注射用伏立康唑 - 西藥

注射用伏立康唑,西药名。用于治疗侵袭性曲霉病、非中性粒细胞减少患者中的念珠菌血症、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)、由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。

成分

本品的主要成分為伏立康唑。

性狀

本品為白色或類白色粉末或白色固體。

適應症

1、本品為廣譜的三唑類抗真菌藥,適用於下列真菌感染: (1)侵襲性麴黴病。 (2)非中性粒細胞減少患者中的念珠菌血症。 (3)對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌)。 (4)由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。 2、本品主要用於進展性、可能威脅生命的真菌感染患者的治療。

規格

200mg。

用法用量

本品在靜脈滴注前先使用適量注射用水溶解,再稀釋至2-5mg/ml。本品不宜用於靜脈推注。建議本品的靜脈滴注速度最快不超過每小時3mg/kg,稀釋後每瓶滴注時間須1-2小時以上。 1、成人用藥: (1)靜脈滴注:首次給藥時第一天均應給予負荷劑量,以使其血藥濃度在給藥第一天即接近於穩態濃度。詳細劑量如下: ①負荷劑量(第1個24小時):每12小時給藥1次,每次6mg/kg(適用於第1個24小時)。 ②維持劑量(開始用藥24小時以後):每日給藥2次,每次4mg/kg。 ③由於口服片劑的生物利用度很高(96%),所以在有臨床指徵時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。 (2)療程:療程視患者用藥後的臨床和微生物學反應而定。靜脈用藥的療程不宜超過6個月。 (3)劑量調整: ①在使用本品治療過程中,醫生應當嚴密監測其潛在的不良反應,並根據患者具體情況及時調整藥物方案,參見【不良反應】和【注意事項】。 ②靜脈給藥:如果患者不能耐受每日2次,每次4mg/kg靜脈滴注,可減為每日2次,每次3mg/kg。 ③與苯妥因或利福布丁合用時,建議伏立康唑的靜脈維持量增加為每日靜脈滴注2次,每次5mg/kg,參見【注意事項】和【藥物相互作用】。 2、老年人用藥:老年人應用本品時無需調整劑量。 3、腎功能損害者用藥: (1)中度到嚴重腎功能減退(肌酐消除率<50ml/min)的患者應用本品時,此種患者宜選用口服制劑給藥,除非應用靜脈製劑的利大於弊。這些患者靜脈給藥時必須密切監測血清肌酐水平,如有異常增高應考慮改為口服制劑給藥。 (2)伏立康唑可經血液透析消除,消除率為121ml/min。4小時的血液透析僅能清除少量藥物,無需調整劑量。 4、肝功能損害者用藥: (1)急性肝損害者(谷丙轉氨酶ALT/GOT和穀草轉氨酶AST/GST增高)無需調整劑量,但應繼續監測肝功能以觀察是否進一步升高。 (2)建議輕度到中度肝硬化患者(Child-PughA和B)伏立康唑的負荷劑量不變,但維持劑量減半。目前尚無重度肝硬化者(Child-PughC)應用本品的研究。 (3)有報道本品與肝功能試驗異常增高和肝損害的體徵(如黃疸)有關,因此嚴重肝功能減退的患者應用本品時必須權衡利弊。肝功能減退的患者應用本品時必須密切監測藥物毒性。 5、兒童用藥 (1)2歲以下:本品在2歲以下小兒中的有效性和安全性尚未建立,因此不推薦在2歲以下小兒中應用。 (2)2歲以上:目前尚未建立足夠的臨床安全有效性經驗。曾在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性麴黴病患者22例,分別給予伏立康唑的維持劑量,即每12小時1次,每次4mg/kg,12例(55%)患者治療有效。鑑於目前對於伏立康唑對2歲以上兒童的安全性和有效性經驗尚不豐富,臨床應用應當在有經驗的醫生的指導下認真權衡利弊後謹慎使用。 6、靜脈製劑配製方法 (1)溶解:使用注射用伏立康唑時,先用適量注射用水溶解,搖動藥瓶直至藥物粉末溶解。 (2)稀釋: ①伏立康唑稀釋後的終濃度應為2-5mg/ml,溶解後的溶液應進一步稀釋。 ②本品可以採用下列注射液稀釋;5%葡萄糖和0.9%氯化鈉注射液。 ③本品與其他溶液的相容性尚不清楚。 ④本品稀釋後必須立即使用。本品僅供單次使用,未用完的溶液應當棄去。只有清澈的、無顆粒的溶液才能使用。 7、配伍禁忌 (1)伏立康唑禁止與其他藥物,包括腸道外營養劑(如Aminofusin10%Plus)在同一靜脈通路中滴注。伏立康唑與Aminofusin10%Plus物理不相容,二者在4℃儲存24小時後可產生不溶性微粒。 (2)伏立康唑不宜與血製品或任何電解質補充劑同時滴注。 (3)伏立康唑注射劑可與全胃腸外營養液不在同一靜脈通路中同時靜脈滴注。4.2%的碳酸氫鈉靜脈注射液與伏立康唑存在配伍禁忌,該稀釋劑的弱鹼性可使伏立康唑在室溫儲存24小時後輕微降解。雖然稀釋後的伏立康唑溶液推薦冷藏,但仍不推薦使用4.2%的碳酸氫鈉靜脈注射液作為稀釋劑。本品與其它濃度的碳酸氫鈉溶液的相容性尚不清楚。

臨床應用及指南

許哲透過對注射用伏立康唑細菌內毒素檢查方法探究,得出結論可將0.76EU/mg確定為注射用伏立康唑細菌內毒素檢查的限值。(首都食品與醫藥,2019,26(15):196.)

不良反應

以下所列出的不良事件在所有使用伏立康唑的患者(包括健康志願者等,N=2090)中的發生率<1%。這些不良事件包括不能排除與伏立康唑相關者或有助於醫生管理患者用藥風險者,但不包括上表中已列出的不良事件,也未包括臨床試驗中報告的所有不良事件。 1、全身反應:腹部膨大、過敏反應、類過敏反應、腹水、虛弱、背痛、蜂窩組織炎、水腫、面部水腫、側腹痛、流感樣症狀、移植物抗宿主反應、肉芽腫、感染、細菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎症、粘膜功能失調、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、敗血症、胸骨下胸痛。 2、心血管系統:房性心律失常、房顫、完全性房室傳導阻滯、二聯率、心動過緩、束支傳導阻滯、心臟擴大、心肌病、腦出血、腦缺血、腦血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性靜脈炎、心內膜炎、期外收縮、心搏停止、心肌梗塞、結性心律失常、心悸、靜脈炎、體位性低血壓、肺栓塞、QT間期延長,室上性心動過速、昏厥、血栓性靜脈炎、血管擴張、室性心律失常、室顫、室性心動過速(包括尖端扭轉型室速)。 3、消化系統:厭食、唇炎、膽囊炎、膽石症、便秘、十二指腸潰瘍穿孔、十二指腸炎、消化不良、吞嚥困難、食道潰瘍、食道炎、腸胃氣脹、胃腸炎、胃腸出血、GGT/LDH增高、齒齦炎、舌炎、齒齦出血、齒齦增生、嘔血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、腸穿孔、腸潰瘍、肝腫大、黑糞症、口腔潰瘍、胰腺炎、腮腺腫大、牙周炎、直腸炎、偽膜性腸炎、直腸功能紊亂、直腸出血、胃潰瘍、胃炎、舌腫大。 4、內分泌:腎上腺皮質功能不全、尿崩症、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能降低。 5、血液和淋巴:粒細胞缺乏症、貧血(大細胞性貧血、巨幼細胞性貧血、小細胞性貧血、正細胞性貧血),再生障礙性貧血、溶血性貧血、出血時間延長、發紺、播散性血管內凝血、瘀斑、嗜酸性細胞增多、血容量過多、淋巴結病、淋巴管炎、骨髓抑制、瘀點、紫癜、脾腫大、血栓性血小板減少性紫癜。 6、營養和代謝:蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水腫、糖耐量降低、高鈣血癥、高膽固醇血癥、高血糖、高血鉀、高鎂血癥、高鈉血癥、高尿酸血癥、低鈣血癥、低血糖、低鈉血癥、低磷血癥、尿毒症。 7、肌肉骨骼:關節痛、關節炎、骨壞疸、骨痛、小腿痛性痙攣、肌痛、肌無力、肌病、骨軟化、骨質疏鬆。 8、神經系統:異夢、急性腦綜合徵、激動、靜坐不能、健忘、焦慮、共濟失調、腦水腫、昏迷、精神錯亂、驚厥、譫妄、痴呆、人格解體、抑鬱、複視、腦炎、腦病、欣快感、錐體外系綜合徵、癲癇大發作性驚厥、格林—巴利綜合徵、張力過高、感覺減退、失眠、顱內壓增高、性慾減退、神經痛、神經病變、眼球震顫、眼球旋動危象、感覺異常、精神病、嗜睡、自殺傾向、震顫、眩暈。 9、呼吸系統:咳嗽增加、呼吸困難、鼻衄、咯血、缺氧、肺水腫、咽炎、胸腔積液、肺炎、呼吸功能紊亂、呼吸窘迫綜合徵、呼吸道感染、鼻炎、竇炎、聲音改變。 10、面板和附屬器:脫髮、血管性水腫、接觸性皮炎、盤形紅斑狼瘡、溼疹、多形紅斑、剝脫性皮炎、混合性藥疹、癤病、單純皰疹、黑變病、光敏性面板反應、銀屑病、面板變色、面板病、面板乾燥、Stevens-Johnson綜合徵、出汗、中毒性表皮融解壞死、蕁麻疹。 11、特殊感覺:調節異常、瞼緣炎、色盲、結膜炎、角膜混濁、耳聾、耳痛、眼痛、乾眼、角膜炎、角膜結膜炎、瞳孔散大、夜盲、視神經萎縮、視神經炎、外耳炎、視神經乳頭水腫、視網膜出血、視網膜炎、鞏膜炎、味覺喪失、味覺異常、耳鳴、葡萄膜炎、視野缺損。 12、泌尿生殖系統:無尿、萎縮卵、肌酐清除率降低、痛經、排尿困難、附睪炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、腎積水、陽痿、腎痛、腎小管壞死、子宮不規則出血、腎炎、腎病、少尿、陰囊水腫、尿失禁、尿瀦留、泌尿道感染、子宮出血、陰道出血。

禁忌

1、本品禁用於已知對伏立康唑或任何一種賦形劑有過敏史者。 2、本品禁用於已知對伏立康唑或任何一種賦形劑有過敏史者。 3、本品禁止與CYP3A4底物,特非那定,阿司咪唑,西沙必利,匹莫齊特或奎尼丁合用,因為本品可使上述藥物的血藥濃度增高,從而導致Q-T間期延長,並且偶見尖端扭轉型室性心動過速(參見【藥物相互作用】)。 4、本品禁止與利福平,卡馬西平和苯巴比妥合用,後者可以顯著降低本品的血濃度。 5、本品不可與麥角生物鹼類藥物(麥角胺,二氫麥角胺)合用。麥角生物鹼類為CYP3A4的底物,二者合用後麥角類藥物的血藥濃度增高可導致麥角中毒。 6、西羅莫司與伏立康唑合用時,前者的血濃度可能顯著增高,因此這兩種藥物不可同時使用。 7、本品禁止與利托那韋(每次400mg,每12小時一次)合用。健康受試者同時應用利托那韋(每次400mg,每12小時一次)與伏立康唑,伏立康唑的血藥濃度顯著降低。利托那韋每次100mg,每12小時一次用於抑制CYP3A,從而使其他抗逆轉錄病毒藥物濃度增高,但這種給藥方案對伏立康唑濃度的影響尚無研究。 8、本品禁止與依非韋倫同時應用。二者同時應用時,伏立康唑血藥濃度顯著降低,依非韋倫的血藥濃度則顯著增高。 9、本品禁止與利福布丁同時應用。二者合用,伏立康唑血藥濃度顯著降低,利福布丁的血濃度則顯著增高。

注意事項

本品應在有經驗的醫生的指導下嚴格按照【適應症】範圍應用。 1、警告: (1)視覺障礙:療程超過28天時伏立康唑對視覺功能的影響尚不清楚。如果連續治療超過28天,需監測視覺功能,包括視敏度、視力範圍以及色覺。 (2)肝毒性:在臨床試驗中,伏立康唑治療組中嚴重的肝臟不良反應並不常見(包括肝炎、膽汗淤積和致死性的爆發性肝衰竭)。有報道肝毒性反應主要發生在伴有嚴重基礎疾病(主要為惡性血液病)的患者中。肝臟反應,包括肝炎和黃疸,可以發生在無其它確定危險因素的患者中。通常停藥後肝功能異常即能好轉。 (3)監測肝功能:在伏立康唑治療初及治療中均需檢查肝功能。患者在治療初以及在治療中發生肝功能異常時均必須常規監測肝功能,以防發生更嚴重的肝臟損害。監測應包括肝功能的實驗室檢查(特別是肝功能試驗和膽紅素)。如果臨床症狀體徵與肝病發展相一致,應考慮停藥。 (3)孕婦:伏立康唑應用於孕婦時可導致胎兒損害。 (5)生殖研究表明: ①在10mg/kg(按照mg/m2計算,相當於0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑對大鼠有致畸作用(顎裂、腎積水/輸尿管積水)。 ②在100mg/kg(6倍推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑對兔子具有胚胎毒性。對大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數肋骨的骨化減弱、胸骨節異常和輸尿管/腎孟擴張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。 ③在10mg/kg劑量下,伏立康唑還可使大鼠妊娠時間延長、難產、導致圍產期幼鼠死亡率增高。此外,伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高,胎兔體重降低,骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點增多。 ④如在孕期使用伏立康唑,或在用藥期間懷孕,應告知患者本品對胎兒的潛在危險。 (6)半乳糖不耐受:伏立康唑片劑中含有乳糖成分,罕見的、先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖一半乳糖吸收障礙者不宜應用本品。 2、一般注意事項: (1)一些吡咯類藥物,包括伏立康唑,可引起心電圖QT間期的延長。在伏立康唑臨床研究及上市後的監測中,罕有發生尖端扭轉性室速的報道。在伴有多種混合危險因素的重症患者中,例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進行具有心臟毒性的化療以及同時應用其他可能引起尖端扭轉性室速的藥物,有發生尖端扭轉性室速的報道。 ①在上述有潛在心律失常危險的患者中需慎用伏立康唑。 ②在應用伏立康唑治療前必須嚴格糾正鉀、鎂和鈣的異常。 (2)與靜脈滴注有關的反應: 健康受試者在靜脈滴注過程中發生的與滴注相關的類過敏反應主要為臉紅、發熱、出汗、心動過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、噁心、瘙癢以及皮疹,上述反應並不常見且多為即刻反應。一旦出現上述反應考慮停藥。 3、患者須知: 應當告知患者: (1)伏立康唑片劑應在餐後或餐前至少1小時服用。 (2)伏立康唑可能引起視覺改變,包括視力模糊和畏光,因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛。 (3)如果在用藥過程中出現視覺改變,應避免從事有潛在危險性的工作,例如駕駛或操縱機器。 (4)用藥期間應避免強烈的、直接的陽光照射。 4、實驗室檢查: (1)使用伏立康唑前應糾正電解質紊亂,包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。 (2)用藥期間必須監測腎功能(主要為血肌酐)和肝功能(主要為肝功能檢查和膽紅素)。 5、肝功能損害的患者: (1)建議繼續監測肝功能以觀察是否有進一步的升高。 (2)建議輕度到中度肝硬化者(Child-PughA和B)伏立康唑的負荷劑量不變,但維持劑量減半。 (3)目前尚無伏立康唑應用於重度肝硬化者(Child-PughC)的研究。有報道伏立康唑與肝功能試驗異常和肝損害臨床體徵,如黃疸有關。因此嚴重肝功能不全的患者應用本品時必須權衡利弊,並密切監測藥物的毒性反應。 6、腎功能損害的患者: (1)中度到嚴重腎功能減退(肌酐清除率<50ml/min)的患者應用本品時,可能發生助溶劑SBECD蓄積。除非應用靜脈製劑的利大於弊,否則應選用口服給藥。腎功能障礙者靜脈給藥時必須密切監測血肌酐水平,如有升高應考慮改為口服給藥。 (2)伏立康唑可經血液透析清除,清除率為121ml/min。4小時的血液透析僅能清除少許藥物,無需調整劑量。 (3)助溶劑SBECD在血液透析中的清除率為55ml/min。 7、腎臟不良事件,腎功能監測: 有報道重症患者應用本品時可發生急性腎衰竭。本品與具有腎毒性的藥物合用以及當患者合併其他基礎疾病時,可能會發生腎功能減退。應用本品時需要監測腎功能,其中包括實驗室檢查,特別是血肌酐值。 8、面板反應: 在治療中罕有發生表皮脫落者,如Stevens-Johnson綜合症。如果患者出現皮疹需要嚴密觀察,如皮損進一步加重則需停藥。另外本品可導致光過敏,特別是在長期治療時。建議告知患者在應用本品治療時避免陽光直射。 9、致癌作用、致突變作用和生殖損害: (1)在大鼠和小鼠中進行了為期2年的伏立康唑致癌性研究。分別給大鼠口服6,18或50mg/kg的伏立康唑,或按mg/m2計算,分別給予0.2,0.6或1.6倍常用維持劑量的伏立康唑。在給予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中檢測到肝細胞腺瘤,在給予6mg/kg和50mg/kg劑量的雄鼠中檢測到肝細胞癌。分別給小鼠口服10,30或100mg/kg的伏立康唑,或按mg/m2計算,分別給予0.1,0.4或1.4倍常用維持劑量的伏立康唑,在兩種性別的小鼠中均檢測到肝細胞腺瘤,在給予1.4倍常用維持量伏立康唑的雄小鼠中還檢測到了肝細胞癌。 (2)在體外人淋巴細胞培養過程中加入伏立康唑,可觀察到伏立康唑的致畸變作用(主要為染色體斷裂)。在Ames試驗、CHO試驗,小鼠微核試驗或DNA修復試驗(非常規DNA合成試驗)中均未發現伏立康唑有基因毒性。 (3)初步研究結果顯示50mg/kg,或1.6倍推薦維持量的伏立康唑可使大鼠懷孕率顯著下降,但大規模的生殖研究未發現上述顯著差異。 10、致畸性: (1)孕婦見【警告】。 (2)對駕駛和操作機器能力的影響 (3)本品可能引起一過性的、可逆性的視覺改變,包括視力模糊、視覺改變、視覺增強和/或畏光。患者出現上述症狀時必須避免從事有危險的工作,例如駕駛或操作機器。 11、孕婦及哺乳期婦女用藥: (1)孕婦: ①目前伏立康唑在孕婦中的應用尚無足夠資料。 ②動物實驗顯示本品有生殖毒性(參見臨床前安全性資料),但對人體的潛在危險性尚未確定。 ③伏立康唑不宜用於孕婦,除非對母親的益處顯著大於對胎兒的潛在毒性。 (2)育齡期婦女:育齡期婦女應用伏立康唑期間需採取有效的避孕措施。 (3)哺乳期婦女:尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大於弊,否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。 12、兒童用藥:具體詳見【用法用量】項下“兒童用藥”。 13、老年用藥:在多劑量給藥的治療研究中,≥65歲的患者佔9.2%,≥75歲的患者佔1.8%。在一項健康志願者中進行的研究顯示,老年男性的總暴露量(AUCτ)和血藥峰濃度(Cmax)較年輕男性為高。對10項伏立康唑治療研究中552例患者的藥代動力學資料進行分析,結果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑後,老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80%-90%。但是,總的安全性老年人與年輕人相仿,因此無需調整劑量。 14、藥物過量: (1)在臨床試驗中有3例兒科患者意外發生藥物過量。這些患者接受了5倍於靜脈推薦劑量的伏立康唑,其中有1例為持續10分鐘的畏光不良事件。 (2)目前尚無伏立康唑的解毒劑。 (3)伏立康唑可透過血液透析消除,消除率為121ml/min,所以當藥物過量時血液透析有助於將伏立康唑從體內消除。

藥物相互作用

以下為伏立康唑與其他藥物的相互作用和其他型別的相互作用: 1、伏立康唑透過細胞色素P450同工酶代謝,並抑制細胞色素P450同工酶的活性,包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。這些同工酶的抑制劑或誘導劑可能分別增高或降低伏立康唑的血藥濃度,因此,本品可能會增高透過CYP450同工酶代謝的物質的血濃度。 2、除非特別註明,藥物相互作用的研究在健康成年男性志願者中進行。採用多劑量的給藥方法,每次口服200mg,每日2次,直到達到穩態濃度。這些研究結果對於其他人群和其他給藥途徑亦有參考意義。 3、正在使用能使QT間期延長的其他藥物者需慎用伏立康唑。與伏立康唑合用時,透過CYP3A4同功酶代謝的藥物(如部分抗組胺藥、奎尼丁、西沙比利、哌迷清)血藥濃度可能會增高,因此,禁止這兩種藥物合用。

藥理作用

1、作用機制: 伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化,從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對念珠菌屬(包括耐氟康唑的克柔念珠菌,光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株)具有抗菌作用,對所有檢測的麴菌屬真菌有殺菌作用。此外,伏立康唑在體外對其他致病性真菌也有殺菌作用,包括對現有抗真菌藥敏感性較低的菌屬,例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。 2、微生物學: (1)臨床試驗表明伏立康唑對麴黴屬,包括黃麴黴、煙麴黴、土麴黴、黑麴黴、構巢麴黴;念珠菌屬,包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌以及部分都柏林念珠菌、平常念珠菌和吉利蒙念珠菌;足放線病菌屬,包括尖端足分支黴和多育足分支黴和鐮刀菌屬有臨床療效(定義為好轉或治癒)。 (2)其他伏立康唑治療有效(通常為治癒或好轉)的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢黴屬、粗球孢子菌、冠狀耳黴、新型隱球菌、喙狀明臍菌、棘狀外瓶黴、裴氏著色黴、足菌腫馬杜拉菌、擬青黴屬、青黴菌屬,包括馬尼弗氏青黴菌、爛木瓶黴、短帚黴和毛孢子菌屬,包括白色毛孢子菌感染。 (3)體外試驗觀察到伏立康唑對以下臨床分離的真菌有抗菌作用,包括頂孢黴屬、鏈格孢屬、雙極黴屬、支孢瓶黴屬、莢膜組織胞漿菌。伏立康唑在0.05-2μg/ml的濃度範圍,可以抑制大多數的菌株。 (4)體外試驗表明伏立康唑對彎孢黴屬和孢子絲菌屬有抗菌作用,但其臨床意義尚不清楚。 治療前應採集標本進行真菌培養,並進行其他相關的實驗室檢查(血清學檢查和組織病理學檢查),以便分離和鑑定病原菌。在獲得培養結果和其他實驗室檢查結果以前必須先進行抗感染治療,但是一旦獲得結果,應據此調整用藥方案。 3、藥敏試驗方法: (1)麴黴菌屬和其他絲狀真菌。 (2)麴黴菌屬和其他絲狀真菌的折點標準尚未建立。 4、念珠菌屬: (1)伏立康唑對念珠菌屬的折點標準僅適用於美國臨床和實驗室標準化協會(CLSI)M27微量肉湯稀釋法的48小時MIC讀數結果或M44紙片擴散法24小時抑菌圈直徑讀數結果。 微量肉湯稀釋法技術:該法用於定量測定抗真菌藥物的最低抑菌濃度(MIC),透過MIC可估計念珠菌屬對抗真菌藥物的敏感性。MIC應採用標準化方法在第48小時測定,該方法需要用微量稀釋法(肉湯)標準接種物濃度和標準伏立康唑粉末濃度的方法。MIC值應按照下表中的折點標準進行解讀。 (2)擴散法技術:該定性方法需測量抑菌圈直徑,能夠可重複地評估念珠菌屬對抗真菌藥物的敏感性。該標準化方法需要使用標準化接種物濃度,使用經1μg伏立康唑浸透的紙片在第24小時來檢測酵母菌對伏立康唑的敏感性。下表提供了紙片擴散法的折點標準。 5、伏立康唑敏感性標準: 注:上表為伏立康唑對念珠菌屬的折點(μg/ml)。 敏感指當應用推薦劑量的抗真菌藥物時,通常達到的藥物濃度可抑制感染部位的菌株。中介指當藥物在區域性生理濃度或使用高劑量藥物時可有效治療致病菌株引起的感染。耐藥指當使用正常劑量方案時通常可達到的藥物濃度不能抑制致病菌株,並且在治療研究中尚未可靠地證明藥物對該菌株感染的臨床有效性。 6、質量控制: 標準化藥敏試驗方法需要使用質控微生物來確保試驗操作技術方法的準確性。下表中註明的範圍數值是用標準的伏立康唑粉末和1μg紙片來測定的。 注:質控微生物是具有與耐藥機制相關的生物學特性及真菌遺傳學表達特性的特定微生物菌株,無臨床意義。 7、伏立康唑經藥敏試驗結果驗證可接受的質控範圍: *由於在最初的質控研究中存在廣泛的實驗室間變異,尚未確定該菌株/抗真菌藥組合的質控範圍。 ATCC是美國標準生物品收藏中心的註冊商標。 8、在動物模型中活性: 伏立康唑在免疫功能正常和/或免疫抑制的豚鼠中,對煙麴黴(包括一株對伊曲康唑敏感性降低的菌株)或念珠菌屬[白色念珠菌(包括一株對氟康唑敏感性降低的菌株)、克柔念珠菌和光滑念珠菌]所致的全身性和/或肺部感染有效,該研究的終點是:感染動物的生存期延長和/或靶器官的真菌負荷減輕。在一項實驗中,伏立康唑在免疫功能正常的豚鼠中對尖端賽多孢子菌感染有效。 9、耐藥性: (1)關於念珠菌、麴黴菌、足放線病菌以及鐮刀菌屬對伏立康唑的體外耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發展的情況。 (2)對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低,提示在這些吡咯類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關係尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現交叉耐藥,則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。

藥代動力學

1、一般藥代動力學特點: 分別在健康受試者、特殊人群和患者中進行了伏立康唑的藥代動力學研究。對伴有麴黴病危險因素(主要為淋巴系統或造血組織的惡性腫瘤)的患者研究發現,每日2次口服伏立康唑,每次200mg或300mg,共14天,其藥代動力學特點(包括吸收快,吸收穩定,體內蓄積和非線性藥代動力學)與健康受試者一致。 由於伏立康唑的代謝具有可飽和性,所以其藥代動力學呈非線性,暴露藥量增加的比例遠大於劑量增加的比例。因此如果口服劑量從每日2次,每次200mg增加到每日2次,每次300mg時,估計暴露量(AUCτ)平均增加2.5倍。當給予受試者推薦的負荷劑量(靜脈滴注或口服)後,24小時內其血藥濃度接近於穩態濃度。如不給予負荷劑量,僅為每日2次,多劑量給藥後大多數受試者的血藥濃度約在第6天時達到穩態。 (1)吸收: 口服本品吸收迅速而完全,給藥後1-2小時達血藥峰濃度。口服後絕對生物利用度約為96%。當多劑量給藥,且與高脂肪餐同時服用時,伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時曲線下面積分別減少34%和24%。胃液pH值改變對本品吸收無影響。 (2)分佈: 穩態濃度下伏立康唑的分佈容積為4.6l/kg,提示本品在組織中廣泛分佈。血漿蛋白結合率約為58%。一項研究中,對8名患者的腦脊液進行了檢測,所有患者的腦脊液中均可檢測到伏立康唑。 (3)生物轉化: ①體外試驗表明伏立康唑透過肝臟細胞色素P450同工酶,CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4代謝。 伏立康唑的藥代動力學個體間差異很大。 ②體內研究表明CYP2C19在本品的代謝中有重要作用,這種酶具有基因多型性,例如:15-20%的亞洲人屬於弱代謝者,而白人和黑人中的弱代謝者僅佔3-5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明:弱代謝者的藥物暴露量(AUCτ)平均比純合子強代謝者的暴露量高4倍,雜合子強代謝者的藥物暴露量比純合子強代謝者高2倍。 ③伏立康唑的主要代謝產物為N-氧化物,在血漿中約佔72%。該代謝產物抗菌活性微弱,對伏立康唑的藥理作用無顯著影響。 (4)清除: ①伏立康唑主要透過肝臟代謝,僅有少於2%的藥物以原形經尿排出。 ②給予用放射性同位素標記過的伏立康唑後,多次靜脈滴注給藥者和多劑量口服給藥者中分別約有80%和83%的放射活性在尿中回收。絕大多數的放射活性(>94%)在給藥(靜脈滴注或口服)後96小時內經尿排出。 ③伏立康唑的終末半減期與劑量有關。口服200mg後終末半減期約為6小時。由於其非線性藥代動力學特點,終末半衰期值不能用於預測伏立康唑的蓄積或清除。 2、藥代動力學-藥效動力學的關係 (1)在10項治療研究中,受試者的平均血漿濃度和最大血漿濃度的中位數分別為2425ng/ml(四分位區間1193-4380ng/ml)和3742ng/ml(四分位區間2027-6302ng/ml)。在研究中未發現平均、最大和最低血藥濃度與治療結果有關且未在預防研究中探討這種關係。 (2)對臨床試驗資料中藥代動力學—藥效動力學的分析發現,伏立康唑的血藥濃度與肝功能試驗異常和視覺障礙有關。未在預防研究中探討劑量調整。 3、特殊人群中的藥代動力學: (1)性別: ①一項多劑量口服給藥的試驗中,健康年輕女性的Cmax和AUCτ較健康年輕男性(18-45歲)分別高83%和113%。在同一試驗中,健康老年女性的Cmax和AUCτ與健康老年男性(≧65歲)無顯著差異。 ②在臨床應用中,不同性別的患者無需調整劑量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血藥濃度相仿,因此,無需按照性別調整劑量。 (2)老年人: ①一項多劑量口服給藥的研究中,健康老年男性(≥65歲)的Cmax和AUCτ較健康年輕男性(18-45歲)分別高61%和85%。但健康老年女性(≥65歲)的Cmax和AUCτ與健康年輕女性(18-45歲)無顯著差異。 ②治療研究中未按照年齡調整用藥劑量。試驗中觀察了血藥濃度與年齡之間的關係。伏立康唑在年輕患者和老年患者中的安全性相仿,因此老年患者應用本品無需調整劑量。 (3)兒童人群: ①兒童和青少年患者的推薦劑量是根據112例2-<12歲免疫功能受損兒童患者和26名12-<17歲免疫功能受損青少年患者的群體藥代動力學分析結果提出的。在3項兒童藥代動力學研究中,對3、4、6、7、8mg/kg每日2次的多劑量靜脈滴注,以及4mg/kg、6mg/kg和200mg每日2次的多劑量口服用藥(使用口服幹混懸劑)進行了評價。在一項青少年藥代動力學研究中,對第1天負荷劑量靜脈給藥6mg/kg,每日2次,隨後維持劑量靜脈給藥4mg/kg,每日2次,和維持劑量口服300mg片劑,每日2次進行了評價。與成年人相比,兒童患者中觀察到的受試者間變異率較大。 ②兒童和成年人的群體藥代動力學資料對比結果表明,兒童靜脈滴注9mg/kg負荷劑量後總暴露量(AUCτ)預計與成年人靜脈滴注6mg/kg負荷劑量後的總暴露量相當。兒童靜脈滴注4mg/kg和8mg/kg維持劑量,每日2次後的預計總暴露量分別和成年人靜脈滴注3mg/kg和4mg/kg,每日2次給藥後的總暴露量相當。兒童口服9mg/kg維持劑量每日2次後(最大劑量為350mg)的預計總暴露量與成年人口服200mg每日2次後的總暴露量相當。靜脈滴注8mg/kg提供的伏立康唑藥物暴露量比口服9mg/kg提供的伏立康唑藥物暴露量高約2倍。 ③相對於成年人,兒童患者因肝臟與體重比例較大,靜脈滴注較高維持劑量,消除能力也較高,但兒童患者的口服生物利用度可能因吸收不良和年齡小體重輕受到限制。在這種情況下,推薦靜脈滴注伏立康唑。 ④大多數青少年患者使用伏立康唑藥物暴露量與接受相同給藥方案的成年人相當。在某些低體重的青少年中,觀察到伏立康唑藥物暴露量較低,很可能這些受試者使用伏立康唑的代謝情況與兒童類似。基於群體藥代動力學分析結果,建議體重不足50kg的12-14歲青少年接受兒童劑量(見[用法用量])。 (4)腎功能障礙者:中度到重度腎功能損害者(血肌酐值>2.5mg/dl)應用本品時,可發生賦形劑磺丁倍他環糊精鈉(SBECD)的蓄積。推薦劑量和腎功能監測可參見[用法用量]和[注意事項]。 (5)肝功能障礙者: ①單劑口服伏立康唑200mg後,輕度到中度肝硬化患者(Child-pughA和B)的AUCτ較肝功能正常者高233%。蛋白結合率不受肝功能損害影響。 ②一項多劑量口服給藥的研究中,中度肝硬化患者(Child-pughB)的維持劑量為每日2次,每次100mg;肝功能正常者每日2次,每次200mg,結果兩者AUCτ相仿。尚無嚴重肝硬化患者(Child-pughC)的藥代動力學資料。肝功能損害時的推薦劑量和監測見[用法用量]和[注意事項]。

貯藏方法

遮光,密閉,在陰涼(不超過20℃)幹存。

有效期

36個月

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