坎地氫噻片 - 西藥

坎地氢噻片，西药名。为心血管系统用药。用于治疗高血压，适用于单用坎地沙坦酯或氢氯噻嗪不能有效控制血压的成年人原发性高血压，或两药联合用药同剂量的替代治疗。

成分

本品為複方製劑，其組分為坎地沙坦酯，氫氯噻嗪。

性狀

本品為淡粉色中間帶劃痕的橢圓形片。

適應症

本品用於治療高血壓。本品不適用於高血壓的初始治療，本品適用於單用坎地沙坦酯或氫氯噻嗪不能有效控制血壓的成年人原發性高血壓，或兩藥聯合用藥同劑量的替代治療。

規格

每片含坎地沙坦酯16mg，氫氯噻嗪12.5mg。

用法用量

1、每日一次，每次一片，口服，空腹或進餐時服用，效果大多在開始治療的4周內出現。 2、當單用坎地沙坦酯或氫氯噻嗪不能有效控制血壓時，可服用本品。推薦在複方治療前，根據患者血壓的降低程度，對單一成分（即坎地沙坦酯或氫氯噻嗪）進行逐步的劑量調整。 3、坎地沙坦單藥的劑量調整：坎地沙坦的常用劑量為16mg/天，當降壓效果欠佳時。需要進一步降血壓的患者可逐步增加劑量，但超過32mg的劑量不能進一步降低血壓。有低血壓風險（如潛在的血容量減少），輕中度腎功能不全（肌酐清除率>30ml/min），輕中度肝功能不全患者可服用坎地沙坦，但其起始劑量需降低至4mg開始。嚴重腎功能不全、嚴重肝功能不全和/或膽汁鬱積症患者禁用。 4、氫氯噻嗪在每天一次服用12.5mg-50mg的劑量範圍內是有效的。 5、必要時，本品也可與其他抗高血壓藥物聯合使用。 6、老年患者無需調整劑量。

不良反應

據國外文獻報道： 1、坎地氫噻片：超過2800名患者的高血壓治療中（其中超過750名患者治療超過半年，超過500名患者治療超過一年），不良反應一般都是輕微和暫時的，很少需要中斷治療。沒有觀察到這種複方製劑的特殊不良反應，只限於此前報道過的坎地沙坦酯和/或氫氯噻嗪的不良反應。常見的副反應與劑量、年齡、性別、種族無關。在安慰劑對照試驗中，1089名患者接受坎地氫噻片的不同劑量組合進行治療（坎地沙坦酯劑量為2-32mg，氫氯噻嗪劑量為6.25-25mg），592名患者服用安慰劑，結果顯示，無論是否由治療引起，試驗組的不良反應發生率為2%，其中發生頻率高於對照組的不良反應有：（1）呼吸系統異常：上呼吸道感染（3.6%：3.0%）。（2）全身性反應：背痛（3.3%：2.4%）。（3）類似感冒症狀（2.5%：1.9%）。（4）中樞/外周神經系統：頭暈（2.9%：1.2%）。（5）服用坎地氫噻片的患者頭痛的發生率超過2%（2.9%），但少於安慰劑組的頭痛發生率（5.2%）。在其他已有報道的不良反應中，無論是否由治療引起，在超過2800名患者中，不良反應的發生率超過0.5%的包括：（1）全身性反應：外傷、疲勞、疼痛、胸痛、外周性浮腫、無力。（2）中樞/外周神經系統：眩暈、感覺異常、感覺遲鈍。（3）呼吸系統異常：支氣管炎、鼻竇炎、咽炎、咳嗽、鼻炎、呼吸困難。（4）肌、骨骼系統異常：關節痛、肌痛、關節病、關節炎、腿痛性痙攣、坐骨神經痛。（5）胃腸道異常：噁心、腹痛、腹瀉、消化不良、胃炎、腸胃炎、嘔吐。（6）代謝和營養異常：高尿酸血癥、高血糖症、低血鉀症、尿素氮增加、肌酸磷酸激酶增加。（7）泌尿系統異常：尿道感染、血尿、膀胱炎。（8）肝臟/膽汁系統異常：肝功能異常、轉氨酶水平增加。（9）心搏率和心節律異常：心動過速、心悸、期外收縮、心動過緩。（10）精神異常：抑鬱、失眠、焦慮。（11）心血管異常：ECG異常。（12）面板及附屬物異常：溼疹、出汗過多、瘙癢、皮炎、出疹。（13）血小板/血凝因子異常：鼻出血。（14）免疫系統異常：感染、病毒感染。（15）視力異常：結膜炎。（16）聽力和前庭異常：耳鳴。（17）發生率少於0.5%的不良反應包括：心絞痛、心肌梗死以及血管性水腫。 2、實驗室檢查：在對照臨床研究中，罕有因服用坎地氫噻片而使標準實驗室引數發生有臨床意義的變化。（1）肌酐、血尿素氮：血尿素氮（BUN）水平有少量增加，很少觀測到血清肌酐水平升高。有一名患者因BUN增加而停止服用坎地氫噻片。沒有患者因血清肌酐的增加而中斷治療。（2）血紅蛋白和血細胞比容：服用坎地氫噻片的患者的血紅蛋白和血細胞比容有少量減少（平均分別減少約0.2g/dL和0.4容量百分比），但很少有臨床意義。（3）鉀：服用坎地氫噻片的患者的鉀水平有少量減少（平均減少0.1mEq/L）。在安慰劑對照試驗中，服用坎地氫噻片的患者中低鉀血癥的發生率為0.4%，服用氫氯噻嗪的患者為1.0%，服用安慰劑的患者為0.2%。（4）肝功能測試：肝酶和/或血清膽紅素水平偶有升高。以下為坎地沙坦酯和氫氯噻嗪單獨使用時的不良反應，因此也可能是本品的潛在不良反應。 3、坎地沙坦酯：在坎地沙坦酯臨床研究中，無論是否由治療引起，出現的其他不良反應有：（1）全身性：發熱。（2）代謝和營養：高甘油三酯血癥。（3）神志改變：嗜睡。（4）泌尿系統：蛋白尿。坎地沙坦酯上市後報道的非常罕有發生的不良反應有：（1）消化系統：肝功能異常以及肝炎。（2）血液：白細胞減少、中性粒細胞減少和粒細胞缺乏。（3）代謝和營養：高血鉀症、低血鈉症。（4）腎臟：腎損傷、腎衰。（5）面板及附屬物：瘙癢和蕁麻疹。（6）罕見有血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑引起橫紋肌溶解症的報道。 4、氫氯噻嗪：在氫氯噻嗪臨床研究中，無論是否由治療引起，出現的其他不良反應有：（1）全身性：無力。（2）心血管系統：低血壓（包括可能由酒精、巴比妥類藥物、麻醉藥或抗血壓藥物加重引起的直立性低血壓）。（3）消化系統：胰腺炎、黃疸（肝內阻塞性黃疸）、涎腺炎、痙攣、便秘、胃腸道刺激、厭食。（4）血液學：再生障礙性貧血、粒細胞缺乏、白細胞減少、溶血性貧血、血小板減少。（5）超敏反應：過敏反應、壞死性脈管炎（血管炎和面板性脈管炎）、呼吸性窘迫（包括肺炎和肺水腫）、過敏、紫癜。（6）代謝：電解質失衡、糖尿病。（7）肌、骨骼：肌肉痙攣。（8）神經/精神系統：不安。（9）腎：腎衰、腎功能異常、間質性腎炎。（10）面板：多形性紅斑（包括滲出性多形紅斑）、鱗蘚性皮炎（包括毒性表皮壞死溶解性皮炎）、脫髮。（11）感官異常：暫時性視力模糊、黃視症。（12）泌尿生殖：陽痿。

禁忌

1、對本品中任何組分過敏的患者禁用。 2、由於本品含有氫氯噻嗪，因此患有無尿症或對其他磺胺類藥物過敏的患者禁用。 3、妊娠或計劃妊娠的婦女禁用。 4、嚴重腎功能不全患者禁用。 5、嚴重肝功能不全和/或膽汁鬱積症患者禁用。 6、頑固性低鉀血癥和高鈣血癥患者禁用。 7、痛風患者禁用。

注意事項

1、哺乳期婦女避免服用本品，必須服用時，應停止哺乳。 2、對於低鈉和/或血容量不足的患者，應在開始治療前糾正低鈉和/或血容量不足。否則需在密切監測下服用本品。一旦發生血壓過低，應積極採取搶救措施。 3、服用本品的患者在接受重大手術和麻醉的治療過程中有可能出現血壓過低症狀。 4、對於肝功能受損或遷延性肝病的患者來說。體液和電解質平衡的微小改變即有可能引起肝昏迷狀態。因此此類患者應慎用本品。 5、如有必要，在接受本品治療過程中應適時定期監測電解質，積極糾正電解質紊亂。 6、一些患者在接受噻嗪類藥物治療時有可能發生高尿酸血癥或痛風急性發作，或可能伴有膽固醇和甘油三酯水平的升高，或可能導致低鎂血癥。 7、糖尿病患者服用本品時可能需要調整胰島素或口服降糖藥的劑量。 8、服用本品有可能會對氫氯噻嗪發生過敏反應，尤其是有過敏或支氣管哮喘病史的患者發生過敏反應的可能性更大。 9、本品中的氫氯噻嗪有可能會誘發系統性紅斑狼瘡發作或使病情惡化。 10、本品不能與鋰製劑同時服用。 11、在進行甲狀旁腺功能檢查前應停用本品。 12、兒童用藥：目前尚沒有兒童服用坎地氫噻片的安全性和有效性資料。 13、老年用藥：在臨床研究中，本品對老年（≥65歲）和年輕（＜65歲）患者的療效和安全性沒有差別。不排除某些老年個體對藥物有更高的敏感性。氫氯噻嗪主要透過腎臟排洩，因此對於腎功能不全的患者來說，發生藥物毒副反應的可能性更大。 14、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）噻嗪類利尿劑能透過胎盤屏障和出現於臍帶血液中，引起胎盤灌注降低，胎兒電解質紊亂等；母親使用噻嗪類利尿劑可能引起新生兒血小板減少胎兒或新生兒黃疸；在妊娠中期和晚期，作用於腎素-血管緊張素系統的藥物可引起羊水過少症，胎兒、新生兒死亡，新生兒低血壓，腎功能衰竭，高鉀血癥，頭顱發育不良，以及可能由於羊水過少，引起四肢攣縮，顱面畸形等。因此，妊娠或計劃妊娠的婦女禁用本品。（2）目前尚不清楚坎地沙坦是否經人乳汁排洩，但動物實驗發現在大鼠乳汁中有坎地沙坦存在。在人乳汁中發現有噻嗪類利尿劑存在。因藥物可能對哺乳期嬰兒有潛在的不良反應故哺乳期婦女避免服用本品，必須服用時，應停止哺乳。 15、兒童用藥：目前尚沒有兒童服用本品的安全性和有效性資料。 16、老年用藥：（1）在臨床研究中，本品對老年（≥65歲）和年輕（<65歲）患者的療效和安全性沒有差別。不排除某些老年個體對藥物有更高的敏感性。（2）氫氯噻嗪主要透過腎臟排洩，因此對於腎功能不全的患者來說，發生藥物毒副反應的可能性更大。 17、藥物過量：（1）坎地沙坦酯服用過量後最有可能發生的症狀是低血壓、頭暈和心動過速；副交感神經（迷走神經）受刺激可能會引起心動過緩。如果發生症狀性低血壓，應立即採用對症支援治療。在國外個別報道中曾有患者服用坎地沙坦酯672mg，未見明顯嚴重不良反應。（2）氫氯噻嗪最常見的不良反應是過度利尿引起電解質紊亂（如低鉀血癥、低鈉血癥等）和血容量不足。如果同時服用洋地黃類藥物，低鉀血癥有可能誘發或加重心律失常。（3）坎地沙坦不能透過血液透析被清除。尚未測定氫氯噻嗪的血液透析率。（4）對坎地氫噻片服用過量無特定的處理方法。在服藥過量情況下建議使用下面的方法：當發現藥物過量時,可考慮催吐或洗胃。如果發生低血壓症狀，應進行對症支援治療並嚴密監測生命體徵，如使患者仰臥，腿部提高，如果效果不佳，應及時補液治療，同時注意維持血電解質平衡。在處理藥物過量時，需考慮到藥物相互作用以及患者藥代動力學變化等。

藥物相互作用

1、坎地沙坦酯：研究表明，健康受試者在服用坎地沙坦酯時。分別與格列本脲、硝苯地平、地高辛、華法林、氫氯噻嗪和口服避孕藥聯合使用，均無明顯相互作用。因為坎地沙坦並非主要透過細胞色素P450系統進行代謝，且在治療濃度範圍內對P450酶沒有影響，因此坎地沙坦與抑制P450酶的藥物不產生相互作用，與透過P450系統進行代謝的藥物也不產生相互作用。曾有報道鋰與ACE抑制劑或一些血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯合使用時，會出現可逆的鋰的血濃度升高和毒性增加。另也曾經發生過同時服用鋰和坎地沙坦酯後，患者血清鋰濃度升高的情況。因此在聯合使用時應密切監測血清鋰的濃度水平。 2、氫氯噻嗪：下列藥物與噻嗪類利尿劑聯合使用時可能出現藥物之間的相互作用：（1）酒精、巴比妥類藥物或麻醉藥：使發生直立性低血壓的可能性增加。（2）糖尿病治療藥物(口服藥物和胰島素)：可能需調整糖尿病治療藥物的給藥劑量。（3）其他抗高血壓藥物：可能使藥物不良反應增加。（4）消膽胺和考來替泊：陰離子交換樹脂影響了氫氯噻嗪的吸收。由於單劑量的消膽胺或考來替泊可以結合氫氯噻嗪，從而使其胃腸道吸收分別減少到85%和43%。（5）皮質激素、促腎上腺皮質激素：可加重電解質的紊亂，尤其易出現低鉀血癥。（6）升壓胺（如去甲腎上腺素）：可能會減弱升壓胺的作用，但並不明顯影響其使用。（7）骨骼肌松藥、非去極化肌松藥（如氯筒箭毒鹼）：可能會增加肌松作用的敏感性。（8）鋰：一般不應與利尿劑同時服用。利尿劑會減少鋰的經腎清除，從而增加鋰的毒性。（9）非甾體抗炎藥：一些患者服用非甾體抗炎藥會減少鉀的再吸收迴圈和噻嗪類利尿劑的排鈉利尿和抗高血壓作用。因此，當本品和非甾體抗炎藥聯合使用時，應密切觀察患者是否達到所需的利尿作用。

藥理作用

本品是一種血管緊張素-II受體拮抗劑即坎地沙坦和噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪組成的複方藥。具有協同降壓作用，比其中任何單一藥物成分的降壓作用都更有效。坎地沙坦可選擇性地阻斷血管緊張素Ⅱ與多種器官組織（如血管平滑肌和腎上腺）中AT₁受體的結合，從而阻斷血管緊張素Ⅱ的藥理作用。坎地沙坦不抑制血管緊張素轉換酶（ACE），而後者可使緩激肽降解為無活性的代謝物，故不增加體內緩激肽的含量。氫氯噻嗪是一種噻嗪類利尿劑。噻嗪類利尿劑能夠影響腎小管對電解質的重吸收，近乎同等程度地增加鈉和氯的排出。氫氯噻嗪的利尿作用可減少迴圈血容量，進而增強血漿腎素活性，增加醛固酮的分泌，增加尿液中鉀的排洩，降低血清中鉀的水平。聯合使用坎地沙坦能阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統，逆轉與利尿劑有關的鉀丟失。

毒理作用

1、急性毒性：在急性毒性研究中，小鼠、大鼠和狗分別單劑量口服給藥坎地沙坦酯2000mg/kg或大鼠單劑量口服給藥2000mg/kg的坎地沙坦酯加1000mg/kg氫氯噻嗪。未發生致死現象。對小鼠單劑量口服給藥最初代謝產物坎地沙坦的最小致死量超過1000mg/kg，但少於2000mg/kg。 2、生殖毒性：尚未進行坎地沙坦和氫氯噻嗪聯合用藥對受精情況影響的研究。雌雄大鼠口服坎地沙坦酯300mg/kg/天（人最大日劑量32mg的83倍，基於體表面積計算得出）對受精能力和生育能力沒有影響。從受孕前到受孕，小鼠和大鼠透過飲食分別給藥氫氯噻嗪100mg/kg和4mg/kg後，對受精並無影響。在對懷孕小鼠、大鼠或兔子進行的口服坎地沙坦酯或坎地沙坦酯/氫氯噻嗪的試驗中，未發現對胚胎－胎兒的發育有致畸性或其他不良反應的證據。實驗中小鼠的坎地沙坦酯最大劑量為1000mg/kg/天（約為人日推薦最大劑量[MRHD]*的150倍）。大鼠的坎地沙坦酯最大劑量為100mg/kg/天（約MRHD的31倍）。兔子的坎地沙坦酯最大劑量為1mg/kg/天（生殖毒性劑量，約為MRHD的一半）。這些研究中的氫氯噻嗪均為相同的劑量水平（10mg/kg/天，在小鼠、大鼠和兔子中分別相當於MRHD的約4、8和15倍）。在對懷孕大鼠或小鼠進行的單獨給予氫氯噻嗪的研究中，當給藥劑量分別達到1000和3000mg/kg/天時沒有觀察到藥物對大鼠或小鼠的胎兒或胚胎有損傷的跡象。 3、致癌、致畸、致突變：尚未對坎地沙坦酯/氫氯噻嗪聯合用藥在人體進行致癌作用的研究。坎地沙坦酯對小鼠和大鼠口服給藥104周（劑量分別為100和1000mg/kg/天）後，並無致癌作用（大鼠灌胃給藥、小鼠喂服給藥）。給予最大耐受量坎地沙坦酯，小鼠的AUC是人每日最大推薦量（32mg）AUC的7倍，大鼠的AUC超過人每日最大推薦量（32mg）AUC的70倍。由NTP主辦的對小鼠和大鼠兩年的研究表明，氫氯噻嗪對雌性小鼠（劑量約為600mg/kg/天）、雌雄大鼠（劑量約為1000mg/kg/天）無潛在的致癌作用。NTP發現有可疑的現象表明氫氯噻嗪對雄性小鼠可能會導致肝胚細胞瘤。 4、在體外試驗中，坎地沙坦酯或坎地沙坦（活性代謝物）與氫氯噻嗪聯用。對中國倉鼠肺細胞（CHL）染色體致畸變以及小鼠淋巴瘤測定中。可檢測到有誘變作用。坎地沙坦酯/氫氯噻嗪複方製劑在細菌致突變性（埃姆斯試驗）、大鼠肝細胞DNA合成中排列紊亂、大鼠骨髓染色體畸變、小鼠骨髓核仁畸變的檢測中均呈陰性。劑量以體重為基準。MRHD可視為坎地沙坦酯32mg和氫氯噻嗪12.5mg。 5、坎地沙坦及其O-脫己基代謝物在體外CHL染色體致畸變試驗中檢測到遺傳毒性呈陽性，在埃姆斯試驗和體外小鼠淋巴瘤測定中均呈陰性。坎地沙坦（非O-脫己基代謝物）也進行了體內小鼠核仁測試和體外中國倉鼠卵巢試驗（CHO），兩項結果均呈陰性。坎地沙坦酯在埃姆斯試驗、體外小鼠淋巴瘤測試、體內大鼠肝細胞DNA合成無序排列以及體內小鼠核仁試驗結果均呈陰性。坎地沙坦酯並未進行CHL染色體致畸變或CHO的檢測。 6、單獨對氫氯噻嗪進行測定，在體外CHO姐妹染色單體交換（染色體誘裂性）和小鼠淋巴細胞（誘變性）檢測以及構巢麴黴核細胞分離中期染色體不分開的現象，檢測結果均呈陽性。在體外埃姆斯試驗測定點突變和CHO測試染色體畸變或用小鼠胚細胞染色體、中國倉鼠骨髓染色體以及果蠅性交聯隱性致死基因進行體內測定時，沒有檢測到遺傳毒性。

藥代動力學

1、吸收：坎地沙坦酯經胃腸道吸收後迅速完全地酯解為有生物活性的坎地沙坦，坎地沙坦是一種選擇性的血管緊張素ⅡAT1型受體拮抗劑，主要經尿和糞便（經膽汁）以原型排洩。其次要的排洩途徑是經肝臟代謝由O-脫己基作用形成非活性的代謝產物。坎地沙坦的消除半衰期約為9小時。單劑量和多劑量給藥後，坎地沙坦的藥動學呈線性，口服給藥的最大劑量可達到32mg（以坎地沙坦酯計）。經反覆每日一次給藥試驗證明，坎地沙坦和其非活性代謝物在血清中無蓄積現象。 2、分佈：坎地沙坦的分佈容積為0.13L/kg，其血漿蛋白結合率很高（＞99％）且不能滲入血紅細胞中。當坎地沙坦血漿濃度恰在超過推薦劑量的範圍後，其與蛋白的結合即保持不變。在大鼠試驗中已證實，坎地沙坦完全或幾乎完全不透過血腦屏障。另一項大鼠試驗還證實，坎地沙坦能透過胎盤屏障分佈到胎兒處。 3、代謝與排洩：坎地沙坦的總血漿清除率為0.37mL/min/kg，腎清除率為0.19mL/min/kg。口服坎地沙坦後，約26％以原型經尿排洩。口服給予¹⁴C標記的坎地沙坦酯後，可在尿中檢測出約33％的放射性物質，糞便中檢出約67％。靜脈給予¹⁴C標記的坎地沙坦後，在尿中檢測出約59％的放射性物質，糞便中檢出約36％。膽汁排洩為坎地沙坦消除的一種途徑。

貯藏方法

常溫，乾燥處密閉儲存。

有效期

24個月