蘋果酸卡博替尼 - 西藥

苹果酸卡博替尼,西药名。常用剂型有片剂、胶囊剂。用于治疗进展性、转移性甲状腺髓样癌。

成分

本品主要成分為蘋果酸卡博替尼。

性狀

本品一般為膠囊劑或片劑。

適應症

本品用於治療進展性、轉移性甲狀腺髓樣癌。

規格

膠囊:20mg;80mg。片劑:20mg、40mg、60mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異,請閱讀具體藥物說明書使用,或遵醫囑。1、本品的推薦劑量為140mg/天(80mg一劑,20mg三劑),不能與食物同服(飯前至少1h或飯後至少2h後服用),持續治療,直至疾病惡化或發生不能接受的毒性。本品膠囊應整個吞服,不能開啟膠囊。不能同時服用抑制CYP酶活性的食物(如葡萄柚或葡萄柚汁)或營養補充劑。出現NCICTCAE4級血液學毒性反應、≥3級非血液學毒性反應或不能耐受的2級毒性反應須暫停使用本品。不良反應改善(如恢復至極限或改善至1級)後按以下方法調節劑量。(1)原使用劑量為140mg/天,重新以100mg/天的劑量開始。(2)原使用劑量為100mg/天.重新以60mg/天的劑量開始。(3)原使用劑量為60mg/天,如能耐受重新以60mg/天的劑量開始,否則停止使用。2、如出現下列情況【如內臟出血或瘻管形成、嚴重出血、嚴重動脈血栓時間(如心肌梗死、腦梗死)、腎病綜合徵、惡性高血壓、高血壓危象、無法控制的持續性高血壓、下頜骨壞死、可逆性後部白質腦病綜合徵(RPLS)】,均應永久停止使用本品。3、避免同時服用強效CYP3A4抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、克拉黴素、阿扎那韋、奈法唑酮、沙奎那韋、泰利黴素、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、伏立康唑)。4、需要與強效CYP3A4抑制劑合用的患者,應降低本品劑量40mg(如140mg/天降低至100mg或100mg/天降低至60mg)。停用CYP3A4強效抑制劑前2-3天,恢復原來的劑量。5、如有替代方法,避免同時使用強效CYP3A4誘導劑(如苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布汀、利幅噴汀、苯巴比妥、貫葉連翹)。6、需要與強效CYP3A4誘導劑合用的患者,應增加本品劑量40mg(如140mg/天增加至180mg或100mg/天增加至140mg/天)。停用CYP3A4強效誘導劑前2-3天,應恢復原來的劑量。日劑量不能超過180mg。

不良反應

1、致命性不良反應:出血、肺炎、敗血症、瘻管、心搏驟停、呼吸衰竭及不明原因的死亡。2、臨床試驗中常見的不良反應:腹瀉、口腔炎、掌足綜合徵、體重減輕、食慾不振、噁心、疲乏、口腔痛、髮色變化、味覺障礙、高血壓、腹痛及便秘3、最常見的(>25%)實驗室異常:AST和(或)ALT升高、淋巴細胞減少、ALP(ALP)升高、低鈣血癥、中性粒細胞減少、血小板減少、低磷血癥及高膽紅素血癥。4、其他不良反應:腹痛、吞嚥困難、消化不良、痔瘡、脫水、關節痛、肌肉痙攣、淋巴細胞減少、低鈣血癥、疲乏、頭痛、頭暈、感覺異常、虛弱、外周感覺神經病、焦慮、皮疹、面板乾燥、脫髮、紅斑、角化過度低血壓。5、導致水久性停藥的不良反應:低血鈉、脂肪酶升高、掌足綜合徵、腹瀉、疲乏、高血壓、噁心、胰腺炎、氣管瘻管形成及嘔吐。6、甲狀腺激素水平升高:接受本品治療的患者在首次劑量後,與接受安慰劑的患者比較,前者約有57%患者的甲狀腺激素水平較後者升高19%。

禁忌

1、本品可致胃腸穿孔和痿管形成,如出現上述不良反應,應即停藥。2、本品可致嚴重且有時是致命性的出血(包括咯血、胃腸道出血)。應隨時監測患者出血的症狀和體徵,嚴重出血者禁用本品。

注意事項

1、本品可致胃腸穿孔及瘻管形成的發生率分別為3%和1%,均非常嚴重,一例致命。非胃腸道瘻管形成包括氣管和食管,2例死亡2、本品可致嚴重和致命性的出血,3級出血事件發生率高於安慰劑。近期有出血或咯血病史的患者禁用本品。3、與安慰劑比較,本品可增加血栓事件的發生率(靜脈血栓栓塞6%vs、3%,動脈血栓2%vs、0%),如患者發生急性心肌梗死或其他臨床明顯的動脈血栓併發症,應停止使用本品。4、有報道本品可致傷口併發症。擇期手術前至少28d停止本品治療。術後傷口癒合後恢復治療。傷口裂開或有傷口癒合併發症需醫療干預的患者,應暫停使用本品。5、本品可致1級或2級高血壓,開始治療前及本品治療中應規律性監測血壓。未充分控制的高血壓,暫停使用,控制後,降低劑量重新開始本品治療。抗高血壓治療無法控制的嚴重高血壓,應停止使用本品。6、下頜骨壞死,表現為下頜痛、骨髓炎、骨炎、骨腐蝕、牙齒或牙周感染、牙痛、牙齦潰瘍或糜爛、持續性下頜痛或口腔或下頜手術後癒合緩慢。開始本品治療前及治療期間應定期進行口腔檢查,建議患者養成良好的口腔衛生習慣。對於侵入性齒科操作來說,如有可能,應在擇期手術前暫停本品治療至少28天。7、在本品治療的患者中,有50%發生掌足綜合徵,其中13%嚴重(8級)。不能耐受的2級掌足綜合徵就應當暫停使用;3-4級PPES,在病情改善至1級後,可降低劑量重新開始治療。8、本品治療的患者中有4例發生蛋白尿,包括1例腎病綜合徵。在本品治療期間應規律性地監測尿蛋白,發生腎病綜合徵的患者應停用本品。9、本品治療的患者中有1例發生RPLS,這是種皮層下血管神經性水腫的綜合徵,可經MR1進行定性診斷。如患者出現癲癇、頭痛、視覺異常、意識混亂或心理功能的改變,應進行RPS評估,發生RPLS的患者應停用本品。10、本品治療期間及治療結束後4個月,應採取有效的避孕措施。11、不推薦用於中度及重度肝功能不全患者。

藥物相互作用

1、健康受試者給予強CYP3A4抑制劑酮康唑(400mg/天,共27天),可增加本品單劑量暴露量(AUC)約38%,服用本品時,應避免同服強CYP3A4抑制藥(如酮康唑、伊曲康唑、克拉黴素、阿扎那韋、茚地那韋、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利黴素、伏立康唑)。2、健康受試者給予強CYP3A4誘導劑利福平(600mg/天,共3l天),可降低本品單劑量暴露量(AUC)約77%,應避免同服CYP3A4誘導劑(如地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利幅布汀利福噴汀、苯巴比妥、貫葉連翹製劑)。3、在人肝微粒體酶系中,本品為CYP2C8非競爭性抑制劑、CYP2C9混合型抑制劑、CYP2C19及CYP3A4弱競爭性抑制劑。在培養的人肝細胞中,本品為CYP1AlmRNA誘導劑,但對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4mRNA或其同工酶系無影響。4、在實體瘤患者中,本品穩態血藥濃度(≥100mg/天,共服藥至少21天)顯示,對單劑量羅格列酮(CYP2C8底物)血漿暴露量(C和AUC)無影響。5、為P糖蛋白轉運活性抑制藥,但並非其底物因此,本品可能增加P糖蛋白的底物血藥濃度。

藥理作用

體外生化和(或)細胞學分析顯示,本品可抑制RET、肝細胞生長因子受體(MET)、血管內皮生成因子受體1(VEGFR-1)、VEGFR2、VEGFR-3、幹細胞生長因子受體(KIT)、酪氨酸激酶受體(TRKB)、FMS樣酪氨酸激酶3(FLT-3)、AXL(Anexelekto)以及上皮生長因子樣域酪氨酸激酶2(TIE-2)的酪氨酸激酶活性,以上激酶受體在正常細胞和腫瘤細胞生長過程中均起著重要作用,上述受體異常表達在多種腫瘤的發生和發展過程中發揮著重要作用(包括抑制腫瘤細胞凋亡,參與腫瘤性血管生成及侵襲等病理過程)。本品透過抑制上述激酶的活性而發揮抗腫瘤作用,殺死腫瘤細胞,減少轉移並抑制腫瘤血管的新生。

藥代動力學

1、吸收:群體藥動學分析顯示,本品t1/2約為5小時,分佈容積約為3491,藥物穩態清除率約為4.4L/小時.口服本品後,血漿中位達峰時間(T)為2-5小時,與單次給藥相比,口服140mg/天,共19天,體內暴露量可增加4~5倍(基於AUC),並於第15天達穩態健康受試者接受本品單次口服140mg,高脂飲食與空腹狀態服藥相比,前者的C和AUC分別比後者增加41%和57%2、分佈:本品與血漿蛋白的結合率高99.7%)3、代謝:體外研究顯示,本品為CYP3A4的底物,CYP3A4抑制劑會降低其代謝產物N氧化物的形成(>80%),而CYP2A9抑制劑則對本品的代謝影響較小(<20%),CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19,CYP2天6及CYP2E1對本品無代謝作用。4、排洩:給予健康受試者單劑放射性標記的本品後,可從尿中回收約27%的放射活性物質,糞便中回收約54%。

貯藏方法

貯於25℃下,短程攜帶時允許15-30℃。

有效期

12個月

免責聲明:

  1. 本站內容僅供參考,不作爲診斷及醫療依據,一切診斷與治療請遵從醫生指導

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