甲磺酸奧希替尼 - 西藥

甲磺酸奥希替尼，西药名。常用剂型有片剂等。用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

成分

本品的主要成分為甲磺酸奧希替尼。

性狀

甲磺酸奧希替尼片：本品為淺褐色的薄膜衣片，除去包衣後顯白色至淺棕色。40mg：一面印有“AZ”和“40”字樣，另一面空白。；80mg：一面印有“AZ”和“80”字樣，另一面空白。

適應症

本品適用於既往經表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療後出現疾病進展，並且經檢測確認存在EGFRT790M突變陽性的區域性晚期或轉移性非小細胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治療。

規格

甲磺酸奧希替尼片：40mg；80mg（按C28H33N7O2計）。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。本品應由在抗腫瘤治療方面富有經驗的醫生處方使用。在使用本品治療區域性晚期或轉移性NSCLC前，首先需要明確EGFRT790M突變的狀態。應採用經過充分驗證的檢測方法確定存在EGFRT790M突變方可使用本品治療（詳見[注意事項]）。1、劑量：本品的推薦劑量為每日80mg，直至疾病進展或出現無法耐受的毒性。如果漏服本品1次，則應補服本品，除非下次服藥時間在12小時以內。本品應在每日相同的時間服用，進餐或空腹時服用均可。2、劑量調整：根據患者個體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑量應減至40mg，每日1次。3、特殊人群：無需因為患者的年齡、體重、性別、種族和吸菸狀態對劑量進行調整（見[藥代動力學]）。4、肝功能損害：尚未開展過特別用於評價肝功能損害對本品藥代動力學影響的臨床研究。輕度肝功能損害（總膽紅素＜正常值上限（ULN）且穀草轉氨酶（AST）達1-1.5xULN；或總膽紅素達1至1.5xULN，AST不限）患者無需進行劑量調整，但此類患者仍應慎用本品。中重度肝功能損害患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。在獲得更多資訊前，不建議中重度肝功能損害患者使用本品。（見[藥代動力學]）。5、腎功能損害：尚未開展過特別用於評價腎功能損害對本品藥代動力學影響的臨床研究。輕中度腎功能損害患者使用本品時無需進行劑量調整。重度腎功能損害患者使用本品的資料有限。終末期腎病（經Cockcroft和Gault方程計算的肌酐清除率（CLcr）＜15mL/min）或正在接受透析的患者使用本品的安全性和有效性尚不明確。患有重度或終末期腎功能損害的患者應慎用本品（見[藥代動力學]）。6、給藥方法：本品為口服使用。本品應整片和水送服，不應壓碎、掰斷或咀嚼。如果患者無法吞嚥藥物，則可將藥片溶於50mL不含碳酸鹽的水中。應將藥片投入水中，無需壓碎，直接攪拌至分散後迅速吞服。隨後應再加入半杯水，以保證杯內無殘留，隨後迅速飲用。不應新增其它液體。需要經胃管喂飼時，可採用和上述相同的方式進行處理，只是最初溶解藥物時用水15mL，後續殘餘物沖洗時用水15mL。這30mL液體均應按鼻胃管生產商的說明進行喂飼，同時用適量的水沖洗。這些溶解液和殘餘液均應在將藥片加入水中後30分鐘內服用。

不良反應

常見不良反應如下（詳見說明書）：1、胃腸道疾病：腹瀉、噁心、納差、便秘、口腔炎。2、面板病：皮疹、面板乾燥、指（趾）甲毒性、瘙癢。3、眼病：乾眼、視力模糊、角膜炎、白內障、眼刺激、眼瞼炎、眼痛、流淚增加、飛蚊症。4、呼吸系統疾病：咳嗽。5、全身性疾病：疲勞。6、肌肉骨骼系統疾病：背痛。7、中樞神經系統疾病：頭痛。8、感染：感染性肺炎。9、血管事件：靜脈血栓栓塞。

禁忌

1、對活性成分或任何輔料過敏。2、本品不得與聖約翰草一起服用(見【藥物相互作用】)。

注意事項

1、EGFRT790M突變狀態的評價：當考慮使用本品治療區域性晚期或轉移性NSCLC時，首先需要明確EGFRT790M突變的狀態。應採用經過充分驗證的檢測方法對採自組織樣本的腫瘤DNA或血漿樣本中獲取的迴圈腫瘤DNA（ctDNA）進行檢測。在對腫瘤DNA（透過組織或血漿樣本）的T790M突變狀態進行檢測時，必須使用穩健、可靠和敏感的檢測方法。透過組織或血漿檢測後，如果T790M突變為陽性，則提示可使用本品治療。然而，如果使用的是血漿ctDNA檢測，且結果為陰性，則在可能的情況下應再進行組織檢測，這是由於血漿檢測可能會出現假陰性的結果。（1）間質性肺病（ILD）：①在臨床研究中，在使用本品的患者曾觀察到重度、危及生命或致死性的間質性肺病（ILD）或ILD樣的不良反應（如非感染性肺炎）。暫停用藥後，上述絕大多數事件均會改善或緩解。臨床研究中排除了既往存在ILD病史、藥物誘導性ILD、需要類固醇激素治療的放射性肺炎及臨床存在活動性ILD證據的患者（見[不良反應]）。②在AURA系列研究中接受本品治療的833名患者中，有3.5％的患者出現了間質性肺病（LD）或ILD樣的不良反應（如非感染性肺炎），其中有0.6％的受試者死亡。研究期間,有8.2％的日本裔患者出現了ILD，而亞裔患者和非亞裔患者的發生率分別為1.9％和2.9％（見[不良反應]）。③仔細檢查出現肺部症狀（呼吸困難、咳嗽、發熱）急性發作和/或不明原因加重的患者，排除ILD。在對這些症狀查詢病因時，應暫停本品的用藥。如果確診為ILD，則應永久停用本品，並採取必要的治療措施。（2）QTc間期延長：①在服用本品的患者中出現過QTc間期延長。QTc間期延長可導致室性快速性心律失常（如尖端扭轉型室性心動過速）或猝死的風險增加。AURAex或AURA2研究期間無心律失常事件報告（見[不良反應]）。透過靜息心電圖（ECG）檢測，這兩項研究排除了心臟節律或傳導方面出現臨床顯著性異常的患者（如QTc間期＞470ms）（見[不良反應]）。②如果可能，患有先天性長QT間期綜合徵的患者應避免使用本品。患有充血性心力衰竭、電解質異常或使用已知能夠延長QTc間期的藥物的患者應定期接受心電圖（ECG）和電解質的監測。至少兩次獨立心電圖檢測提示QTc間期＞500ms的患者應暫時停用本品，直至QTc間期＜481ms或恢復至基線水平（如基線QTc間期＞=481ms），此時可恢復用藥，但應按表1進行減量。合併出現QTc間期延長和下列任何一種情況的患者需永久停用本品：尖端扭轉性室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴重性心律失常的症狀或體徵。（3）心肌收縮力改變：AURA臨床試驗期間，具有基線和至少1次隨訪的LVEF評估的接受奧希替尼治療的患者中4.0％（26/655）發生左心室射血分數（LVEF）下降＞10％，且下降至＜50％。根據已有臨床試驗資料，尚不能確定心肌收縮力的改變與本品有因果關係。對於有已知心血管風險及存在可能影響LVEF情況的患者，需要考慮監測心臟功能，包括在基線和服藥期間測定LVEF功能。對於本品治療期間出現心臟事件相關症狀和體徵的患者，需要考慮心臟監測包括LVEF功能測定。（4）角膜炎：在所有AURA研究中，接受本品治療的833例患者中，有0.7％（6例）報告角膜炎。若患者出現角膜炎急性發作或惡化體徵和症狀，如眼部炎症、流淚、畏光、視力模糊、眼痛和/或紅眼，應及時轉診至眼科專家處。2、對駕駛及操縱機器能力的影響：本品對駕駛和操作機器能力無影響或影響輕微。

藥物相互作用

1、強效CYP3A4誘導劑可導致本品的暴露量下降。本品可能增加BCRP底物的暴露量。（1）可增加奧希替尼血漿濃度的活性物質：體外研究證實，本品主要透過CYP3A4和CYP3A5進行I期代謝。在臨床藥代動力學研究中，與200mg每日兩次伊曲康唑（一種強效CYP3A4抑制劑）合併給藥不會對本品的暴露量產生臨床顯著性影響（曲線下面積（AUC）增加24％，Cmax下降了20％）。因此，CYP3A4抑制劑不太可能對本品的暴露量產生影響。目前尚未確定其它對本品有催化作用的酶類。（2）可降低奧希替尼血漿濃度的活性物質：在臨床藥代動力學研究中，合併服用利福平（600mg每日1次，共21天）會使本品的穩態AUC下降78％。同樣，代謝產物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分別下降了82％和78％。建議應避免同時使用本品和CYP3A4的強誘導劑（如苯妥英、利福平和卡馬西平）。CYP3A4的中度誘導劑（如波生坦、依法韋侖、依曲韋林和莫達非尼）也可降低本品的暴露量，因此應該慎用，如有可能也應避免使用。當奧希替尼與CYP3A的強誘導劑合併用藥難以避免時，需要增加奧希替尼的劑量至每日160mg。停止服用CYP3A4的強誘導劑後三週，奧希替尼的劑量可恢復至每日80mg。本品禁止與聖約翰草合併使用（見[禁忌]）。（3）抑酸藥物對奧希替尼的影響：在臨床藥代動力學研究中，合併給予奧美拉唑並不會對本品的暴露量產生臨床相關性影響。本品可與改變胃內pH值的藥物合併使用，無需任何限制。（4）服用奧希替尼後血漿濃度可能會被改變的其它活性物質：根據體外研究的結果，本品是BCRP轉運蛋白的一種競爭性抑制劑。在臨床PK研究中，本品與瑞舒伐他汀（一種敏感的BCRP底物）合併使用後，後者的AUC和C_max分別增加了35％和72％。服用本品時，如果患者合併服用了依賴BCRP進行分佈且治療指數較窄的藥物，則應對其進行嚴密監測，以便及時發現因合併用藥的暴露量增加而出現耐受性方面的變化。（見[藥代動力學]）。2、在臨床PK研究中，本品與辛伐他汀（一種敏感的CYP3A4底物）合併使用後，後者的AUC和C_max分別增加了9％和23％。該變化很小，因此不太可能具有臨床意義。本品不太可能與CYP3A4的底物發生PK方面的相互作用。除CYP3A4外，我們未對受孕烷X受體（PXR）調控的其它酶的相互作用進行過研究。合併服用本品後，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風險。

藥物過量

1、在本品臨床研究期間，有少部分患者每日服用劑量曾達到240mg，但並未出現劑量限制毒性。在這些研究中，接受每日160mg和240mg的劑量本品的患者其典型的EGFRTKI導致的AE（主要為腹瀉和皮疹）的發生頻率和嚴重程度較80mg劑量組出現了增加。但是在人體意外過量服藥方面的經驗還較為有限。其中的所有病例均為孤立的偶發事件，患者錯誤地加服了1次藥物，並未出現臨床後果。2、本品過量後，尚沒有特殊的治療。如果懷疑藥物過量，則應暫停用藥，並進行對症治療。

藥理作用

1、奧希替尼是表皮生長因子受體（EGFR）的激酶抑制劑，與EGFR某些突變體（T790M、L858R和外顯子19缺失）不可逆性結合的濃度較野生型低約9倍。在細胞培養和動物腫瘤移植瘤模型中，奧希替尼對攜帶EGFR突變（T790M/L858R、L858R、T790M/外顯子19缺失和外顯子19缺失）的非小細胞肺癌細胞株具有抗腫瘤作用，對野生型EGFR基因擴增的抗腫瘤活性較弱。口服奧希替尼後，在血漿中發現兩種具有藥理學活性的代謝產物（AZ7550和AZ5104，約佔原形化合物的10％），其抑制作用特徵與奧希替尼相似。AZ7550的效力與奧希替尼相似，而AZ5104對EGFR外顯子19缺失和T790M突變（約8倍）及野生型（約15倍）的活性較強。體外試驗顯示，在臨床濃度下，奧希替尼還可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。2、在細胞培養和動物腫瘤移植瘤模型中，奧希替尼對攜帶EGFR突變（T790M/L858R、L858R、T790M/外顯子19缺失和外顯子19缺失）的非小細胞肺癌細胞株具有抗腫瘤作用，對野生型EGFR基因擴增的抗腫瘤活性較弱。口服給藥後，奧希替尼分佈於多個動物種屬（猴、大鼠和小鼠）的腦組織中，腦與血漿藥物濃度AUC比約為2。這些資料與在EGFR突變小鼠顱內轉移異種移植模型（PC9;外顯子19缺失）臨床前研究中觀察到奧希替尼治療組動物與對照藥物治療組相比腫瘤消退和生存期延長的結果一致。

毒理作用

1、遺傳毒性：奧希替尼Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、大鼠在體微核試驗結果均為陰性。2、生殖毒性：（1）動物研究顯示，奧希替尼可能會損害雄性動物生育力。大鼠和犬給予奧希替尼1個月或更長時間，睪丸出現退行性變化，大鼠中的變化具有可逆性。大鼠給予奧希替尼40mg/kg劑量約10周後，暴露量為人推薦劑量80mg下AUC的0.5倍時，未給藥雌鼠與給藥雄鼠交配後可見著床前丟失增加，提示雄鼠生育力下降。（2）根據動物研究結果，奧希替尼可能損害雌性動物生育力。重複給藥毒性試驗結果顯示，大鼠給予奧希替尼達1個月或更長時間，當暴露量為人推薦劑量80mg下AUC的0.3倍時，觀察到大鼠處於不動情期、卵巢中黃體退化以及子宮和陰道上皮細胞變薄等組織學變化。給藥1個月後卵巢變化的觀測結果具有可逆性。雌性生育力研究顯示，雌性大鼠於交配前兩週至妊娠第8天給予奧希替尼20mg/kg/天（約為人推薦劑量80mg/天下C_max的1.5倍），奧希替尼對雌鼠性週期及妊娠動物數未見影響，但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停藥後1個月再交配具有可逆性。（3）大鼠胚胎/胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠於胚胎著床前至器官發生結束後（妊娠第2-20天）給予奧希替尼20mg/kg/天（血漿暴露量約為臨床暴露量的1.5倍），可見著床後丟失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠於著床到硬顎閉合期間（妊娠第6-16天）給予奧希替尼1mg/kg/天或更高劑量時（AUC值是人推薦劑量80mg時的0.1倍），與對照組相比，給藥組胎兒畸形率和變異率可疑增加。（4）圍產期毒性試驗中，妊娠大鼠於器官發生至哺乳第6天給予奧希替尼30mg/kg/天，可見總窩仔流產和出生後死亡增加；20mg/kg/天劑量下可見出生時幼仔平均體重略微減少及出生後死亡增加，幼仔平均體重在哺乳期第4-6天開始增加。3、致癌性：目前尚未開展奧希替尼致癌性研究。

藥代動力學

1、本品的藥代動力學引數在健康受試者和NSCLC患者中進行了鑑定。依據群體藥代動力學分析，本品的血漿表觀清除率為14.2L/h，表觀分佈容積為986L，終末半衰期約為48小時。在20至240mg的劑量範圍內，本品的AUC和Cmax與劑量成正比。奧希替尼每日一次口服15天后達到穩態，暴露蓄積量約為3倍。穩態時，迴圈血漿濃度在24小時的給藥間期內通常會保持在1.6倍的範圍之內。（1）吸收：口服奧希替尼後，奧希替尼的血漿峰濃度在中位tmax（最小值-最大值）6（3-24）小時達到，部分患者在給藥後的首個24小時內會出現數個峰值。未對奧希替尼的絕對生物利用度進行測定。基於一項以80mg劑量在患者中進行的臨床藥代動力學研究，食物不會對本品的生物利用度產生臨床顯著性影響。（AUC增加了6％（90％CI-5，19），而Cmax下降了7％（90％CI-19，6））。健康志願者服用奧美拉唑5天，胃內pH值升高後給予本品80mg片劑，本品暴露量並未受到明顯影響（AUC和Cmax分別增加了7％和2％），且暴露量比值的90％CI也在80-125％的限值之內。（2）分佈：經群體藥代動力學模型估計，奧希替尼的平均穩態分佈容積（Vss/F）為986L，提示藥物在組織內有廣泛分佈。由於不穩定性，無法對血漿蛋白結合進行檢測，但是根據本品的理化性質，血漿蛋白的結合率可能會較高。研究證實，本品還可以與大鼠和人的血漿蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝細胞共價結合。（3）生物轉化：①體外研究提示，奧希替尼主要透過CYP3A4和CYP3A5代謝。其中CYP3A4介導的代謝可能為次要途徑。此外，還可能存在體外研究並未完全明確的其它代謝途徑，隨後，在臨床前樣本以及口服奧希替尼的人血漿中檢出了兩種具有藥理學活性的代謝產物（AZ7550和AZ5104）；AZ7550和奧希替尼具有相似的藥理學性質，而AZ5104對突變型和野生型EGFR均有更強的效力。服用本品後，上述兩種代謝產物在血漿中緩慢出現，其中位tmax（最小值-最大值）分別為24（4-72）和24（6-72）小時。在人血漿中，奧希替尼原型藥物佔總放射性活度的0.8％，上述兩種代謝產物分佔0.08％和0.07％，而大多數放射性活度均與血漿蛋白呈共價結合。根據AUC，AZ5104和AZ7550暴露量的幾何均值分別約為穩態條件下奧希替尼的暴露量的10％。②奧希替尼的主要代謝通路為氧化和脫烷基化。在人體的尿液和糞便的彙總樣品中共檢出了至少12種成分，其中有5種成分所佔總劑量的比例超過1％，在這些成分中，本品原型、AZ5104和AZ7550分別約佔給藥劑量的1.9％、6.6％和2.7％，而一種半胱氨酸加合物（M21）和一種未知代謝產物（M25）則分別約佔1.5％和1.9％。③體外研究顯示，奧希替尼是一種CYP3A4/5的競爭性抑制劑，但在具有臨床意義的濃度下不是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和2E1的競爭性抑制劑。根據體外研究，在具有臨床意義的濃度下，在肝臟本品並不是UGT1A1和UGT2B7的抑制劑。本品還可能對腸道內的UGT1A1產生抑制作用，但是否具有臨床相關性影響尚屬未知。（4）消除：本品以20mg的劑量單次口服給藥後，截止第84天收集樣品結束時，從糞便中收集的劑量佔總劑量的67.8％（1.2％為原型藥物），從尿液中收集的劑量佔總劑量的14.2％（0.8％為原型藥物）。奧希替尼原型約佔消除總量的2％，其中經尿液和糞便消除的分別佔0.8％和1.2％。2、與轉運蛋白的相互作用：體外研究顯示，奧希替尼不是OATP1B1和OATP1B3的底物。同時體外研究也顯示，在有臨床意義的濃度條件下，本品不會對OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3和MATE2K產生抑制作用。然而，不能排除本品會與MATE1和OCT2底物產生相互作用。3、奧希替尼對P-gp和BCRP的影響：體外研究顯示，奧希替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的底物，但是在臨床劑量下，奧希替尼不太可能會與相關的活性物質產生有臨床意義的藥物相互作用。根據體外研究的資料，奧希替尼是一種BCRP和Pgp的抑制劑。但是，尚未對除CYP3A4之外的PXR調控的酶相互作用進行過研究（見[藥物相互作用]）。4、特殊人群：（1）肝功能損害：奧希替尼主要經過肝臟消除，因此，肝功能損害患者服用本品後的暴露量可能會增加。未對肝功能損害受試者進行過藥代動力學研究。依據群體PK分析，肝功能指標（ALT、AST和膽紅素）和奧希替尼的暴露量之間無明顯關係。肝功能損害標誌物血清白蛋白對奧希替尼的PK有影響。已開展的臨床研究排除了AST或ALT＞2.5x正常值上限（ULN）的患者，或者如果為惡性腫瘤本身所致，＞5.0xULN或總膽紅素＞1.5xULN的患者。基於一項104名輕度肝功能損害患者、8名中毒肝功能損害患者和972名肝功能正常患者的藥代動力學分析，三類患者本品的暴露量相似。重度肝功能損害患者服用本品的資料有限（見[用法用量]）。（2）腎功能損害：未對腎功能損害受試者進行過藥代動力學研究。基於471名輕度腎功能損害患者（CLcr60至＜90mL/min）、208名中度腎功能損害患者（CLcr30至＜60mL/min）、5名重度腎功能損害患者（CLcr15至＜30mL/min）和402名腎功能正常的患者（≥90mL/min）的一項群體藥代動力學分析，這些患者服用奧希替尼後的暴露量相似。重度腎功能損害可能會影響經肝臟消除的藥品的消除。臨床研究中未納入CLcr≤15mL/min的患者。（3）種族：①AURA18（n=31）是一項在既往接受了已批准上市的EGFR-TKI（接受或未接受其他化療方案）治療後疾病進展的區域性晚期或轉移性NSCLC中國患者中開展的I期、開放性研究，該項研究考察了口服奧希替尼在兩個給藥劑量（40mg和80mg）的藥代動力學特徵。②奧希替尼存在緩慢至中等且持久的吸收。單次和多次給藥後觀察到奧希替尼（40mg到80mg）的暴露量大致與給藥劑量成正比增加。奧希替尼具有低至中等表觀清除率（單次給藥後14.2L/小時以及多次給藥後15.3L/小時）並且分佈廣泛（1113L）。奧希替尼單次給藥後，半衰期大約為40小時，給藥15天達到穩態。多次給藥後達到穩態（第2週期第1天）時，暴露量蓄積大約為3.3倍，穩態時具有平坦的藥代動力學特徵。兩個活性代謝產物AZ5104和AZ7550穩態時顯示類似於奧希替尼的平坦藥代動力學特徵，各自以大約穩態時奧希替尼暴露量的12％到15％迴圈。③同亞洲以及非亞洲患者比較，中國患者口服奧希替尼藥代動力學特徵與其相似，奧希替尼的暴露量不受種族因素的影響。

貯藏方法

30℃以下儲存。

有效期

36個月