鹽酸託莫西汀口服溶液 - 西藥

盐酸托莫西汀口服溶液,西药名。用于治疗6岁及6岁以上儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍(ADHD)。

成分

本品主要成分為鹽酸託莫西汀。

性狀

本品為無色至幾乎無色的澄清液體。

適應症

本品用於治療6歲及6歲以上兒童和青少年的注意缺陷/多動障礙(ADHD)。

規格

100ml:400mg,4 mg/mL(按C17H21NO計)。

用法用量

1、用法:口服用藥。本品可單服或與食物同服。不推薦將本品混在食物中或水中用藥,因為這有礙於患者接受完整劑量或者對味覺有負面影響。2、用量:本品每日早晨單次給藥。每日一次服用未達到滿意臨床效果(耐受性[如噁心或嗜睡]或療效)的患者,改為早晨和下午/傍晚平均分為兩次服用,可能會達到滿意臨床效果。(1)體重不足70公斤的兒童和青少年用量:本品的初始劑量為0.5mg/kg/日。該初始劑量應維持至少7天,然後根據治療反應和耐受情況增加劑量。推薦的維持劑量為1.2mg/kg/日(取決於患者的體重和現有的託莫西汀劑量規格)。劑量超過1.2mg/kg/日未顯示額外的益處。尚未系統評價單次服藥劑量超過1.8mg/kg或每日總劑量超過1.8mg/kg的安全性。在某些情況下,治療可以一直持續至患者成年。為方便用藥,本品採用口服給藥裝置進行包裝,包括一個10mL口服注射器(以1mL為刻度單位)和一個壓入式瓶介面卡。具體給藥劑量參考說明書。(2)體重超過70公斤的兒童/青少年用量:本品的初始劑量應為40mg/日。初始劑量應維持至少7天,然後按照治療反應和耐受情況增加劑量。推薦的維持劑量為80mg/日。劑量超過80mg/日未顯示額外的益處。推薦的最大劑量為100mg/日。尚未系統評價單次服藥劑量超過120mg或每日總劑量超過150mg的安全性。3、關於安全使用本品的其他資訊:(1)必須由專業醫生進行ADHD的治療,例如兒科醫生、兒童/青少年精神科醫生,或精神科醫生等。應該依據當前的DSM標準或ICD指導原則進行ADHD的診斷。(2)綜合治療方案通常包括心理的、教育的和社會的方法,目的是使具有下述行為綜合徵的患者穩定下來:包括長期的注意力持續時間短、注意力分散、情緒不穩定、易衝動、中至重度多動症、輕微的神經系統體徵及腦電圖異常。學習能力可能受損或不受損。(3)藥物治療並非適用於所有患有該行為綜合徵的患者,必須對患者症狀的嚴重程度以及與患者年齡和症狀持續時間有關的受損程度進行徹底的評估,在此基礎上,做出應用藥物的決定。①治療前篩查:在處方本品前,有必要採集相應的病史並對患者的心血管狀況進行基線評價,包括血壓和心率(見【禁忌】和【注意事項】項下相應內容)。②持續監測:應定期監測心血管狀況,包括每次劑量調整後的血壓和脈搏記錄,和至少每6個月一次的血壓和脈搏記錄。對於兒童患者,推薦使用百分位數圖(見【注意事項】項下相應內容)。③停止治療:在研究專案中,尚無關於明顯的停藥症狀的描述。如出現重大不良事件,需立即停用託莫西汀;否則應該在一個適當的時間段內緩慢減量。不需要進行無限期的鹽酸託莫西汀治療。在治療1年後應重新評價是否需要繼續治療,尤其是當患者已經達到穩定且令人滿意的臨床反應時。4、特殊人群:(1)肝功能不全:對於中度肝功能不全(Child-PughB級)的患者,初始劑量與目標劑量均應減少至常用劑量的50%。對於重度肝功能不全(Child-PughC級)的患者,初始劑量與目標劑量均應減少至常用劑量的25%(見【藥代動力學】項下相應內容)。(2)腎功能不全:終末期腎病患者中託莫西汀的全身暴露量高於健康人群(約增加65%),但是根據mg/kg劑量校正後,兩者並無差異。因此,託莫西汀可按照常規用藥方案給予患有終末期腎病或程度較輕的腎功能不全的ADHD患者。託莫西汀可能會加重終末期腎病患者的高血壓(見【藥代動力學】項下相應內容)。約7%的高加索人具有與無功能性CYP2D6酶對應的基因型(稱為CYP2D6弱代謝者)。具有該基因型的患者對託莫西汀的暴露量是具有功能性酶的患者的數倍。因此,弱代謝者發生不良事件的風險較高(見【不良反應】和【藥代動力學】項下相應內容)。對於已知具有弱代謝基因型的患者而言,可考慮採用較低的起始劑量與較慢的劑量遞增速度。(3)6歲以下兒童:託莫西汀在6歲以下兒童中的安全性和療效尚未明確。因此,不應將託莫西汀用於6歲以下兒童(見【注意事項】項下相應內容)。

不良反應

在兒童安慰劑對照試驗中,頭痛、腹痛和食慾降低是託莫西汀相關的最常見的不良事件,分別有19%、18%和16%的患者報告,但很少導致停藥(頭痛導致的停藥率為0.1%,腹痛為0.2%,食慾降低為0.0%)。腹痛和食慾降低通常為一過性。具體藥物不良反應詳見說明書。

禁忌

1、本品禁用於已知對託莫西汀或對本品中任何輔料過敏的患者。2、託莫西汀禁止與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)合用。停用MAOI治療後至少2周內不應使用託莫西汀。停用託莫西汀後2周內不應開始MAOI治療。3、託莫西汀禁用於閉角型青光眼患者,因為臨床試驗顯示,使用託莫西汀可導致瞳孔擴大的發生率增加。4、託莫西汀禁用於患有嚴重心血管或腦血管疾病的患者[見【注意事項】-心血管影響]。嚴重心血管疾病包括重度高血壓、心力衰竭、動脈閉塞性疾病、心絞痛、血液動力學顯著異常的先天性心臟病、心肌病、心肌梗死、可能危及生命的心律失常與通道異常相關疾病(由離子通道功能障礙引起的疾病)。嚴重腦血管疾病包括腦動脈瘤或卒中。5、託莫西汀禁用於患有嗜鉻細胞瘤或有嗜鉻細胞瘤病史的患者 [見【注意事項】-心血管影響]。

注意事項

1、自殺相關行為:進行託莫西汀治療的患者中已有自殺相關行為(自殺企圖和自殺意念)的報告。雙盲臨床試驗中自殺相關行為不常見,但對於兒童和青少年,託莫西汀治療組的發生率高於安慰劑對照組(對照組無自殺相關事件發生)。在成年人雙盲臨床試驗中,託莫西汀治療組和安慰劑對照組之間的自殺相關行為發生率無差異。正接受ADHD治療的患者應密切監測自殺相關行為是否出現或加重。2、猝死和原有心臟異常:接受常用劑量託莫西汀治療的心臟結構異常患者中已有猝死報告。儘管一些嚴重的心臟結構異常本身即可導致猝死風險升高,但是已知存在嚴重心臟結構異常的患者應在心臟病專家的指導下謹慎使用託莫西汀。3、心血管影響:(1)建議在治療開始前、治療期間的每次調整劑量後和至少每6個月進行心率和血壓的測量和記錄,以發現可能有臨床意義的心率和血壓升高。建議兒童患者使用百分位數圖表。嚴重心血管或腦血管疾病患者不得使用託莫西汀(見【禁忌】-嚴重心血管和腦血管疾病)。基礎疾病可能因血壓或心率升高而惡化的患者,例如高血壓病患者、心動過速患者或者心血管或腦血管疾病患者,慎用託莫西汀。(2)託莫西汀治療期間出現心悸、勞力性胸痛、不明原因暈厥、呼吸困難或其他可能提示心臟疾病症狀的患者,應由心臟專科醫生立即對其進行評價。(3)先天性或獲得性長QT間期患者或有QT間期延長家族史的患者應慎用託莫西汀(見【藥物相互作用】和【不良反應】項下相應內容)。已有體位性低血壓的報告,因此如果患者存在任何易導致低血壓的情況或者導致心率或血壓突然變化的情況,應慎用託莫西汀。4、腦血管影響:有其他腦血管疾病危險因素(例如心血管疾病史、合併使用可導致血壓升高的藥物)的患者,在託莫西汀治療開始後應在每次就診時評估神經系統症狀和體徵。5、肝臟影響:肝損傷表現為肝酶升高和伴隨有黃疸的膽紅素升高,很罕見但已有自發報告。嚴重肝損傷,包括急性肝功能衰竭,也很罕見但亦有報告。有黃疸或者實驗室檢查證實有肝損傷的患者應停用託莫西汀,而且不得重新使用。6、精神病性或躁狂症狀:既往無精神病或躁狂史的患者在治療中出現的精神病性或躁狂症狀,例如幻覺、妄想、躁狂或激越,可能是由常用劑量的託莫西汀引起的。如出現此類症狀,應考慮由託莫西汀引起的可能性,並考慮停止治療。不能排除託莫西汀具有導致原有精神病性或躁狂症狀惡化的可能性。7、攻擊行為,敵意或情緒不穩:臨床試驗中,託莫西汀治療組的兒童、青少年和成年人的敵意(主要為攻擊性、對抗行為和憤怒)發生率高於安慰劑組。託莫西汀治療組中,兒童的情緒不穩發生率高於安慰劑組。應密切監測患者是否出現攻擊行為、敵意或情緒不穩或者這些行為是否有加重。8、過敏:過敏反應,包括變態反應、皮疹、血管神經性水腫和蕁麻疹,在接受託莫西汀治療的患者中雖不常見但已有報告。9、癲癇發作:接受託莫西汀治療時,有癲癇發作的潛在風險。有癲癇發作史的患者應慎用託莫西汀。任何出現癲癇發作或癲癇發作頻率升高且未發現其他病因的患者應考慮停用託莫西汀。10、生長和發育:兒童和青少年患者在接受託莫西汀治療期間,應監測其生長和發育情況。應對長期治療的患者進行監測,生長或體重增長不佳的兒童和青少年應考慮降低治療劑量或中斷治療。臨床資料沒有提示託莫西汀對認知能力或性成熟具有不良影響,但現有的長期治療資料有限。因此,應對需要長期治療的患者進行密切監測。11、共病抑鬱、焦慮和抽動的新發或惡化:接受託莫西汀治療的患者中,焦慮和抑鬱或情緒低落的上市後報告罕見,抽動報告也很罕見(見【不良反應】項下相應內容)。使用託莫西汀治療ADHD的患者應監測是否出現焦慮症狀、情緒低落和抑鬱或抽動,或者現有症狀是否有加重。12、6歲以下兒童:託莫西汀不應用於6歲以下兒童,因為託莫西汀在該年齡組的療效和安全性尚不明確。13、其他治療應用:託莫西汀不適用於治療嚴重抑鬱發作和/或焦慮,在患有這些疾病但未患ADHD的成年人中進行的臨床試驗的結果顯示,託莫西汀與安慰劑相比並無療效(見【臨床試驗】項下相應內容)。託莫西汀口服液含山梨醇。患罕見遺傳性果糖不耐受的患者不應服用託莫西汀。14、對駕駛和機械操作能力的影響:對駕駛和機械操作能力影響的資料有限。託莫西汀對駕駛和機械操作能力有輕微影響。託莫西汀與安慰劑相比,兒童和成年患者中疲勞、嗜睡和頭暈的發生率升高。建議患者在駕駛汽車或操作危險機械時慎用託莫西汀,直到能充分肯定操作能力不受託莫西汀影響。

藥物相互作用

1、單胺氧化酶抑制劑(MAOI):託莫西汀不應與MAOI同時使用(見【禁忌】項下相應內容)。2、CYP2D6抑制劑(SSRI(例如氟西汀、帕羅西汀)、奎尼丁、特比萘芬):託莫西汀經CYP2D6途徑代謝,因此使用上述藥物的患者中,其藥物暴露量可能會升高6-8倍,Css最多可升高3-4倍。已使用CYP2D6抑制劑的患者可能需要減緩劑量遞增速率並降低最終劑量。如果託莫西汀劑量遞增至合適劑量後開始處方或停止使用CYP2D6抑制劑,應重新評價患者的臨床反應和耐受性,以確定是否需要調整劑量。託莫西汀的體內暴露量出現臨床相關升高的風險尚不清楚,因此CYP2D6弱代謝型患者在合併使用託莫西汀和除CYP2D6以外的其他細胞色素P450酶的強效抑制劑時須謹慎。3、沙丁胺醇(或其他β2受體激動劑):接受沙丁胺醇(或其他β2受體激動劑)高劑量霧化吸入或全身給藥的患者應慎用託莫西汀,因為可能會出現心血管影響。4、降壓藥:託莫西汀和降壓藥同時使用時應謹慎。因為可能導致血壓升高,託莫西汀可能降低降壓藥/高血壓治療藥物的有效性。應注意監測血壓,如血壓出現顯著變化,應回顧託莫西汀或降壓藥的治療情況。5、升壓藥或能導致血壓升高的藥物:託莫西汀可能會加重對血壓的影響,因此當其與升壓藥或可導致血壓升高的藥物(例如沙丁胺醇)同時使用時應謹慎。應注意監測血壓,如血壓出現顯著變化,應回顧託莫西汀或升壓藥的治療情況。6、影響去甲腎上腺素的藥物:影響去甲腎上腺素的藥物和託莫西汀合併使用時應謹慎,因為有產生疊加或協同藥理學效應的可能。例如,丙咪嗪、文拉法辛和米氮平等抗抑鬱藥,或者解充血藥偽麻黃鹼或去氧腎上腺素。7、影響胃液pH值的藥物:升高胃液pH值的藥物(氫氧化鎂/氫氧化鋁、奧美拉唑)不影響鹽酸託莫西汀的生物利用度。8、高血漿蛋白結合率的藥物:在體外研究中,進行了託莫西汀和高血漿蛋白結合率藥物在治療濃度下的藥物置換研究。託莫西汀不影響華法令、乙醯水楊酸、苯妥英鈉或安定與人白蛋白的結合。同樣,這些化合物也不影響託莫西汀與人白蛋白的結合。

藥物過量

1、症狀和體徵:託莫西汀上市後,已有關於單獨用藥時出現非致命性的急性和慢性過量的報告。最常報告的關於急性和慢性過量的症狀有胃腸道症狀、嗜睡、頭暈、震顫和行為異常。多動和激動也已經被報告。還觀察到了輕至中度交感神經系統啟用的症狀和體徵(例如,心動過速、血壓升高、瞳孔擴大、口乾),並收到了瘙癢和皮疹報告。大多數事件的嚴重程度為輕度至中度。在一些涉及託莫西汀的用藥過量病例中,有癲癇發作的報告,QT間期延長很罕見。也有致命性急性過量的報告,涉及託莫西汀和至少一種其他藥物混合使用。2

藥理作用

託莫西汀是一種具有高度選擇性的強效突觸前去甲腎上腺素轉運體抑制劑(推測這是其作用機制),其對5-羥色胺或多巴胺轉運體無直接影響。託莫西汀對其他去甲腎上腺素能受體或對其他神經遞質轉運體或受體的親和力極小。託莫西汀有兩種主要氧化代謝產物:4-羥基託莫西汀和N-去甲基託莫西汀。4-羥基託莫西汀也是去甲腎上腺素轉運體抑制劑,與託莫西汀等效,但是與託莫西汀不同的是,該代謝產物對5-羥色胺轉運體也有一定抑制活性。但是,對5-羥色胺轉運體的影響可能極小,因為大部分4-羥託莫西汀會被進一步代謝,故其在血漿中的濃度非常低(在強代謝者中為託莫西汀濃度的1%,在弱代謝者中為託莫西汀濃度的0.1%)。與託莫西汀相比,N-去甲基託莫西汀的藥理學活性非常低。穩態時,強代謝者中N-去甲基託莫西汀的血漿濃度較低,弱代謝者中與母體藥物濃度相當。託莫西汀不是精神興奮劑,也不是安非他明衍生物。在一項比較託莫西汀和安慰劑作用的隨機、雙盲、安慰劑對照、藥物濫用可能性成人研究中,託莫西汀不會產生興奮或欣快反應模式。

毒理作用

基於傳統安全性藥理學研究、重複劑量毒性研究、遺傳毒性研究、致癌性研究或生殖毒性研究,臨床前資料顯示本品對人體無特殊危害。由於動物對藥物的臨床反應(或誇大的藥理學反應)所造成的劑量限制以及不同物種間的代謝差異,非臨床研究中動物在其最大耐受劑量下所產生的託莫西汀暴露量近似於或略高於CYP2D6弱代謝者在推薦的最大日劑量下所達到的暴露量。在幼年大鼠中進行了一項研究以評價託莫西汀對生長和神經行為及性發育的影響。觀察到陰道開放(所有劑量)和包皮分離(≥10mg/kg/天)的時間略有推遲,附睪重量和精子數量(≥10mg/kg/天)略有降低;但是,對生育力或生殖能力無影響。這些結果對人類的意義尚不清楚。託莫西汀以高達100mg/kg/天劑量在整個器官形成期透過強飼法給予妊娠家兔。在該劑量下,3項研究中有1項觀察到活胎減少、早期吸收胎增加、頸動脈起源異常和鎖骨下動脈缺如的發生率略有升高。這些結果是在產生輕微母體毒性的劑量下觀察到的。這些結果的發生率在歷史對照值以內。這些結果的無效應劑量為30mg/kg/天。100mg/kg/天劑量下家兔的非結合託莫西汀暴露量(AUC)約為最大日劑量1.4mg/kg/天下人體暴露量的3.3倍(CYP2D6強代謝型)和0.4倍(CYP2D6弱代謝型)。3項家兔研究中有一項的結果不確定,對人類的意義尚不清楚。

藥代動力學

託莫西汀在兒童和青少年中的藥代動力學與成人中類似。尚未在6歲以下的兒童中評價託莫西汀的藥代動力學。1、藥代動力學研究顯示託莫西汀膠囊和託莫西汀口服液具有生物等效性。(1)吸收:託莫西汀口服給藥後吸收快速且幾乎完全被吸收,在給藥後平均約1-2小時達到最大觀察血漿濃度(Cmax)。口服給藥後託莫西汀的絕對生物利用度範圍為63%-94%,這取決於首過效應的個體間差異。託莫西汀可單獨服用或與食物同服。(2)分佈:託莫西汀分佈廣泛,血漿蛋白(主要是白蛋白)結合率高(98%)。(3)生物轉化:託莫西汀主要透過細胞色素P4502D6(CYP2D6)酶途徑進行生物轉化。該途徑活性降低的個體(弱代謝者)在高加索人中約佔7%,這些人的託莫西汀血漿濃度高於活性正常的人(強代謝者)。弱代謝者中託莫西汀的AUC約為強代謝型的10倍,Css,max約為強代謝型的5倍。形成的主要氧化代謝產物為4-羥託莫西汀,該代謝產物快速被葡萄糖醛酸化。4-羥託莫西汀與託莫西汀等效,但是血漿濃度遠遠低於託莫西汀。儘管4-羥託莫西汀主要透過CYP2D6形成,但是在缺乏CYP2D6活性的個體中,4-羥託莫西汀可透過其他幾種細胞色素P450酶形成,只是速度較慢。在治療劑量下託莫西汀不抑制或減少CYP2D6。(4)細胞色素P450酶:託莫西汀不會導致細胞色素P450酶(包括CYP1A2、CYP3A、CYP2D6和CYP2C9)出現有臨床意義的抑制或降低。(5)消除:口服給藥後託莫西汀在強代謝者中的平均消除半衰期為3.6小時,在弱代謝者中為21小時。託莫西汀主要以4-羥託莫西汀-O-葡萄糖醛酸形式出體外,主要經尿液排洩。(6)線性/非線性:強代謝者和弱代謝者中,託莫西汀的藥代動力學在所研究的劑量範圍內均呈線性。2、特殊人群:與具有相同CYP2D6強代謝基因型的健康對照相比,肝損傷導致託莫西汀清除率降低、暴露量增加(中度損傷者AUC增加2倍,重度損傷者增加4倍)、母體藥物半衰期延長。中度至重度肝損傷患者(ChildPughB級和C級)應調整初始劑量和目標劑量(見【用法用量】項下相應內容)。終末期腎病(ESRD)受試者中託莫西汀的平均血漿濃度通常高於健康對照受試者的平均血漿濃度,表現為Cmax(差異為7%)和AUC0-∞(差異約為65%)升高。根據體重進行調整後,兩組間的差異最小化。ESRD個體中託莫西汀及其代謝產物的藥代動力學表明無需進行劑量調整(見【用法用量】項下相應內容)。

貯藏方法

室溫(10-30℃)密封儲存。

有效期

24個月,首次開封后保質期為45天

免責聲明:

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