衰期大約為43小時。 3、代謝和生物轉化：他克莫司普遍在肝臟代謝，主要代謝酶為P450-3A4。也有認為他克莫司會在腸壁代謝。他克莫司有多種代謝產物。只有一種代謝產物體外實驗證實有與他克莫司相似的免疫抑制活性。其他的代謝產物只有微弱的或沒有免疫抑制活性。全身迴圈中只有一種無活性的代謝產物以低濃度存在。因此，他克莫司的藥理活性與其代謝產物無關。 4、排洩：C¹⁴標記的他克莫司進行靜脈和口服給藥，大多數放射活性物質經糞便排洩。大約2%的放射活性物質經尿排洩。小於1%的他，克莫司原型藥物在尿和糞便中檢出，表明他克莫司在排洩前幾乎完全代謝，膽汁是排洩的主要途徑。

貯藏方法

本品應保持完整包裝，室溫（15-30℃）、乾燥處儲存。完整包裝有效期為36個月；開啟鋁箔袋後應在12個月內用完。

有效期

36個月