注射用重組人凝血因子（Ⅷ） - 西藥

注射用重组人凝血因子（Ⅷ），西药名。为抗出血药。用于A型血友病成人和儿童患者的按需治疗与出血控制。A型血友病成人和儿童患者围手术期出血管理。本品用于A型血友病儿童患者的常规预防，以降低A型血友病儿童患者出血发生频率，和降低既往没有关节损伤的儿童患者发生关节损伤的风险。

成分

本品主要成分為重組人凝血因子Ⅷ。

性狀

本品應為白色或淺黃色疏鬆體，按標示量加入滅菌注射用水，復溶後溶液應為無色澄明液體。

適應症

1、本品是一種重組抗血友病因子，用於：（1）A型血友病成人和兒童患者的按需治療與出血控制。（2）A型血友病成人和兒童患者圍手術期出血管理。（3）本品用於A型血友病兒童患者的常規預防，以降低A型血友病兒童患者出血發生頻率，和降低既往沒有關節損傷的兒童患者發生關節損傷的風險。2、本品不適用於血管性血友病。

規格

（1）250IU/瓶；（2）500IU/瓶，（3）1000IU/瓶；（4）2000IU/瓶。

用法用量

1、配製後僅用於靜脈注射：（1）本品首次使用，應在具有治療A型血友病經驗的醫生的指導下進行。（2）在標籤上，本品均以國際單位（IU）標示重組人凝血因子Ⅷ的效價。（3）治療的劑量和持續時間決定於Ⅷ因子缺乏的嚴重程度，出血的部位和範圍以及患者的臨床狀況。在大型手術和威脅生命的出血中，對替代療法進行謹慎控制顯得尤為重要。2、以IU/dL（或正常水平的％）表示體內Ⅷ因子預期的峰值增加水平，可按如下公式估計：劑量（單位）=體重（kg）×期望的凝血因子Ⅷ（IU/dL或正常水平的%）×0.5（IU/kg/IU/dL）或者IU/dL（或正常水平的%）=總劑量（IU）/體重（kg）×2[IU/dL]/[IU/kg]例如（假設患者Ⅷ因子基礎水平低於正常水平的1%）：（1）對一名70kg體重的患者給予1750IU劑量的本品，輸入Ⅷ因子後增加的峰值為1750IU×{[2IU/dL]/[IU/kg]}/[70kg]=50IU/dL（正常水平的50%）。（2）一名15kg的兒童患者需要獲得相當於正常水平50%的峰值。在這種情況下，相應劑量為：50IU/dL/{[2IU/dL]/[IU/kg]}×15kg=375IU。（3）給藥劑量應根據患者臨床反應進行滴定。不同患者接受本品治療的藥代動力學指標（例如半衰期，體內回收率）以及臨床反應可能存在不同。雖然給藥劑量可以透過上述公式計算，但仍高度建議，在可能的情況下進行包括連續Ⅷ因子活性檢測在內的實驗室檢測工作（見實驗室監控檢測和藥代動力學）。3、按需治療與出血控制（1）輕度出血、早期關節積血、小範圍的肌肉或口腔出血，治療所需的Ⅷ因子水平20-40，維持治療效果的血漿水平所必須的劑量和給藥頻率10-20IU/kg，如存在進一步出血的證據，重複給藥。（2）中度出血，肌肉內出血、口腔內出血、明確的關節積血和已知外傷，治療所需的Ⅷ因子水平30-60，維持治療效果的血漿水平所必須的劑量和給藥頻率15-30IU/kg每12-24小時重複給藥，直到出血得到控制。（3）重度出血：胃腸道出血、顱內、腹腔內或胸腔內出血、中樞神經系統出血、咽後或腹膜後區域或髂腰肌鞘內出血骨折頭部損傷，治療所需的Ⅷ因子水平80-100，維持治療效果的血漿水平所必須的劑量和給藥頻率首次給藥劑量40-50IU/kg每8-12小時按20-25IU/kg的劑量重複給藥直至出血得到控制。4、圍手術期出血管理：小型手術，包括拔牙，手術型別治療所需的Ⅷ因子水平30-60，維持治療效果的血漿水平所必須的劑量和給藥頻率15-30IU/kg每12-24小時重複給藥，直到出血得到控制。大型手術，包括扁桃體切除術、腹股溝疝切開術、滑膜切除術、全膝關節置換術、開顱手術、骨結合手術、外傷手術型別治療所需的Ⅷ因子水，100，維持治療效果的血漿水平所必須的劑量和給藥頻率圍手術劑量50IU/kg。術前確定100%的活性水平。必要時，開始給藥後6到12小時重複給藥，持續10到14天，直到完全康復。5、A型血友病兒童患者的常規預防：既往沒有關節損傷的兒童患者常規預防推薦劑量為25IU/kg，隔日一次。

不良反應

1、嚴重的不良反應為全身性超敏反應，包括支氣管痙攣反應和/或低血壓和過敏反應，以及高滴度抑制物產生，此時應選擇其他抗血友病因子治療方法。臨床試驗中觀察到的，常見的不良反應（患者中的發生率不低於4%）為未經過治療的患者（PUPs）或少量接受治療的患者（MTPs）中產生抑制物、面板相關的超敏反應（如皮疹、瘙癢）、注射部位區域性反應（例如炎症、疼痛）、以及需要接受中央靜脈接入裝置進行給藥（CVAD）的患者發生中央靜脈接入裝置（CVAD）管路相關的感染。2、上市後情況：下列不良反應是本品在獲得批准後的使用過程中發現的。因為這些不良反應為自發報告而使用人數並不能確定，所以通常不能可靠地估計出發生率或確定與藥物暴露的因果關係。上述接受本品治療的患者中，報告了嚴重的過敏/超敏反應（包括面部腫脹、面部潮紅、蕁麻疹、血壓降低、噁心、皮疹、躁動、呼吸短促、心動過速、胸悶、刺痛感和嘔吐），尤其是更年幼的患者或曾接受其他Ⅷ因子濃縮物治療的患者。下表以MedDRA首選術語彙總了上市後不良反應。（1）血液和淋巴系統異常：Ⅷ因子抑制物（2）面板和皮下組織異常：瘙癢、蕁麻疹、皮疹。（3）全身異常和給藥部位異常：輸注部位反應、發熱。（4）免疫系統異常：過敏反應，其他超敏反應的跡象和症狀。（5）神經系統異常：味覺障礙。

禁忌

存在危及生命的超敏反應，包括對小鼠或倉鼠蛋白或本品的其他組分（蔗糖、甘氨酸、組氨酸、鈉、氯化鈣、聚山梨酯80等）過敏者禁用。

注意事項

1、本品使用後的臨床反應可能存在差異。若在推薦劑量下出血未得到控制，應對Ⅷ因子血漿水平進行監控並給以足量的本品以獲得滿意的臨床效果。若患者血漿中的Ⅷ因子水平沒有升高到預期水平，或在預計劑量下，出血未得到控制，應懷疑是否存在抑制物（中和抗體），並對其進行檢測（見實驗室監控檢測）。對於存在心血管危險因素或疾病的血友病患者，如果透過FVIII的治療使凝血恢復正常，則他們出現心血管事件的風險與非血友病患者可能相同。因此，應該對該類患者的心血管危險因素進行評估/監測，權衡血栓和出血風險。2、超敏反應：已經報道使用本品可引起超敏反應包括速發過敏反應，症狀包括：面部腫脹、面部潮紅、蕁麻疹、血壓降低、噁心、皮疹、躁動、呼吸短促、心動過速、胸悶、刺痛感和嘔吐。出現症狀時，應停止使用本品並給予緊急治療。本品含有微量的小鼠IgG和倉鼠（BHK）蛋白。接受本品治療的患者可能對非人類哺乳動物蛋白產生超敏反應。3、中和性抗體：接受抗血友病因子（AHF）產品治療的患者應透過恰當的臨床觀察和實驗室檢測的方式監控Ⅷ因子抑制物的產生。抑制物主要見於既往沒有接受過本品治療的患者。若沒有達到血漿Ⅷ因子活性預期水平，或是給予預期劑量後出血未能控制，應對Ⅷ因子抑制物的濃度進行檢測（見實驗室監控檢測）。4、實驗室監控檢測：根據臨床症狀，透過單項凝集檢測監控血漿Ⅷ因子活性水平以確認達到並維持足夠的Ⅷ因子水平（見用法用量）。監控Ⅷ因子抑制物的產生。透過檢測明確是否存在如下情形：產生Ⅷ因子抑制物、沒有達到預期的血漿Ⅷ因子水平或使用預期劑量的本品後出血症狀沒有得到控制。使用Bethesda單位（BU）滴定法測定Ⅷ因子抑制物水平。（1）若抑制物水平低於每毫升10BU，追加本品濃縮液可以中和上述抑制物，並達到相應的止血反應。（2）若抑制物滴度超過每毫升10BU，可能無法獲得充分的止血效果。由於Ⅷ因子回憶應答反應的存在，本品持續輸入後可能產生較高滴度的抑制物。上述患者的按需治療和出血控制需要選擇其他治療方案和產品。5、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）孕婦：妊娠安全分級為C級。未對本品進行動物生殖影響研究。尚不清楚孕婦使用本品能否對胎兒產生傷害或對生殖能力造成影響。僅在臨床必須時才能使用本品。分娩期婦女尚無Ⅷ因子對分娩期婦女影響的資訊。本品僅在臨床必須時方可使用。（2）哺乳期婦女：尚不清楚本品是否經乳汁分泌。因大多數藥物均經乳汁分泌，哺乳期婦女使用本品時應加倍注意。僅在臨床必須時才能使用本品。6、兒童用藥：對未曾接受治療和少量接受治療的兒科患兒進行了安全性和有效性研究。相對於成年人，檢測到較高的Ⅷ因子清除率和較低的半衰期及Ⅷ因子回收率。該情況可以透過身體結構差異解釋，並且對上述兒科人群用藥時應考慮上述情況對確定劑量和隨後的Ⅷ因子水平的影響（見藥代動力學）。本品可用於所有年齡的兒童，包括新生兒、嬰幼兒、兒童和青少年。在0-2.5歲未發生關節損傷兒童的常規預防治療中，可降低自發關節出血並降低關節損傷的風險。該資料可擴充套件應用於2.5歲至16歲未發生關節損傷的患者。7、老年用藥：本品臨床研究中沒有關於65歲或以上年齡人員的資料。對老年患者應進行個體化劑量確定。8、藥物過量：目前尚無藥物過量的報道。如懷疑藥物過量，應密切注意不良反應並採取適當的措施。

藥物相互作用

目前尚未發現和其他藥物存在藥物相互作用。

藥理作用

1、臨床前研究對患有A型血友病的小鼠、大鼠、家兔和犬在使用本品後，安全有效的恢復凝血的能力進行評價。劑量為臨床推薦劑量的幾倍（按公斤體重摺算），未見試驗動物出現急性和亞急性毒性反應。2、致癌、致突變和生殖損傷：未對本品進行致突變和致癌及生殖損傷的研究。本品與第一代產品相比具有相似性，包括其生化和生理化學性質以及非臨床體內藥理學和毒理學特性。由此推斷，第一代產品和本品的致突變和致癌潛力相似。在第一代藥物體外研究中，採用劑量明顯高於預期臨床用大劑量時，未證實回覆突變和染色體畸變。體內動物研究採用預期臨床使用劑量的10-40倍範圍內的劑量，未見致突變作用。由於所有非人類哺乳種屬對異源性蛋白的免疫應答反應，因此無法研究動物的長期致癌作用。3、臨床藥理學：本品臨時替代有效凝血所必需的凝血因子Ⅷ。4、藥效學：血友病患者的aPTT時間延長。通常體外測定啟用部分促凝血酶原激酶時間（aPTT）來確定Ⅷ因子的生物學活性。使用本品治療可以在有效劑量階段使aPTT時間正常化。

藥代動力學

1、在一項關鍵性交叉設計的臨床試驗中，30例既往接受過治療的患者[PTPs]（≥12歲）單次輸注本品50IU/kg，隨後注射另一種全序列重組因子Ⅷ作為對照；或首先單次輸注FLrF，隨後再應用本品。採用一期法，測定了這兩種製品的血液內濃度。在平均C_max和AUC_∞方面，本品與FLrF比值的90%置信區間處於預先定義的界限內（80%-125%），證明本品與FLrF具有藥代動力學等效性。上述各組患者的本品藥代引數詳見說明書。2、此外，在本試驗中，25例PTPs患者接受劑量為50IU/kg的本品單次注射，之後隨訪6個月。基線與第6個月比較，藥代動力學引數相似，表明本品的藥代動力學特點不存在時間依賴性變化；在本品的C_max和AUC_∞平均數值方面，第6個月與基線比值的90%置信區間處於預先確定的界限內（80%-125%）。3、兒科人群（12-16歲）：在7例既往接受過治療的12-16歲患者中進行了本品藥代動力學研究。在這些兒科患者中，藥代動力學引數與成人接受50IU/kg一次給藥後的結果相似。7例患者平均(±SD)C_max和AUC_∞分別為1.09±0.21IU/mL和11.5±5.2IU•h/mL，平均清除率和血漿半衰期分別為5.23±2.36mL/h/kg和8.03±2.44小時（範圍3.52-10.6小時），平均K值和體內回收率分別為2.18±0.41(IU/dL)/(IU/kg)和112±23%。

貯藏方法

於2-8℃避光儲存和運輸。禁止冷凍。

有效期

30個月