達格列淨 - 西藥

达格列净，西药名。常用剂型为片剂。为糖尿病用药。用于在饮食和运动的基础上治疗2型糖尿病成人患者改善血糖控制。本品不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。

成分

本品主要成份為達格列淨。

性狀

達格列淨片：薄膜衣片。

適應症

1、在飲食和運動基礎上，本品可作為單藥治療用於2型糖尿病成人患者改善血糖控制。2、重要的使用限制：本品不適用於治療1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。

規格

達格列淨片：（1）5mg；（2）10mg（以C₁₂H₂₅C₁₀₆計）。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。達格列淨片：1、推薦起始劑量為5mg，每日一次，晨服，不受進食限制。對於需加強血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，劑量可增加至10mg每日一次。2、血容量不足的患者：建議在開始本品治療之前糾正這種情況。3、腎功能不全患者：建議在開始本品治療之前評估腎功能情況，並在此後定期評估。eGFR低於60mL/min/1.73m²的患者不推薦使用本品治療。輕度腎功能不全患者（eGFR≥60mL/min/1.73m2)無需調整劑量。4、如果出現eGFR範圍持續在30至低於60mL/min/1.73m²，不推薦使用本品治療。如果出現eGFR低於30mL/min/1.73m²，禁忌使用本品。5、肝功能受損患者：對於輕度、中度或重度肝功能受損患者無需調整劑量。但是，尚未在重度肝功能受損患者中具體研究本品的安全性和療效，因此應單獨評估該人群使用本品的獲益風險。

不良反應

重要不良反應描述見如下及說明書相應部分：低血壓、酮症酸中毒、急性腎損傷和腎功能損害、尿膿毒症和腎盂腎炎、與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖、生殖器真菌感染、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高、膀胱癌。

禁忌

1、對本品有嚴重超敏反應史者禁用。2、重度腎損害、終末期腎病或需要透析的患者禁用。

注意事項

1、低血壓：達格列淨可導致血管內體積收縮。採用本品開始治療後會發生症狀性低血壓，尤其是腎功能不全患者（eGFR低於60mL/min/1.73m²）、老年患者或正在服用髓袢利尿劑的患者。具有以上一種或多種特徵的患者在開始本品治療前，應評估並糾正血容量狀態。治療期間應監測低血壓體徵和症狀。2、酮症酸中毒：（1）已在上市後監測中識別到接受鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑（包括達格列淨）的1型和2型糖尿病患者出現酮症酸中毒的報告,酮症酸中毒是一種嚴重危及生命的疾病，需要緊急住院治療。達格列淨不適用於治療1型糖尿病患者。（2）對於接受達格列淨治療且出現重度代謝性酸中毒體徵和症狀的患者，無論血糖水平如何，均應評估其是否出現酮症酸中毒，因為即便血糖水平低於250mg/dL，也有可能出現達格列淨相關酮症酸中毒。如疑似酮症酸中毒，則應停用達格列淨，且應對患者進行評估並迅速開始治療。酮症酸中毒的治療可能需要胰島素、補液和碳水化合物的補充。（3）在許多上市後報告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由於血糖水平低於糖尿病酮症酸中毒患者的典型血糖水平（通常低於250mg/dL），因此無法立即識別出酮症酸中毒，故而其治療會有所延遲。出現的體徵和症狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括噁心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸急促。在部分但非全部病例中，已識別出胰島素劑量降低、急性發熱性疾病、因疾病或手術導致熱量攝入量降低、提示缺乏胰島素的胰腺疾病（例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手術病史）以及酗酒等酮症酸中毒誘因。（4）在開始達格列淨治療前，需考慮患者病史中可能導致酮症酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰島素分泌不足、熱量限制和酗酒等。在已接受達格列淨治療的患者中，已知可能導致酮症酸中毒的臨床狀況（例如因急症或手術延長禁食）下，應考慮監測酮症酸中毒並暫時停用達格列淨。3、急性腎損傷和腎功能損害：（1）達格列淨可導致血容量下降，並導致腎損害。已有在接受達格列淨治療的患者中發生急性腎損傷的上市後報告，其中部分病例需要住院和透析治療，一些報告所涉及的患者年齡小於65歲。（2）開始達格列淨治療前，需考慮是否存在可能導致患者急性腎損害的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭和合並用藥（利尿藥、ACE抑制劑、ARB、NSAID類藥物）。發生任何進食量下降（如急性病或禁食）或體液喪失（胃腸道疾病或暴露在高溫處）的情況時，應考慮暫停達格列淨治療；監測患者是否出現急性腎損害的體徵和症狀。如發生急性腎損害，立即中止達格列淨治療並給予治療。（3）達格列淨可升高血清肌酐和降低eGFR。老年患者和腎功能不全患者更易發生上述變化。本品治療後會發生與腎功能相關的不良反應。在本品治療開始前應評估腎功能，並在之後定期監測。eGFR範圍持續在30至低於60mL/min/1.73m²的患者不推薦使用達格列淨，eGFR低於30mL/min/1.73m²的患者禁忌使用。（4）在一項納入中度腎功能不全患者（eGFR範圍為30至低於60mL/min/1.73m²）研究中評價本品的安全性和療效。與安慰劑治療患者相比，中度腎功能不全患者在本品治療後血糖控制未得到改善，腎臟相關不良反應和骨折更常見；因此，該人群不推薦使用本品治療。(5)基於本品的作用機制，預期在重度腎功能不全（eGFR低於30mL/min/1.73m²）或ESRD患者中無效。4、尿膿毒症和腎盂腎炎：已有在接受SGLT2抑制劑（包括達格列淨）治療的患者中發生嚴重尿路感染的上市後報告，包括需要住院治療的尿膿毒症和腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風險。如有指徵，則應評估患者的尿路感染體徵和症狀，並及時處理。5、與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖：已知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。達格列淨與胰島素或胰島素促泌劑合用會增加低血糖的風險。因此，與達格列淨合用時，應使用較低劑量的胰島素或胰島素促泌劑，以降低低血糖的風險。6、生殖器真菌感染：達格列淨會增加生殖器真菌感染風險，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染（參見不良反應），所以應監測並給予相應治療。7、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高：達格列淨會導致LDL-C升高（參見不良反應）。本品開始治療後，監測LDL-C並按照標準療法治療。8、膀胱癌：無充分資料確定達格列淨對已有的膀胱癌是否有影響。因此，活動性膀胱癌患者禁用本品。對於既往有膀胱癌病史的患者，應權衡血糖控制獲益和達格列淨導致癌症復發的未知風險。9、大血管病變結果：尚無臨床研究有結論性證據表明本品或任何其他降糖藥可減少大血管風險。10、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠：①尚未在孕婦中對達格列淨進行充分嚴格的對照研究。基於動物生殖發育毒理研究結果，達格列淨可能影響腎臟的發育和成熟。一項幼年大鼠研究顯示，在最低試驗劑量下（大約是臨床暴露量10mg的15倍），腎盂和腎小管擴張發生率和/或嚴重度明顯增加。動物發育期間（相當於人類妊娠中期和晚期）給予藥物後可見上述不良結果。妊娠期間，尤其在妊娠中期和晚期，應採用適當的替代療法。只有潛在獲益大於對胎兒的潛在危害時，才可以在妊娠期間使用本品。在幼年大鼠毒性研究中，幼年大鼠自出生後（PND）第21天至PND第90天直接給予達格列淨1、15或75mg/kg/天，各給藥組均顯示腎重量增加、腎盂和腎小管擴張。按AUC計算，最低試驗劑量下的暴露量約為最大臨床劑量的15倍。上述腎盂及腎小管擴張停藥後1個月未能完全恢復。②在大鼠圍產期毒性試驗中，母鼠於妊娠期第6天至哺乳期第21天給予達格列淨1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天劑量下（母鼠和子代中達格列淨暴露量分別是人臨床劑量的1415和137倍），成年子代可見腎盂擴張發生率或嚴重程度增加。在≥1mg/kg/天（約為人臨床劑量的19倍）劑量下，幼仔可見劑量相關的體重降低。在1mg/kg/天（約為人臨床劑量的19倍）劑量下，未見對發育終點的不良反應。大鼠和兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，達格列淨給藥時間與妊娠早期人體器官發育的時間相重合。在大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，達格列淨在高達75mg/kg/天劑量下（臨床最大劑量10mg的1441倍），未見胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg劑量下（臨床最大劑量10mg的2344倍），胎仔可見血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改變。在兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，達格列淨在所有給藥劑量下均未見胚胎-胎仔發育毒性。（2）哺乳：尚不清楚達格列淨是否會排洩至人乳汁中。達格列淨可透過大鼠乳汁分泌，濃度可達母鼠血漿水平的0.49倍。幼年大鼠直接暴露達格列淨的資料顯示，在成熟期間有發生腎臟不良結果（腎盂和腎小管擴張）的風險。人腎成熟發生在子宮內和出生後前2年，所以有發生腎臟不良結果的風險。由於許多藥物可分泌至人乳中，並且達格列淨對哺乳嬰兒可產生潛在嚴重不良反應，因此應權衡達格列淨治療對母親的重要性，再決定是否終止哺乳或停用本品。11、兒童用藥：尚未確定達格列淨在18歲以下兒童患者中的安全性與療效。12、老年用藥：不建議按年齡調整本品給藥劑量。達格列淨的21項雙盲、對照、臨床安全性和有效性研究彙總顯示，5936例達格列淨治療患者中共1424例（24%）為65歲及65歲以上，其中207例（3.5%）患者為75歲及75歲以上。在對照腎功能（eGFR）水平後，發現65歲以下患者和這些65歲及65歲以上患者的療效相似。對於≥65歲患者，達格列淨治療後患者發生與血容量不足、腎損害或腎衰相關不良反應的發生率高於安慰劑治療患者。13、藥物過量：臨床試驗期間無達格列淨過量給藥的報告。過量給藥時，應根據患者臨床狀況，採取適當的支援療法。尚未研究透過血液透析清除達格列淨。健康志願者單次口服高達500mg達格列淨（50倍最大推薦人用劑量），在劑量相關時間（500mg劑量至少服用5天）內，可在這些受試者尿液中檢出葡萄糖，未報告脫水、低血壓或電解質失衡，對QTc間期沒有臨床意義影響。低血糖發生率與安慰劑相似。臨床研究中，健康志願者和2型糖尿病受試者連續2周服用每日一次高達100mg（10倍最大推薦人用劑量）達格列淨，其低血糖發生率略高於安慰劑組，與劑量無相關性。治療組中不良事件（包括脫水或低血壓）發生率與安慰劑組相似，實驗室引數包括血清電解質和腎功能指標，無具有臨床意義的劑量相關變化。

藥物相互作用

1、陽性尿糖試驗：對於正服用SGLT2抑制劑的患者，不建議採用尿糖試驗監測血糖控制，因SGLT2抑制劑可增加尿糖排洩，將會導致尿糖試驗結果呈陽性。建議採用其他方法監測血糖控制。2、與1,5脫水葡萄糖醇(1,5-AG）的相互作用試驗：不建議用1,5-AG來監測血糖，因為對使用SGLT2抑制劑治療的患者來說使1,5-AG測量值不太可靠。建議採用其他方法監測血糖。

藥理作用

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）表達於近端腎小管中，是負責腎小管濾過葡萄糖重吸收的主要轉運體。達格列淨是一種SGLT2抑制劑，透過抑制SGLT2，減少濾過葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的腎閾值，從而增加尿糖排洩。

毒理作用

1、遺傳毒性：達格列淨Ames試驗結果為陰性；達格列淨在有S9活化且濃度≥100μg/mL的體外染色體畸變試驗中結果為陽性；在大鼠體內微核或DNA修復的試驗中，達格列淨在高於臨床劑量2100倍的暴露量下，結果為陰性。2、生殖毒性：達格列淨分別在雄性和雌性≤1708倍和998倍人體最大推薦劑量的暴露量下，對大鼠的交配行為、生育力或早期胚胎髮育未見影響。在大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，達格列淨在高達75mg/kg/天劑量下（臨床最大劑量10mg的1441倍），未見胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg劑量下（臨床最大劑量10mg的2344倍），胎仔可見血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改變。在兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，達格列淨在所有給藥劑量下均未見胚胎-胎仔發育毒性。在大鼠圍產期毒性試驗中，母鼠於妊娠期第6天至哺乳期第21天給予達格列淨1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天劑量下（母鼠和子代中達格列淨暴露量分別是人臨床劑量的1415和137倍），成年子代可見腎盂擴張發生率或嚴重程度增加。在≥1mg/kg/天（約為人臨床劑量的19倍）劑量下，幼仔可見劑量相關的體重降低。在1mg/kg/天（約為人臨床劑量的19倍）劑量下，未見對發育終點的不良反應。達格列淨可透過大鼠乳汁分泌，濃度可達母鼠血漿水平的0.49倍。3、致癌性：在小鼠和大鼠2年致癌性試驗中，雄性和雌性小鼠經口給藥劑量分別為5、15、40mg/kg/天和2、10、20mg/kg/天，雄性和雌性大鼠經口給藥劑量為0.5、2和10mg/kg/天達格列淨各給藥劑量下均未誘發腫瘤。按AUC計算，小鼠最高給藥劑量約為人臨床劑量10mg/天的72倍（雄性）和105倍（雌性），大鼠約為131倍（雄性）和186倍（雌性）。

藥代動力學

1、吸收：空腹狀態下，血漿達峰濃度（C_max）通常在口服達格列淨後2小時內達到。在治療劑量範圍內，C_max和AUC值隨著達格列淨劑量增加成正比增加。給予10mg達格列淨後，其絕對口服生物利用度是78%。服藥時同時食用高脂膳食，與空腹狀態相比，達格列淨C_max降低高達50%，T_max延長約1小時，但AUC不變。上述變化不被認為具有臨床意義。達格列淨可與或不與食物同服。2、分佈：達格列淨蛋白結合率約為91%，腎功能不全或肝功能受損不會改變蛋白結合。3、代謝：達格列淨在人體主要經UGT1A9介導代謝；CYP介導的代謝是作用較弱的清除路徑。達格列淨廣泛代謝，主要形成達格列淨3-O-葡糖苷酸（非活性代謝產物）。50mg[14C]-達格列淨劑量中達格列淨3-O-葡糖苷酸佔61%，是人血漿中的主要藥物有關物質。4、消除：達格列淨及相關代謝產物主要經腎消除途徑清除。50mg[14C]-達格列淨單劑量給藥後，總放射性的75%和21%分別經尿液和糞便排出。不到2%劑量以原型藥物經尿液排出，約15%劑量以原型藥物經糞便排出。單劑量口服達格列淨10mg後，達格列淨的平均血漿終末半衰期（t_1/2）大約是12.9小時。5、特殊人群：（1）腎功能不全患者：與腎功能正常的2型糖尿病患者相比，輕度、中度或重度腎功能不全（由eGFR確定）的2型糖尿病患者在穩態時（20mg，每日一次，連服7天）達格列淨全身暴露量幾何平均值分別高出45%、2.04倍和3.03倍。在伴有腎功能不全的2型糖尿病患者中，達格列淨高暴露量未導致24小時尿糖排洩量相應地升高。與腎功能正常的2型糖尿病患者相比，伴有輕度、中度和重度腎功能不全患者的2型糖尿病患者的穩態24小時尿糖排洩分別低42%、80%和90%。尚不清楚血液透析對達格列淨暴露量是否存在影響。（2）肝功能受損患者：單劑量口服達格列淨10mg後，輕度和中度肝功能受損受試者（Child-Pugh（A和B類）的達格列淨平均C_max和AUC相對匹配的對照組健康受試者分別高出達12%和36%。認為這些差異不具有臨床意義。對於重度肝功能受損患者（Child-Pugh（C類），達格列淨的平均C_max和AUC值分別高出匹配的健康對照組患者40%和67%。（3）年齡、性別、種族和體重對藥代動力學的作用：基於一項群體藥代動力學分析，年齡、性別、種族和體重對達格列淨藥代動力學未產生有臨床意義的作用，因此，不建議調整劑量。（4）兒童用藥：尚未研究兒童人群的藥代動力學。（5）體外藥物相互測定：體外研究顯示，達格列淨和達格列淨3-O-葡萄糖醛酸不抑制CYPIA2、2C9、2C19、2D6或3A4，對CYP1A2、2B6或3A4也無誘導作用。達格列淨是P糖蛋白（P-gp）主動轉運蛋白的弱底物，達格列淨3-O-葡萄糖醛酸是OAT3主動轉運蛋白的底物。達格列淨或達格列淨3-O-葡萄糖醛酸對P-gp、OCT2、OAT1或OAT3主動轉運蛋白無具有意義的抑制作用。總之，達格列淨不太可能影響合用藥物（P-gpOCT2、OAT或OAT3底物）的藥代動力學。

貯藏方法

密閉，不超過30℃儲存。

有效期

24個月