替拉依 - 西藥

替拉依，包括替诺福韦片、拉米夫定片、依非韦伦片，西药名。为抗病毒药。用于治疗HIV-1感染的患者。替诺福韦片和依非韦伦为非医保类药，拉米夫定片为医保乙类。

成分

替諾福韋片：主要成分為替諾福韋。拉米夫定片：主要成份為拉米夫定。依非韋倫片：主要成份為依非韋倫。

性狀

替諾福韋片：片劑。拉米夫定片：為薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。依非韋倫片：為黃色類膠囊狀薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

替諾福韋片：本品用於治療HIV感染、慢性HBV感染。本品和其他反轉錄酶抑制劑合用於HIV-1感染、慢性乙型肝炎的治療。拉米夫定片：本品用於伴有丙氨酸氨基轉氨酶升高和病毒活動複製的、肝功能代償的成年慢性乙型肝炎病人的治療。依非韋倫片：本品用於與其他抗病毒藥物聯合治療HIV-1感染的成人、青少年及兒童。

規格

替諾福韋片：300mg。拉米夫定片：（1）0.1g；（2）0.15g；（3）0.3g。依非韋倫片：（1）50mg；（2）200mg；（3）600mg。

用法用量

替諾福韋片：1、口服：300mg，1次/日，與食物同服。2、使用的劑量不允許超過推薦的劑量。本品宜在醫生指導下使用，尤其有腎功能損害患者。拉米夫定片：1、本品應在對慢性乙型肝炎治療有經驗的醫生指導下使用，推薦劑量為每日一次，每次100mg，飯前或飯後服用均可。2、療程：（1）對於HBeAg陽性的病人，根據已有的研究資料，建議應用本品治療至少一年，且在治療後發生HBeAg血清轉換（即HBeAg轉陰、HBeAb陽性），HBVDNA轉陰，ALT正常，經過連續2次，至少間隔3個月檢測確認療效鞏固，可以考慮終止治療。（2）對於HBeAg陰性的病人，尚未確定合適的療程，在發生HBsAg血清轉換或治療無效（HBVDNA水平或ALT水平仍持續升高）者，可以考慮終止治療。（3）對於考慮出現YMDD變異的病人，如果其HBVDNA和ALT水平仍低於治療前，可在密切觀察下繼續用藥，必要時加強支援治療。如果其HBVDNA和ALT持續在治療前水平以上，應加強隨訪，在密切監察下由醫師視具體情況採取適宜的療法。如果經過2次，至少間隔3個月檢測確認HBeAg血清轉換，HBVDNA轉陰，可考慮終止治療。對於在本品治療過程中合併肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，並應加強對症保肝治療。（4）如果治療期間HBVDNA和ALT仍持續在治療前水平以上，治療前HBeAg陽性的病人未出現HBeAg血清轉換，提示治療無效，可考慮終止治療。對顯示有肝臟組織學檢查等其它臨床指徵的，在本品治療過程中出現病情進展合併肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，並應加強對症保肝治療。（5）如果終止拉米夫定治療，在停藥後至少4個月內，醫生應對病人進行密切隨訪觀察（隨訪頻率根據病人情況而定），定期檢測ALT和膽紅素水平、HBVDNA和HBeAg情況，以防肝炎復發。4個月後，可根據臨床需要繼續隨訪病人。3、腎功能損傷者：由於腎清除功能下降，中度至嚴重腎功能損害者服用本品後，血清拉米夫定濃度（藥時曲線下面積AUC）有所升高。考慮到劑量調整的準確性，拉米夫定100mg片劑禁用於血清肌酐清除率＜50ml/min的慢性乙型肝炎病人。4、肝功能損傷者：對有嚴重肝功能損傷者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究資料表明，除非患者合併腎功能損害，否則單純肝功能不全不會對拉米夫定的藥代動力學有顯著影響。藥代動力學研究結果提示，對有中度或重度肝臟損害的患者不必調整用藥劑量。依非韋倫片：1、成人：本品與蛋白酶抑制劑和/或核苷類反轉錄酶抑制劑（NRTIs）合用的推薦劑量為口服600mg，每天1次。本品可與食物同服或另服。為改善對神經系統不良反應的耐受性，在治療開始的二至四周以及持續出現這些症狀的患者中，建議臨睡前服藥（見【不良反應】）。2、抗反轉錄病毒藥聯合治療：本品必須與其他抗反轉錄病毒藥聯合使用。3、青少年和兒童（17歲及以下）：本品與蛋白酶抑制劑和/或核苷類反轉錄酶抑制劑（NRTIs）合用的推薦劑量如下。本品僅可用於確信能吞嚥片劑的兒童。本品推薦空腹、睡前服用。尚未進行本品用於3歲以下兒童或體重低於13kg兒童的研究。（1）13-15kg兒童，每日一次每次200mg。（2）15-20kg兒童，每日一次每次250mg。（3）20-25kg兒童，每日一次每次300mg。（4）25-32.5kg兒童，每日一次每次350mg。（5）32.5-40kg兒童，每日一次每次400mg。（6）≥40kg兒童，每日一次每次600mg。

不良反應

替諾福韋片：1、全身無力。2、胃腸道反應：輕至中度的胃腸道不適，常見的有腹瀉、腹痛、食慾減退、噁心、嘔吐和胃腸脹氣、胰腺炎。3、代謝系統：低磷酸鹽血癥（1%發生率）；脂肪蓄積和重新分佈，包括向心性肥胖、水牛背、末梢消瘦、乳房增大、庫欣綜合徵。4、可能引起乳酸中毒、與脂肪變性相關的肝大等。5、神經系統：頭暈、頭痛。6、呼吸系統：呼吸困難。7、面板：藥疹。拉米夫定片：1、乳酸酸中毒和伴有脂肪變性的嚴重肝腫大。2、停止治療後乙型肝炎加重。3、出現耐藥性HIV-1感染的風險。4、出現耐藥性HBV感染的風險。依非韋倫片：1、臨床研究中依非韋倫通常有良好的耐受性。依非韋倫已在超過9000名患者中得到驗證。在與蛋白酶抑制劑和/或核苷類反轉錄酶抑制劑聯合用藥的臨床對照研究中，1008名患者每天服用600mg本品，發生率高於5%且與治療有關的中重度最常見不良事件是皮疹（11.6%）、頭暈（8.5%）、噁心（8.0%）、頭痛（5.7%）和乏力（5.5%）。對照組中惡心的發生率更高。與本品有關的最值得注意的不良事件為皮疹、神經系統症狀和精神症狀。本品與食物同時服用會增加依非韋倫的暴露，並且會增加不良反應的發生(見【注意事項】)。2、臨床研究中其他一些較少發生的與治療相關的不良事件包括：過敏反應、協調異常、共濟失調、精神混亂、昏迷、眩暈、嘔吐、腹瀉、肝炎、注意力不集中、失眠、焦慮、異夢、睏倦、抑鬱、思維異常、興奮、健忘、精神錯亂、情緒不穩定、欣快、幻覺和精神症狀。3、一些上市後監測報道的不良事件包括：神經衰弱、妄想症、小腦協調及平衡能力障礙、驚厥、瘙癢、腹痛、視力模糊、臉紅、男子乳房發育、肝功能衰竭、光敏性皮炎、胰腺炎和在頸後、乳房、腹部和腹膜後腔等處的身體脂肪再分佈或堆積、耳鳴和顫動。4、有幾例肝功能衰竭的上市後報告，其中包括無既往肝病史或存在其他疾病風險的病人，具有可能導致爆發的特徵，有部分案例可能會進展到肝移植或死亡的程度。5、除了皮疹的發生率較高及程度較為嚴重外，兒童中其餘不良反應的型別和發生率基本上與成人相似。6、皮疹：（1）臨床試驗中，接受600mg本品治療的患者有26%發生皮疹（其中18%被認為與治療有關），而對照組中患者皮疹的發生率為17%。接受本品治療的患者發生嚴重的皮疹不超過1%，同時1.7%的患者因皮疹而中斷治療。多形性紅斑或Stevens-Johnson綜合徵的發生率為0.14%。（2）接受依非韋倫治療的57名兒童中有26名兒童（46%）出現皮疹，其中3名兒童（5%）出現嚴重的皮疹。在兒童開始接受依非韋倫治療前，可考慮預防性應用適當的抗組胺藥。（3）皮疹通常是輕至中度的斑丘疹性皮疹，發生於開始本品治療的前兩週中。大多數患者的皮疹隨著本品的繼續治療會在一個月內消退。對於因皮疹而中斷治療的患者可重新開始服用本品。重新服用本品時，建議使用適當的抗組胺藥和/或皮質激素類藥物。（4）本品用於中斷了NNRTI類其他抗反轉錄病毒藥治療患者的臨床經驗很有限。19名因皮疹而中斷奈韋拉平治療的患者已接受本品治療。這些患者中9人在服用本品時發生輕至中度皮疹，2人因皮疹而停藥。7、精神症狀：（1）接受依非韋倫治療的患者中有嚴重的精神不良事件的報道。在一項對照研究中，1008名患者接受了平均1.6年包含依非韋倫方案的治療，而對照組635人接受了平均1.3年的對照劑治療。依非韋倫組和對照組特殊的嚴重精神事件的發生率分別為：嚴重抑鬱（1.6%，0.6%）、自殺傾向（0.6%，0.3%）、非致命的自殺企圖（0.4%，0%）、攻擊性行為（0.4%，0.3%）、偏執（0.4%，0.3%）和躁狂（0.1%，0%）。（2）既往有精神疾患的患者產生上述精神症狀的危險性似乎更高，躁狂的發生率升高到0.3%，嚴重抑鬱和自殺傾向的發生率升高到2.0%。個別上市後報道有自殺身亡、錯覺和神經質行為，但是尚不能肯定這些報道與依非韋倫相關。8、神經系統症狀：（1）臨床研究中，每天服用600mg本品的患者，常報道的神經系統症狀包括但不僅限於：眩暈、失眠、睏倦、注意力不集中，及異夢。在600mg本品與其他抗反轉錄病毒藥合用的對照臨床試驗中，19.4%的患者出現中度至重度神經系統症狀（其中2.0%為重度症狀），相比之下，服用對照藥物的患者有9%出現神經系統症狀（其中1.3%為重度症狀）。臨床試驗中，2.1%用600mg本品治療的患者由於神經系統症狀而終止治療。（2）神經系統症狀通常開始於治療的第一或第二天並且在前2-4周後消除。在一項臨床研究中，每月發生至少中度以上神經系統症狀的時間一般在4至48周，發生在5%-9%的接受依非韋倫治療的患者及3%-5%的對照組患者中。在一項未受感染志願者的研究中，代表性神經系統症狀發作的中位時間為服藥後1小時而中位持續期為3小時。臨睡時服藥可改善這些症狀的耐受性，並且建議在治療的第一週以及持續出現這些症狀的患者臨睡時服藥（見【用法用量】）。降低劑量或分次服用每天劑量並未能帶來益處，因此不建議如此用藥。9、實驗室檢查異常：（1）肝酶：1008名接受600mg依非韋倫治療的患者中有3%天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高到正常上限的5倍以上。對照組中也有類似的肝酶升高。接受600mg依非韋倫治療的患者中有156名患者乙型肝炎和/或丙型肝炎的血清標誌陽性，7%患者的AST以及8%患者的ALT升高到正常上限的5倍以上。對照組的患者中有91名患者乙型肝炎和/或丙型肝炎的血清標誌陽性，5%患者的AST以及4%患者的ALT升高到上述水平。所有接受600mg依非韋倫治療的患者中有4%谷氨醯轉肽酶（GGT）升高到正常上限的5倍以上，其中乙肝和丙肝患者的發生率是10%。對照組中的患者，無論有無感染乙肝或丙肝，GGT類似升高的發生率是1.5-2%。依非韋倫治療的患者中單獨的GGT升高反映的是酶的誘導而非肝毒性（見【注意事項】）。（2）血脂：某些服用依非韋倫的未感染HIV的志願者總膽固醇可升高10-20%。依非韋倫+齊多夫定+拉米夫定方案治療的患者非空腹總膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）分別可升高大約 20%和25%，依非韋倫+茚地那韋方案治療的患者大約可升高40%和35%。依非韋倫對甘油三脂和低密度脂蛋白（LDL）的作用無詳細報道。在另一項研究中，依非韋倫+齊多夫定+拉米夫定方案治療48周的患者，總膽固醇，HDL-膽固醇，空腹LDL-膽固醇，和空腹甘油三酯增高分別是21%，24%，18%和23%。目前尚不明確這些血脂改變的臨床意義。

禁忌

替諾福韋片：對替諾福韋、替諾福韋酯或替諾福韋酯片劑中任何輔料過敏的患者禁用該藥。拉米夫定片：對本品過敏者禁用。依非韋倫片：1、本品禁用於臨床上對本產品任何成份明顯過敏的患者。2、本品不應與特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、咪達唑侖、三唑侖、匹莫齊特、苄普地爾或麥角衍生物合用。因為依非韋倫與這些藥物競爭CYP3A4，可能抑制這些藥物的代謝，並可能導致嚴重的和/或危及生命的不良事件（如心律失常、持續的鎮靜作用或呼吸抑）。3、本品不應與伏立康唑標準劑量合用。因為依非韋倫可以顯著地降低伏立康唑的血漿濃度，同時伏立康唑也使依非韋倫的血漿濃度顯著升高（見【藥物相互作用】）。兩者合用時的劑量調整（見【藥物相互作用】）。

注意事項

替諾福韋片：1、阿德福韋和（或）替諾福韋的組合產品應避免同時使用。2、在有腎功能不全危險因素或有基礎腎功能不全的患者中，使用替諾福韋需監測腎功能，根據肌酐清除率調整劑量。3、單用核苷類似物或合用其他抗反轉錄病毒藥物會導致乳酸性酸中毒，嚴重者伴有脂肪變性的肝大。4、長期使用本品可產生耐藥病毒株，乙肝病毒多聚酶的rtA194T和rtV214A變異與替諾福韋耐藥有關。拉米夫定片：1、拉米夫定不是一種可以根治乙型肝炎的藥物。病人必須在有乙肝治療經驗的專科醫生指導下用藥，不能自行停藥，並需在治療中進行定期監測。至少應每3個月測一次ALT水平，每6個月測一次HBV DNA和HBeAg。2、HBsAg陽性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和/或HBV DNA陽性，也不宜開始拉米夫定治療，應定期隨訪觀察，根據病情變化而再考慮。3、到目前為止，尚無拉米夫定治療乙型肝炎合併丁型肝炎或丙型肝炎的長期療效資料。拉米夫定治療HBeAg陰性的病人，或同時接受免疫抑制劑治療，包括腫瘤化療的病人的資料有限。4、如果HBeAg陽性的病人在血清轉換前停用本品，或者因治療效果不佳而停用藥者，一些病人有可能出現肝炎加重，主要表現為HBV DNA重新出現及血清ALT升高。5、如果停止拉米夫定治療，應對病人的臨床情況和血清肝功能指標（ALT和膽紅素水平）進行定期監測至少4個月，之後根據臨床需要進行隨訪。對於在停止治療後出現肝炎復發的病人重新開始拉米夫定治療的資料尚不充分。6、對於有接受器官移植或晚期肝病如失代償性肝硬化的病人，病毒複製的風險更大，預後較差。該組病人中的安全性和療效尚未得到確立。目前尚無足夠的臨床研究資料用以批准拉米夫定用於接受器官移植或晚期肝病如失代償性肝硬化病人的治療。據國外有關臨床研究資料，合理應用拉米夫定可提高肝功能失代償患者的近期生存率，在這些病人中，不宜停用拉米夫定。但作為抗病毒藥物，拉米夫定不能逆轉肝臟結構終末期的改變及其併發症，因此對這些病人還應考慮其它（包括肝移植的）更有效的治療。對於有人類免疫缺陷病毒（HIV）併發感染的患者，如果正在接受或打算接受拉米夫定或拉米夫定-齊多夫定合併治療，應維持拉米夫定用於人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的推薦劑量（通常每次150mg，每日2次給藥，同時與其它抗逆轉錄病毒類藥物合用）。對於併發人類免疫缺陷病毒（HIV）感染，但不需要抗逆轉錄病毒治療的患者，如單用拉米夫定治療慢性乙肝，有出現人類免疫缺陷病毒（HIV）突變的可能。7、目前尚無賀普丁用於孕婦的資料，故仍應對新生兒進行常規的乙型肝炎疫苗免疫接種。8、對駕駛和機械操作能力的影響：目前還沒有關於拉米夫定對駕駛或操作機械能力影響的研究。另外，對藥物的藥理學研究結果也不能準確預測拉米夫定對這些活動有不良影響。依非韋倫片：1、本品不應單獨用於HIV治療或者以單藥加入無效的治療方案。2、在處方與本品合用的藥物時，醫師應參考相應制造廠商的產品用藥指南。3、如果聯合用藥方案中任何抗反轉錄病毒藥因懷疑為不耐受而被中斷，應慎重考慮停用所有抗反轉錄病毒藥。在不耐受症狀消除的同時應重新開始抗反轉錄病毒藥聯合治療。抗反轉錄病毒藥間歇性單藥治療和序貫重新用藥是不可取的，因為這樣增加了產生選擇耐藥性突變病毒的可能性。4、不建議在與施多寧聯合用藥的複方產品中包含依非韋倫（例如：ATRIPIA）。5、在給予依非韋倫的動物中觀察到有畸形胎仔。因而，服用本品的婦女應避免懷孕。應聯合採用避孕套避孕和其他避孕方法（如，口服避孕藥或其他激素類避孕藥）。（見【藥物相互作用】）。6、皮疹：有關本品的臨床試驗中，報道有輕度至中度皮疹，通常在繼續治療時可消退。適當的抗組胺藥和/或皮質激素類藥可改善耐受性並加速皮疹消退。低於1%的經本品治療的患者報道出現伴有水皰、溼性脫屑或潰瘍的嚴重皮疹。多形性紅斑或Stevens-Johnson綜合徵的發生率為0.14%。對於發展為伴有水皰、脫屑、累及粘膜或發熱的嚴重皮疹患者，應停用本品。有危及生命的面板反應（如Stevens-Johnson綜合徵）的患者不建議使用本品。如果中斷本品治療，還應考慮停用其他抗反轉錄病毒藥，以避免耐藥病毒的產生（見【不良反應】）。經本品治療的57名兒童中報告有26例皮疹（46%），3名患兒為嚴重皮疹（5%）。患兒在開始接受本品治療前，可考慮採用適當的抗組胺藥預防。7、精神症狀：經本品治療的患者中有精神系統不良事件的報道。既往有精神疾患的患者似乎產生精神症狀的危險性更高。上市後的不良事件有個別自殺、錯覺、行為異常的報道，但是並不能從這些報道中得出這些情況是否與本品相關的結論。建議患者一旦出現上述症狀，立即與醫生聯絡以判斷這些症狀是否與本品有關，如果是相關的，則進一步評價繼續用藥的危險性是否超出所獲益處（見【不良反應】）。8、神經系統症狀：臨床研究中每天口服本品600mg治療的患者中出現較為不適的神經系統症狀，常見有頭暈、失眠、睏倦、注意力不能集中和異夢，但不侷限於此（見【不良反應】）。神經系統症狀通常出現在治療的前一到兩天，一般在兩至四周後緩解。患者應被告知若出現上述症狀，繼續治療通常這些症狀將得到改善，而且並不預示著將產生任何少見的精神症狀。9、驚厥：在服用依非韋倫的患者中極少見驚厥發作，通常都伴有已知的發作病史。患者同時服用主要經肝臟代謝的抗驚厥藥物，例如：苯妥英，卡馬西平和苯巴比妥，需要對其血漿濃度進行定期監測。在一項藥物相互作用的研究中，同時服用卡馬西平和依非韋倫，卡馬西平的血漿濃度會降低(見【藥物相互作用】)。對有驚厥病史的病人要慎重用藥。10、生殖的潛在風險：（1）妊娠分類為D。在妊娠的前三個月服用依非韋倫，可能對胎兒有害。孕婦應避免服用依非韋倫。應聯合採用避孕套和其他方法避孕（比如口服避孕藥或其他激素類避孕藥）。由於依非韋倫有較長半衰期，建議在停止服用施多寧後12周仍然要採取適當的避孕措施。哺乳期婦女應在服用依非韋倫前進行孕期檢查，依非韋倫在妊娠期應停止使用，除非它帶給母親的可能益處超過帶給胎兒的可能危險，並且沒有其他合適的治療方法。如果懷孕婦女在孕期的前三個月內服用依非韋倫或者在服用依非韋倫時發現已經懷孕，必須告知她所存在的對胎兒的潛在的危害。（2）目前尚未對妊娠婦女進行充分並且良好對照的研究。透過一項對懷孕婦女的抗反轉錄病毒的上市後經驗的記載，在多於700名在孕期前三個月的孕婦服用依非韋倫和抗反轉錄病毒藥物合用的報道中，未收到有顯著的致畸報道。報道有極少數的神經管缺陷，包括脊髓脊膜突出。這些報道大多數是回顧性的，但其相關性判斷未明確。只有對於胎兒潛在的獲益評估超過潛在的風險時，才可使用依非韋倫，例如孕婦沒有其他治療藥物可供選擇。11、肝毒性：對於已知或懷疑有乙型或丙型肝炎病史的患者、以及使用其他具有肝臟毒性的藥物治療的患者，建議監測肝臟酶學指標。對於血清氨基轉移酶持續升高超過正常範圍上限5倍的患者，需要權衡本品連續治療的益處與未知的嚴重肝臟毒性的危險（見【不良反應】）。12、血脂升高：使用本品可致血總膽固醇和甘油三酯水平升高。開始服用本品前及治療期間應進行總膽固醇和甘油三酯檢查。13、免疫重建炎性綜合徵：在那些聯合抗反轉錄病毒包括本品治療（CART）的病人中有報道免疫重建炎性綜合徵。在治療初期，免疫系統對CART有反應的病人可能增加無症狀的或殘餘機會性感染的炎性反應，這需要進一步評價和治療。14、脂肪重分佈：在接受抗反轉錄病毒治療的患者可觀察到軀體脂肪重新分佈/堆積，包括向心性肥胖、頸背部脂肪堆積（水牛背）、肢體萎縮、面部消瘦、乳房肥大和“庫興氏面容”。其機制和長期影響目前還未知，因果關係也還未建立。15、特殊人群用藥：（1）對於中度或重度肝功能損傷患者，無足夠的資料決定是否有必要進行劑量調整，所以不推薦使用依非韋倫。由於依非韋倫代謝受細胞色素P450介導，以及慢性肝病患者應用本品的臨床經驗有限，本品應慎用於肝功能損傷患者。潛在的肝病（包括慢性乙肝或丙肝）患者使用抗反轉錄病毒藥聯合治療時，嚴重的和可致命的肝臟不良事件發生的風險明顯增加。有數例肝衰竭的上市後報告發生於既往無肝病史或存在其他疾病風險的患者。應考慮監測既往無肝病史或存在其他疾病風險的患者的肝酶學指標。（2）對腎功能不全患者尚未進行依非韋倫的藥代動力學研究；因只有不足1%的依非韋倫以原形經尿排洩，所以腎功能受損對清除依非韋倫的影響極微。無嚴重腎衰竭患者的使用經驗，建議對這些患者進行密切地安全性監控。臨床研究中經評價的老年患者數量較少，不足以確定對本品的反應是否與年輕患者不同。本品尚未在3歲以下或體重低於13kg的兒童中進行評價。有證據顯示依非韋倫可能改變低齡兒童的藥代動力學。故依非韋倫不應用於3歲以下的兒童。（3）食物影響：依非韋倫與食物同時服用會增加其暴露，並增加不良反應的發生。服用本品片劑時這種不良反應的發生率會高於服用本品硬膠囊劑。因此，推薦臨睡前服用本品。

藥物相互作用

替諾福韋片：1、本品與阿昔洛韋、更昔洛韋等合用，可減少替諾福韋的排洩。2、本品與阿德福韋或阿扎那韋等合用可以增加替諾福韋或合用藥物的血清濃度。拉米夫定片：1、由於本品的藥物代謝和血漿蛋白結合率低，並主要以藥物原型經腎臟清除，故與其它藥物代謝物之間的潛在相互作用的發生率很低。2、同時使用拉米夫定和扎西他濱時，拉米夫定可能抑制後者在細胞內的磷酸化。因此建議，不要同時使用這兩種藥物。3、主要以活性有機陰離子形式或經腎小球濾過排出的藥物與拉米夫定不會發生具有顯著臨床意義的相互作用。4、拉米夫定與三甲氧苄氨嘧啶（160mg）/磺胺甲惡唑（800mg）同時服用後，可使拉米夫定的暴露量增加40%。但拉米夫定並不影響三甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲惡唑的藥代動力學特性。所以除非患者有腎功能損傷，否則無須調整拉米夫定的用藥劑量。5、拉米夫定主要是以活性有機陽離子的形式清除。在與具有相同排洩機制的藥物同時使用時，特別是當該藥物的主要清除途徑是透過有機陽離子轉運系統的主動腎臟分泌時（如三甲氧苄氨嘧啶），應考慮其相互作用。其他以這種機制清除的部分藥物（如雷尼替丁，西咪替丁），經研究表明與拉米夫定無相互作用。6、當拉米夫定與齊多夫定同時服用時，可觀察到齊多夫定的Cmax有適度的增加，約28%，但系統生物利用度（藥時曲線下面積AUC）無顯著變化。齊多夫定不影響拉米夫定的藥代動力學特性。7、恩曲他濱：兩種藥物聯合使用時，拉米夫定可抑制恩曲他濱的細胞內磷酸化作用。因此，不建議聯合使用拉米夫定與恩曲他濱。依非韋倫片：1、與抗反轉錄病毒的藥物合用：（1）膦沙那韋鈣：作為本品與膦沙那韋和利托那韋合用的指導，應該查詢膦沙那韋鈣的處方資訊。（2）阿扎那韋：依非韋倫會減少阿扎那韋的暴露量。與依非韋倫合用時參考阿扎那韋的處方資訊指南。（3）茚地那韋：與單獨服用茚地那韋標準劑量（800mg/8小時）比較，未感染的志願者茚地那韋增加劑量（1000mg/8小時）與本品（600mg每天一次）同時服用時，茚地那韋的AUC和Ctrough分別降低約33-46%和39-57%。與單獨服用茚地那韋標準劑量（800mg/8小時）比較，已感染的受試者茚地那韋增加劑量（1000mg/8小時）與本品（600mg每天一次）同時服用時，茚地那韋的AUC和C_max也同樣觀察到類似改變。尚不清楚茚地那韋與依非韋倫合用時的最佳劑量。增加茚地那韋的劑量至1000mg/8小時不能補償由於依非韋倫而增加茚地那韋的代謝。HIV-1感染病人（n=6）每日服用一次依非韋倫600mg，同時每日服用兩次茚地那韋/利托那韋800/100mg時，茚地那韋和依非韋倫的藥代動力學與未感染的志願者的資料相當。（4）洛匹那韋/利托那韋：與單獨洛匹那韋/利托那韋聯用相比，洛匹那韋/利托那韋聯用同時服用依非韋倫時，觀察到利托那韋的C_min明顯減少。洛匹那韋/利托那韋與依非韋倫同時服用時，應考慮洛匹那韋/利托那韋膠囊或口服液劑量增加到533/133mg（4粒膠囊或6.5mL）（每日兩次，同時進食）。（5）地瑞那韋/利托那韋：依非韋倫（600mg，每日一次）與地瑞那韋/利托那韋（800/100mg，每日一次）合用時，可能會導致地瑞那韋C_min下降。如果依非韋倫與地瑞那韋/利托那韋聯合使用，應使用地瑞那韋/利托那韋600/100mg每日兩次。查閱地瑞那韋/利托那韋的處方資訊來指導與依非韋倫的合用。（6）馬拉韋羅（Maraviroc）：馬拉韋羅（100mg每天兩次）和本品（600mg每天一次）聯用時，馬拉韋羅的AUC₁₂和C_max比單用馬拉韋羅分別下降了45%和51%。與依非韋倫合用時參考馬拉韋羅的處方資訊作為指南。（7）利托那韋（Ritonavir）：在未受感染的志願者中進行了本品600mg（每天睡前服藥一次）和利托那韋500mg（每12小時用藥）聯合用藥研究，結果顯示這種聯合用藥的耐受性不好並且臨床不良反應（如眩暈、噁心、感覺異常）和實驗室化驗值異常（肝酶升高）的發生率較高。本品與利托那韋聯合用藥時，建議監測肝臟酶類。（8）沙奎那韋：沙奎那韋（軟膠囊劑型，每天共1200mg分3次服用）與本品合用時，沙奎那韋的AUC和C_max分別降低62%和45-50%。建議不要將本品與作為單獨的蛋白酶抑制劑的沙奎那韋合用。2、HCV蛋白酶抑制劑（1）Boceprevir：依非韋倫（600mg，每日一次）與boceprevir（800mg，每日三次）合用時，降低了boceprevir的血漿谷濃度。（C_min↓44%）未直接評估此降低的臨床結果。（2）沙奎那韋/利托那韋：沒有資料顯示本品與沙奎那韋和利托那韋聯合應用的可能的相互作用。（3）核苷類反轉錄酶抑制劑：在HIV感染的病人中進行了本品與齊多夫定和拉米夫定的聯合應用使用的研究。沒有觀察到臨床顯著性的藥代動力學相互作用。沒有專門進行本品和其他核苷類反轉錄酶抑制劑合用的藥物相互作用研究。由於核苷類反轉錄酶抑制劑與本品透過不同的途徑代謝，而且不可能與本品競爭相同的代謝酶和消除途徑，因此不認為有臨床顯著性相互作用。（4）非核苷類反轉錄酶抑制劑：沒有進行本品和其他非核苷類反轉錄酶抑制劑合用的研究。3、抗菌藥物利福黴素類：在12名未感染HIV的志願者中，利福平可減少依非韋倫的AUC26%和Cmax20%。50kg或更重的病人，當本品與利福平同服時，本品的劑量應當提高到800mg/天。與本品同服時利福平的劑量不需調整。一項在未感染HIV的志願者中進行的研究表明，依非韋倫可分別減少利福布丁的C_max32%和AUC38%，並增加利福布丁的清除率。利福布丁對依非韋倫的藥代動力學沒有顯著影響。以上資料表明與依非韋倫聯合服用時，利福布丁每天的用量應增加50%，若每週2至3次服用利福布丁，則利福布丁的劑量應加倍。4、大環內酯類抗菌藥物（1）阿奇黴素：在未感染的志願者中合用單劑量的阿奇黴素和多劑量的依非韋倫不會導致任何臨床顯著性的藥代動力學相互作用。當阿奇黴素和依非韋倫合用時，無需調整劑量。（2）克拉黴素：將本品每天一次400mg與克拉黴素每12小時500mg合用7天，依非韋倫對克拉黴素的藥代動力學將產生明顯影響。與本品聯合用藥時，克拉黴素的AUC和_Cmax分別降低約39%和26%，而克拉黴素羥基代謝物的AUC和C_max分別增高約34%和49%。克拉黴素血漿水平的這些改變的臨床意義還不清楚。服用本品和克拉黴素時，46%的未受感染的志願者出現皮疹。與克拉黴素聯合用藥時，建議不必調整本品的劑量。而應考慮選擇其他藥物替代克拉黴素。5、抗真菌藥物（1）伏立康唑：將本品每天一次400mg與伏立康唑每12小時200mg合用，在未感染的志願者的研究結果為雙向的相互作用。伏立康唑的穩態AUC和C_max分別降低77％和61％，同時依非韋倫的穩態AUC和C_max分別升高44％和38％。因此本品與伏立康唑的標準劑量應禁忌合併使用（見【禁忌】）。在未感染志願者中，依非韋倫（300mg，每天一次口服）與伏立康唑（300mg，每天兩次）合用以後，與單獨服用伏立康唑（200mg，每天兩次）相比伏立康唑的AUC和C_max分降低55%和36%；與單獨服用依非韋倫600mg每天一次相比，依非韋倫的AUC是等同的，但C_max降低14%。在未感染志願者中，依非韋倫（300mg，每天一次口服）與伏立康唑（400mg，每天兩次）合用以後，與單獨服用伏立康唑（每天兩次200mg）相比，伏立康唑的AUC降低7%而C_max增加了23%。這些差異沒有臨床顯著性。與單獨服用依非韋倫600mg每天一次相比依非韋倫的AUC增加了17%而C_max是等同的。當依非韋倫和伏立康唑合用，伏立康唑的維持劑量應該增加到400mg每天兩次而依非韋倫劑量應該降低50%，比如300mg每天一次。當伏立康唑治療停止，依非韋倫應恢復到原始的劑量。（2）伊曲康唑：在未受感染的志願者中將依非韋倫（600mg，每天一次口服）和伊曲康唑（200mg，每12小時一次口服）合用，與單獨服用伊曲康唑相比，伊曲康唑的穩態AUC，C_max和C_min分別降低39%，37%和44%，而羥伊曲康唑分別降低37%，35%和43%。依非韋倫的藥代動力學不受影響。由於尚不能給出這兩種藥物聯合應用時伊曲康唑的推薦劑量，應考慮用其他的抗真菌藥物替代伊曲康唑。（3）泊沙康唑（Posaconazole）：與單用泊沙康唑相比，依非韋倫（400mg，每天一次口服）和泊沙康唑（400mg，每天一次口服）合用，泊沙康唑的AUC和C_max分別降低了50%和45%。應避免泊沙康唑和依非韋倫的聯合使用，除非患者獲得的利益大於風險。6、抗瘧劑阿託伐醌和鹽酸氯胍：依非韋倫（600mg，每日一次）與阿託伐醌和氯胍（250mg/100mg，單劑量）合用時，透過葡糖醛酸的誘導作用降低了阿託伐醌的AUC75%，C_max44%，降低了氯胍的AUC43%。應儘可能的避免阿託伐醌/氯胍與依非韋倫合用。7、降脂類藥物（1）阿託伐他汀：未感染的志願者合用依非韋倫（600mg，口服每天一次）與阿託伐他汀（10mg，口服每天一次），與單獨服用阿託伐他汀相比，阿託伐他汀的穩態AUC和C_max分別降低43%和12%，2-羥基阿託伐他汀分別降低35%和13%，4-羥基阿託伐他汀分別降低4%和47%，總的有活性的HMG-CoA還原酶抑制劑分別降低34%和20%。（2）普伐他汀：未感染的志願者合用依非韋倫（600mg，口服每天一次）與普伐他汀（40mg，口服每天一次），與單獨服用普伐他汀相比，普伐他汀的穩態AUC和C_max分別降低40%和18%。（3）辛伐他汀：未感染的志願者合用依非韋倫（600mg，口服每天一次）與辛伐他汀（40mg，口服每天一次），與單獨服用辛伐他汀相比，辛伐他汀的穩態AUC和C_max分別降低69%和76%，辛伐他汀酸分別降低58%和51%，總的有活性的HMG-CoA還原酶抑制劑分別降低60%和62%，總HMG-CoA還原酶抑制劑分別降低60%和70%。依非韋倫與阿託伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀的合用並未影響依非韋倫的AUC和C_max值。無需調整依非韋倫的劑量。8、抗凝劑華法林/醋硝香豆素：依非韋倫可能增加或降低其血漿濃度和效果。9、抗驚厥藥物（1）卡馬西平：未感染的志願者合用依非韋倫（600mg，口服每天一次）和卡馬西平（400mg，每天一次）產生的相互作用是雙向的。卡馬西平的穩態AUC，C_max和C_min分別降低27%，20%和35%，同時依非韋倫的穩態AUC，C_max和C_min分別降低36%，21%和47%。有活性的卡馬西平環氧化代謝物的穩態AUC，C_max和C_min沒有改變。卡馬西平的血漿水平須定期監測。沒有這兩種藥物更高劑量的資料，因而沒有推薦的使用劑量，可考慮選用其它抗驚厥藥物進行治療。（2）其他抗驚厥藥物：沒有資料證明合用依非韋倫和苯妥英、苯巴比妥或其他抗驚厥藥物（CYP450同工酶的底物）存在潛在的藥物相互作用。當依非韋倫與這些藥物合用時，會產生單個藥物血漿濃度的降低或升高，因而必須對血漿水平進行定期監測。沒有進行依非韋倫與氨己烯酸和加巴噴丁合用的研究。預期無臨床顯著的藥物相互作用，因為氨己烯酸和加巴噴丁只透過尿液以原形消除，並且與依非韋倫的酶代謝和消除的路徑一致。10、與其他藥物相互作用（1）抗酸劑/法莫替丁：在未感染的志願者中無論服用氫氧化鋁/鎂還是法莫替丁都不會改變依非韋倫的吸收。這些資料提示由其他藥物引起的胃酸pH的改變不會影響依非韋倫的吸收。（2）激素類避孕藥①口服：當口服避孕藥（炔雌醇0.035mg/諾孕酯0.25mg每天一次）和依非韋倫（600mg每天一次）合用14天，依非韋倫對炔雌醇濃度沒有影響，但甲基孕酮和左炔諾孕酮的血漿濃度，諾孕酯的有效代謝物在依非韋倫存在時有顯著減少（甲基孕酮AUC，C_max和C_min分別減少64%，46%和82%，左炔諾孕酮AUC，C_max和C_min分別減少83%，80%和86%）。這些影響的臨床意義尚不清楚。未見炔雌醇/諾孕酯對依非韋倫的血漿濃度有何影響。②注射劑：有關依非韋倫和注射用的激素類避孕藥合用的資訊有限。在一項去-甲羥孕酮醋酸酯（DMPA）和依非韋倫合用3個月的藥物相互作用的研究中，所有患者的血漿孕酮水平維持在5ng/ml以下，與排卵抑制一致。③植入劑：依託孕烯（etonogestrel）和依非韋倫的相互作用還未研究。可以預見的到依託孕烯的暴露量是減少的（CYP3A4誘導），上市後的偶爾報道：服用依非韋倫的患者和依託孕烯合用時避孕失敗。（3）免疫抑制劑：由CYP3A4代謝的免疫抑制劑（比如環孢黴素A、他克莫司或西羅莫司）與依非韋倫同時服用時，由於CYP3A4的減少可能發生免疫抑制劑暴露量的減少。可能會要求免疫抑制劑劑量的調整。開始或停止使用依非韋倫時建議對免疫抑制劑的濃度密切監控至少兩週（直至達到穩定的濃度）。（4）美沙酮：一項在感染了HIV的靜脈藥物使用者中進行的研究發現，同時應用依非韋倫和美沙酮可減少美沙酮的血漿藥物濃度並可產生鴉片樣的戒斷症狀。美沙酮的劑量需平均增加22%以減輕戒斷症狀。應監控患者的戒斷症狀，必要時可增加美沙酮的劑量以減輕戒斷症狀。（5）小連翹屬植物（金絲桃屬）：服用依非韋倫的患者應避免同時服用含有小連翹屬植物（金絲桃屬）的藥物，因為它可以導致依非韋倫血藥濃度的下降。這一效應是由於CYP3A4的誘導活性，並且可導致療效的喪失併產生耐藥。（6）抗抑鬱藥：聯合服用帕羅西汀和依非韋倫時，對藥代動力學引數無臨床意義的作用，因此兩藥聯用時都不需要調整劑量。舍曲林對依非韋倫的藥代動力學沒有顯著影響，但依非韋倫可分別減少舍曲林C_max、C24和AUC28.6-46.3%。當聯合服用舍曲林和依非韋倫時，應增加舍曲林的劑量以補償由依非韋倫誘導的舍曲林的代謝異常。舍曲林劑量的調整應在臨床療效的指導下進行。安非他酮（150mg單劑量，緩釋）與依非韋倫（600mg，每日一次）合用時，AUC和C_max分別減少55%和34%。透過CYP2B6誘導，羥基安非他酮的AUC未改變，C_max增加了50%。安非他酮劑量的增加應根據臨床療效進行，但不應超過最大推薦劑量。無需調整依非韋倫的劑量。（7）西替利嗪：西替利嗪對依非韋倫的藥代動力學引數的影響無明顯的臨床意義。依非韋倫可減少西替利嗪的Cmax24%但不改變西替利嗪的AUC。這些改變無明顯的臨床意義。因此，西替利嗪和依非韋倫聯合用藥時不需調整兩藥的劑量。（8）氯羥去甲安定（Lorazepam）：依非韋倫可分別增加氯羥去甲安定C_max16.3%和AUC7.3%。依非韋倫對氯羥去甲安定藥代動力學的影響無明顯的臨床意義。因此兩藥聯用時無需調整各自的劑量。（9）鈣通道阻滯劑：在未受感染的志願者中將依非韋倫（600mg，每天一次口服）與地爾硫卓（240mg，每天一次口服）合用，與單獨服用地爾硫卓相比，地爾硫卓的穩態AUC，C_max和C_min分別降低了69%，60%和63%；去乙醯基地爾硫卓分別降低75%，64%和62%；而N-單去甲基地爾硫卓分別降低37%，28%和37%。應根據臨床反應調整地爾硫卓的劑量（參照地爾硫卓說明書）。雖然依非韋倫的藥代動力學引數有輕微的增加（11%-16%），但這些變化沒有臨床顯著性意義，因此與地爾硫卓聯合用藥時，不必調整本品的劑量。依非韋倫和其他CYP3A4酶底物的鈣通道阻滯劑（例如維拉帕米、非洛地平、硝苯地平、尼卡地平）合用時，可能存在相互作用，目前還沒有相應的資料提供。當依非韋倫和這些藥物之一合用，鈣通道阻滯劑的血漿濃度有可能降低。應該根據臨床反應調整劑量（參照鈣通道阻滯劑相關說明書）。（10）大麻素類試驗相互作用：依非韋倫不與大麻素類受體結合。在服用本品的未受感染的志願者中報告有尿液大麻素試驗假陽性。僅在用於篩選的CEDIADAU多水平THC測定中觀察到假陽性結果，而在其他的大麻素試驗（包括用於確認陽性結果的試驗）均未觀察到假陽性試驗結果。

藥物過量

拉米夫定片：在有限的關於人類急性服用過量藥物的資料中，沒有死亡發生，且患者均已康復。過量服用後未見特殊的體徵和症狀。雖然對此尚無相關的研究，如果發生了藥物過量，要對患者進行監護，並按要求給予常規的支援性治療。因為拉米夫定可透析清除，所以當用藥過量且出現臨床症狀或體徵時，可採取連續的血液透析進行治療。依非韋倫片：已有偶然每天服用兩次本品600mg的患者中發生神經系統症狀增多的報告。一名患者出現不自主肌肉收縮。本品過量用藥的治療需採取一般支援性措施，包括監測生命體

藥理作用

替諾福韋片：本品是一種核苷酸類反轉錄酶抑制劑，以與核苷類反轉錄酶抑制劑類似的方法抑制反轉錄酶，從而具有潛在的抗HV-1型病毒的活性。本品的活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可透過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合而抑制病毒聚合酶，及透過插入DNA中終止DNA鏈。在體外，本品可有效對抗多種病毒，包括那些對核苷類反轉錄酶抑制劑耐藥的毒株。在體外，本品對野生型HIV-1型的IC₅₀（半數抑制濃度）為1.6μmol，對HIV-2型為4.9μmol，對HBV為1.1μmol。拉米夫定片：拉米夫定是一種人工合成的核苷類似物。它可在細胞內磷酸化而產生具有活性的5′-三磷酸鹽代謝物一拉米夫定三磷酸鹽(3TCTP)。三磷酸鹽透過HBV逆轉錄摻入到病毒DNA鏈中，從而阻斷病毒DNA的合成。3TC-TP還可抑制人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)逆轉錄酶（RT）的RNA和DNA依賴型DNA聚合酶的活性。3TC-TP對哺乳動物α、β&γ-DNA聚合酶的抑制作用微弱。依非韋倫片：作用機理：依非韋倫是人免疫缺陷病毒-1型（HIV-1）的選擇性非核苷反轉錄酶抑制劑。依非韋倫是HIV-1反轉錄酶（RT）非競爭性的抑制劑，作用於模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分競爭性的抑制作用。遠遠超過臨床治療劑量的依非韋倫對HIV-2RT和人細胞DNA多聚酶α，β，γ和δ無抑制作用。

毒理作用

拉米夫定片：1、遺傳毒性：拉米夫定在微生物致突變試驗和體外細胞轉化實驗中未顯示致突變活性，但在體外培養人淋巴細胞和小鼠淋巴瘤實驗中顯示出其微弱的致突變活性。大鼠經口給予拉米夫定2000mg/kg(血藥濃度為慢性乙型肝炎患者推薦臨床劑量下的60-70倍)，未見明顯的遺傳毒性。2、生殖毒性：大鼠經口給予拉米夫定4000mg/kg/天(血藥濃度為人臨床血藥濃度的80-120倍)，其生育力和斷奶後仔代的存活、生長、發育未受明顯影響。大鼠和家兔分別經口給予拉米夫定4000和1000mg/kg/天(血藥濃度約為人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍)，均未表現出明顯的致畸作用。當家兔血藥濃度與人臨床推薦劑量的血藥濃度相近時，出現早期胚胎死亡率升高。但大鼠血藥濃度達到相當於人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍時，未見此類現象發生。對妊娠大鼠和家兔的研究結果顯示，拉米夫定可以穿過胎盤進入胎仔體內。尚無拉米夫定用於妊娠婦女的充分和嚴格對照的臨床研究資料。哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定濃度和其在血漿中的濃度相近。2、致癌性：大鼠和小鼠的長期致癌試驗結果顯示，當暴露水平達到人臨床暴露水平的34倍(小鼠)和200倍(大鼠)時，未表現出明顯的致癌性。依非韋倫片：1、慢性毒性：（1）獼猴服用依非韋倫2年，服用的劑量使血漿平均AUC超過患者服用600mg/日的AUC的2倍或9倍，觀察到輕到中度的肝臟膽管增生。一隻獼猴除中度膽管增生外還有輕度的膽汁淤積。停止用藥後，膽管增生是可逆的。2年治療期末，9/10接受最大劑量依非韋倫治療的獼猴有輕到中度的膽管增生。隨後的26周的停止治療後的恢復期，先前接受最大劑量依非韋倫治療的猴子中有3/5膽管增生消失。其餘2只獼猴是輕度的膽管增生。（2）獼猴服用依非韋倫2年，服用的劑量要使血漿平均AUC超過患者服用600mg/日的AUC的2或9倍，觀察到輕微的甲狀腺濾泡細胞肥大。這一改變是由於繼發誘導肝酶後甲狀腺素清除率的增加所致。這一病理改變並不增加病人服用依非韋倫的危險性，因為其他已知的酶誘導劑長期治療與臨床甲狀腺機能減退、甲狀腺腫、或甲狀腺瘤無相關性。（3）在服用依非韋倫1年或1年以上的獼猴中觀察到非持續性的驚厥發作，所給劑量使依非韋倫的血藥濃度超過人服用600mg/日的4-13倍。但是這些獼猴的中樞神經系統未發現與依非韋倫相關的顯微鏡下改變。2、致癌性：致癌性的研究顯示，在雌性小鼠中觀察到肝腫瘤和肺腫瘤的發生率增加，而雄性小鼠無此發現。在服用依非韋倫的雄性小鼠、雄性或雌性大鼠中任何腫瘤的發生率沒有增加。肝腫瘤可能是因為依非韋倫的酶誘導效應所致；但是，肺腫瘤發生率上升的原因及其在人體內相應的效應尚不清楚。3、致突變性：體內和體外的遺傳毒性分析研究顯示，依非韋倫無致突變性和遺傳毒性，研究包括在S.typhimurium和大腸桿菌中進行的細菌突變分析，在中國倉鼠卵巢細胞中進行的哺乳動物突變分析，在人外周血液淋巴細胞或中國倉鼠卵巢細胞中進行的染色體畸變分析，以及小鼠體內骨髓微核分析。4、生殖：依非韋倫不會降低雌性或雄性小鼠的交配或生殖力，並且不影響經治療的雄性小鼠的精子和後代。依非韋倫不影響雌性大鼠的生殖功能。由於在大鼠體內依非韋倫的快速清除，這些研究中，大鼠的系統藥物暴露量等於或低於人體所給依非韋倫的系統藥物暴露量。5、發育研究：（1）一項正在進行的後續毒性研究中發現，接受依非韋倫治療的獼猴，20個胎兒/新生兒中有3個出現畸形。懷孕的獼猴服用依非韋倫的劑量是每日60mg/kg，這一劑量的血藥濃度與人服用600mg/日的值相似。在一個胎兒中出現無腦畸形和單側無眼畸形伴繼發的舌肥大，另一胎兒中出現小眼畸形，第三例出現顎裂（見【注意事項】）。（2）依非韋倫治療的大鼠中沒有發現胎兒畸形；但是，每日200mg/kg的劑量組發現有胎兒的再吸收增加，這一劑量下的孕鼠的血漿峰濃度和AUC與人服用600mg/日的值相似。孕兔服用每日75mg/kg的依非韋倫沒有發現致畸性和胚胎毒性，這一劑量產生的血漿峰濃度類似於人服用600mg/日的值，AUC大約相當於人服用600mg/日的一半。（3）已證實依非韋倫可透過大鼠、兔和獼猴的胎盤屏障。在這些動物中，胎兒血中依非韋倫的濃度近似於母體內的血濃度。

藥代動力學

替諾福韋片：替諾福韋幾乎不經胃腸道吸收，因此進行酯化、成鹽，成為替諾福韋酯富馬酸鹽。替諾福韋酯具有水溶性，可被迅速吸收並降解成活性物質替諾福韋，替諾福韋然後被轉變為活性代謝產物替諾福韋雙磷酸鹽。給藥後1-2h內替諾福韋達血藥峰值。本品與食物同服時生物利用度可增大約40%。替諾福韋雙磷酸鹽的胞內半衰期約為10h，從而使之適用於每日給藥1次。本品主要經腎小球過濾和主動小管轉運系統排洩，70%-80%以原型經尿液排出體外。拉米夫定片：1、吸收：拉米夫定可被胃腸道良好吸收，正常情況下成人口服拉米夫定後生物利用度為80-85%。口服給藥後，最大血藥濃度（Cmax）的平均達峰時間（Tmax）約為1小時。以每日1次，每次100mg的治療劑量給予拉米夫定，其最大血藥濃度Cmax為1.1-1.5mg/mL（4.8-6.5mmol/L）左右，谷值血藥濃度為0.015-0.020mg/mL（0.065-0.087mmol/L）。拉米夫定與食物同時服用可延遲Tmax並降低Cmax（最大至47%），但不會改變其生物利用度(按藥時曲線下面積計算)，因此，飯前和飯後服用本品均可。2、分佈：靜脈給藥研究結果表明，拉米夫定平均分佈容積為1.3L/kg，在治療劑量範圍內藥代動力學呈線性，並且與白蛋白的血漿蛋白結合率較低（<36%）。有限的資料表明拉米夫定可透過中樞神經系統，進入腦脊液(CSF)中，口服拉米夫定2-4小時後，腦脊液/血清中藥物濃度的比值平均約為0.12。3、代謝：代謝是拉米夫定清除的一個次要途徑，唯一已知的拉米夫定在人體中的代謝物是轉硫代謝物。由於拉米夫定的肝臟代謝程度低（5-10%），且血漿蛋白結合率低，所以拉米夫定與其代謝物之間發生相互作用的可能性很小。4、排洩：拉米夫定主要以原形經腎小球過濾和分泌(有機陽離子轉運系統)，自尿中排洩，腎清除約佔其總清除的70%，平均系統清除率為0.3L/h/kg，清除半衰期為5-7小時。5、特殊人群：（1）對腎功能損傷者的研究顯示腎功能不全影響拉米夫定的清除。對肌酐清除率<50mL/分的患者應降低用藥劑量。（2）肝功能損傷對拉米夫定的藥代動力學特性無影響。在肝移植患者中的有限的研究表明，除非伴有腎功能損害，否則單純肝功能損害對拉米夫定的藥代動力學特性無影響。（3）老年人機體正常老化伴有腎臟功能減退者在臨床上對拉米夫定的藥代動力學特性無顯著影響，只有在肌酐清除率<50mL/min時才會有所影響。依非韋倫片：1、吸收：（1）未感染HIV志願者單劑量（100mg-1600mg）口服給藥5小時後依非韋倫血漿濃度達峰值（1.6-9.1μM）。劑量至1600mg，觀察到C_max及AUC呈劑量相關的增加；C_max及AUC的增加不與劑量成比例，這一點支援本品在高劑量時，隨著劑量的增加，吸收減少。多次給藥並不改變達到峰藥濃度所需的時間（3-5小時），6-7天時達到血漿穩態濃度。（2）HIV感染者在血藥穩態濃度時，平均C_max、平均C_min和平均AUC與每日口服劑量200mg，400mg，600mg呈線性關係。35位接受本品600mg每日一次治療的患者，穩態C_max是12.9μM，穩態C_min是5.6μM，AUC是184μM·h。（3）食物對口服吸收的影響：未感染HIV志願者中，高脂或正常進餐後單劑服用本品600mg的生物利用度較空腹服用時分別增加22%和17%。本品可以空腹服用或與食物同服。2、分佈：依非韋倫與人血漿蛋白，主要是白蛋白高度結合（結合率大約是99.5-99.75%）。HIV-1感染者（n=9）每日服用200mg-600mg本品至少1個月，腦脊液的藥物濃度是對應血漿濃度的0.26-1.19%（平均0.69%）。這一比例比血漿中與非蛋白結合（遊離）的依非韋倫大約高3倍以上。3、代謝：（1）人體研究及用人肝微粒體進行的體外研究表明，依非韋倫主要經細胞色素P450系統代謝為含羥基的代謝物及其進一步的葡萄苷酸化代謝產物。這些代謝產物本質上無抗HIV-1的活性。體外研究證實CYP3A4及CYP2B6是依非韋倫代謝過程中主要的同工酶。同時體外研究顯示了依非韋倫抑制P450的同工酶2C9，2C19及3A4，在所觀察的依非韋倫的血漿濃度範圍內，Ki值是8.5-17μM。體外研究中，依非韋倫不抑制CYP2E1，僅在大大超出臨床治療劑量時才抑制CYP2D6和CYP1A2（Ki值是82-160μM）。（2）在CYP2B6同工酶純合子G516T遺傳變異的病人中依非韋倫血漿暴露可能會增加。尚不清楚這種變異相關的臨床意義；然而不能排除與依非韋倫相關的不良事件發生的頻率和嚴重程度有增加的可能性。（3）已證實依非韋倫誘導P450酶，導致自身代謝。每日200-400mg的劑量治療10天，藥物累積濃度低於預期值（低22-42%），終點半衰期為40-55小時，亦低於單劑量用藥的半衰期（52-76小時）。藥代動力學相互作用研究發現，400mg或600mg依非韋倫與茚地那韋聯用，與200mg劑量的依非韋倫組比較，不會造成茚地那韋AUC的進一步下降。此發現說明，400mg或600mg依非韋倫對CYP3A4的誘導程度是相似的。4、清除：依非韋倫單劑量給藥的終點半衰期相對較長，為52-76小時，而多次給藥後的半衰期為40-55小時。放射性標記依非韋倫，尿中發現的大約佔14-34%，以原形排洩至尿中的依非韋倫小於1%。5、患者特異性：（1）肝功能受損：一個多劑量研究表明，與對照組相比依非韋倫在輕度肝損傷病人（Child-PughA級）中的藥代動力學無明顯變化。沒有足夠的資料來判斷中度或重度肝損傷（Child-PughB或C級）是否影響依非韋倫的藥代動力學（見【注意事項】）。（2）腎功能受損：未研究依非韋倫在腎功能不全患者中的藥代動力學；但是，以原形排洩至尿中的依非韋倫小於1%，因此腎功能受損對依非韋倫的清除影響應該是極小的。（3）性別和種族差異：在男性和女性患者之間以及不同種族之間，依非韋倫的藥代動力學相似。（4）老年患者：本品的臨床研究中65歲及以上的患者人數較少，因此無法判定老年患者是否與年輕人的反應不同。（5）兒童患者：本品未在3歲以下及體重小於13kg的兒童患者中進行研究。接受依非韋倫治療的57名兒童患者中，除新發皮疹在兒童中的發生率較高外（46%），其餘不良反應的型別和發生率大致與成人類似（見【不良反應】）。兒童體內依非韋倫的藥代動力學與成人類似。49名患兒服用了等量於600mg本品的硬膠囊（根據體重計算體表面積來調整劑量），穩態C_max是14.2μM，穩態C_min是5.6μM，AUC是218μM·h（見【臨床研究】）。17名患兒服用了研究用的口服溶液，等量於上市劑型600mg本品的硬膠囊（根據體重計算體表面積來調整劑量），穩態C_max是11.8μM，穩態C_min是5.2μM，AUC是188μM·h。

貯藏方法

遮光，密封，在陰涼乾燥處儲存。

有效期

24個月

鑑別

拉米夫定片：1、取本品的細粉適量（約相當於拉米夫定0.3g），加甲醇5ml，振搖15分鐘使拉米夫定溶解，濾過，濾液在緩緩通入氮氣的條件下蒸乾，殘渣的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集975圖）一致。如不一致，取拉米夫定對照品同法處理後測定，本品的紅外光吸收圖譜應與拉米夫定對照品的圖譜一致（通則0402）。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

檢查

拉米夫定片：1、有關物質：取含量測定項下的供試品溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置500ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；精密稱取水楊酸對照品適量，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中含0.2μg的溶液（0.1g規格）或0.18μg的溶液（0.15g和0.3g規格），作為對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取供試品溶液、對照溶液與對照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄供試品溶液色譜圖至拉米夫定峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，水楊酸按外標法以峰面積計算不得過拉米夫定標示量的0.1%，其他各已知雜質峰面積乘以各自的校正因子後與對照溶液主峰面積進行比較，雜質I的校正峰面積不得大於對照溶液主峰面積的1.5倍（0.3%）；雜質Ⅱ的校正峰面積不得大於對照溶液主峰面積（0.2%），其他單個雜質校正峰面積均不得大於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.1%），雜質總量不得過0.6%（胞嘧啶，相對保留時間0.28，校正因子0.6。尿嘧啶，相對保留時間0.32，校正因子2.2。雜質I，相對保留時間0.36，校正因子1.0。雜質Ⅱ，相對保留時間0.91，校正因子1.0。拉米夫定，相對保留時間1.00，校正因子1.0。雜誌Ⅲ，相對保留時間1.45，校正因子2.2。其他未知雜質，校正因子1.0。其他未知雜質，校正因子1.0。）。供試品溶液色譜圖中小於對照溶液主峰面積0.05倍的峰忽略不計。2、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第二法），以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液10ml，濾過，取續濾液用溶出介質定量稀釋製成每1ml中約含拉米夫定6μg的溶液，作為供試品溶液。照紫外-可見分光光度法（通則0401），在280nm的波長處測定吸光度；另取拉米夫定對照品適量，精密稱定，加溶出介質溶解並定量稀釋製成每1ml中約含6μg的溶液，作為對照品溶液，同法測定，計算每片的溶出量。限度為標示量的85%，應符合規定。3、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（通則0101）。

含量測定

拉米夫定片：照高效液相色譜法（通則0512）測定。1、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑（Zorbax XDB-C18，46mm×250mm，5μm或效能相當的色譜柱）；以0.025mol/L醋酸銨溶液（取醋酸銨1.9g，加水900ml使溶解，用冰醋酸調節pH值至3.8，用水稀釋至1000ml）-甲醇（95:5）為流動相；柱溫35℃；檢測波長為277nm。取胞嘧啶對照品與尿嘧啶對照品各適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中分別含10μg的溶液，作為溶液（1）。另取拉米夫定分離度混合物B對照品（含拉米夫定與雜質Ⅱ）5mg，置10ml量瓶中，加流動相2ml，振搖使溶解，再精密加入溶液（1）1ml，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為系統適用性溶液，取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。胞嘧啶、尿嘧啶、雜質Ⅱ與拉米夫定各峰之間的分離度均應符合要求。2、測定法：取本品5片，置500ml量瓶中，加水適量，振搖約15分鐘，使拉米夫定溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液適量，用流動相定量稀釋製成每1ml中約含拉米夫定0.2mg的溶液，作為供試品溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取拉米夫定對照品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.2mg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。3、本品含拉米夫定（Ch2N3O3S）應為標示量的90.0%-110.0%。