替吉奧片 - 西藥

替吉奥片，西药名。为抗代谢药。用于不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

成分

本品為複方製劑，其組份為替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀。

性狀

本品為白色片。

適應症

本品適用於不能切除的區域性晚期或轉移性胃癌。

規格

（1）20mg；（2）40mg。

用法用量

1、推薦替吉奧片聯合順鉑用於治療不能切除的區域性晚期或轉移性胃癌患者，以一般情況下，根據體表面積按照下表決定成人的首次劑量。用法為每日2次、早晚餐後口服，連續給藥28天，休息14天，為一個治療週期。給藥直至惠者病情惡化或無法耐受為止。 體表面積（m²）＜1.25首次劑量（按替加氟計），每次40mg；≥1.25-＜1.5，每次50mg；≥1.5，每次60mg。 2、可根據患者情況增減給藥量。每次給藥量按40mg、50mg、60mg、75mg四個劑量等級順序遞增或遞減。若未見本藥所導致的實驗室檢查（血常規、肝腎功能)異常和胃腸道症狀等安全性問題，且醫師判斷有必要增量時，則可按照上述順序增加一個劑量等級，上限為75mg/次。如需減量，則按照劑量等級遞減，下限為40mg/次，連續口服21天，休息14天，給藥第8天靜脈滴注順鉑60mg/m²，為一個治療週期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。 3、用法用量的注意事項： （1）可根據患者情況，參照下述標準增減給藥量。減量停藥，首次劑量為每次40mg，增量每次50mg；停藥每次40mg，首次劑量每次50mg，增量每次60mg；停藥每次40mg，每次50m，首次劑量每次60mg，增量每次75mg。每個週期內不得超過一個劑量等級。 （2）若需縮短化療問期，須確認無本藥所導致的實驗室檢查（血常規、肝腎功能）異常和胃腸道症狀等安全性問題，但化療問期不得少於7天。不能手術或複發性乳腺癌患者縮短化療間期的安全性尚未得到證實（無臨床用藥經驗）。 （3）為避免骨髓抑制和暴發性肝炎等嚴重不良反應，每次化療開始前須進行實驗室檢查（血常規和肝腎功能）全面觀察患者的狀況，化療期間至少每2周進行1次檢查。如發現任何異常，必須採取相應措施，如延長化療間期、按上述規定減量或停藥，第一治療週期或增量時更須密切觀察和檢查詳見（臨床試驗）。 （4）基礎研究（大鼠）發現空腹服藥可改變奧替拉西鉀的生物利用度，導致其對氟尿嘧定磷酸化的抑制作用減弱，從而降低本藥的抗腫瘤作用，故須餐後服用。患者用藥時應注意，本藥為鋁塑泡罩包裝（PTP），應告知患者服藥前需將藥物由泡罩中壓出。曾有報道患者誤將鋁箔板服下，導致食道穿孔，引起嚴重併發症如縱膈炎。

不良反應

國外臨床試驗結果顯示： 1、單獨給藥 在單獨給藥的臨床試驗中（曾治療過的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者除外），可進行副作用評價的病例共578例，副作用發生率87.2%（504例）。曾治療過（紫杉烷類抗腫瘤藥）的乳腺癌患者（包括不能手術的乳腺癌或複發性乳腺癌（不包括前期治療的乳腺癌））、胰腺癌、膽道癌患者中的副作用發生率分別為96.4%、98.3%、94.9%，比其他腫瘤的發生率高。胰腺癌患者中，重度副作用的發生率較高，尤以食慾不振、噁心、嘔吐、腹瀉等胃腸道症狀明顯。 注： （1）曾治療過的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者除外。 （2）等級分類：按照NCI-CTC或日本癌症治療學會標準進行統計。 （3）包括疲勞。 2、聯合用藥 對非小細胞肺癌患者進行的Ⅱ期臨床後期聯合用藥試驗中，連續口服本品21天，第8天給予順鉑60mg/m²，可進行副作用評價的病例共55例，全部病例均發現副作用。 臨床重要副作用如下： 注：1、等級分類：按照NCI-CTC進行統計。 國內臨床試驗結果顯示： 與本品有關的不良反應發生率為83.78%，其中主要為血液系統68.47%（白細胞減少的發生率為45.05%，血小板減少的發生率為20.72%，多為I、II度下降），消化系統46.85%（噁心、嘔吐39.64%、腹瀉7.21%），其他14.41%。本品的血液系統不良反應與替加氟相當，但其消化道反應明顯好於替加氟。 本品相關不良事件的發生率為2.70%，主要表現為輕度的胃腸道出血、紅細胞降低，發生率低於替加氟（3.48%）。

禁忌

1、對本品成份有嚴重過敏史的患者禁用。 2、嚴重的骨髓抑制患者（可能導致症狀惡化）禁用。 3、嚴重的腎功能障礙患者禁用。 4、嚴重的肝功能障礙患者禁用。 5、正在使用其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥（包括與這些藥物的聯合化療）的患者禁用。 6、正在使用氟胞嘧啶的患者禁用。 7、正在接受索立夫定及其結構類似物（溴夫定）治療的患者禁用。 8、妊娠或有可能妊娠的婦女禁用。

注意事項

1、與用法用量有關的注意事項。 （1）治療過程中，若出於治療需要而必須縮短停藥週期，則必須確認不出現與本品有關的臨床檢查值（血液學檢查、肝腎功能檢查）異常及消化道症狀，無安全性問題。停藥週期至少不得少於7天。對於不能手術或複發性乳腺癌患者縮短停藥週期的安全性尚未確立（無使用經驗）。 （2）為避免發生骨髓抑制、重症肝炎等嚴重的副作用，於各週期開始前及給藥期間每2周至少進行1次臨床檢查（血液學檢查、肝腎功能檢查等），密切觀察患者狀態。發現異常情況應採取延長停藥時間、減量、中止給藥等適當措施。特別是在第1週期及增加劑量時應經常進行臨床檢查（參照臨床試驗項）。 （3）基礎研究表明，大鼠空腹給藥時奧替拉西鉀的生物利用度變化較大，可抑制5-FU的磷酸化而使抗腫瘤作用減弱，因此本品應飯後服用。 （4）非小細胞癌患者，超出Ⅱ期臨床後期研究中的用法用量（連續21天口服本品，第8天給予順鉑60mg/m²）的有效性及安全性尚未確立。 （5）本品合併胸部和腹部放療的有效性及安全性尚未確立。 2、以下患者應慎用： （1）骨髓抑制患者。 （2）腎功能障礙患者。 （3）肝功能障礙患者。 （4）合併感染的患者。 （5）糖耐量異常的患者。 （6）間質性肺炎或既往有間質性肺炎史的患者。 （7）心臟病患者或既往有心臟病史的患者。 （8）消化道潰瘍或出血的患者。 3、重要注意事項： （1）停用本品後，至少間隔7天以上再給予其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或抗真菌藥氟胞嘧啶。 （2）停用氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或抗真菌藥氟胞嘧啶後，亦需間隔適當的時間再給予本品。 4、兒童用藥：本品對出生時體重偏低的嬰兒、新生兒、嬰幼兒和兒童的安全性尚未確立。 5、老年患者用藥：一般大多數老年人生理機能低下，應觀察患者狀態，慎用本品。 6、孕婦及哺乳期用藥： （1）孕婦及育齡期婦女禁用本品。 （2）哺乳期婦女如需用藥應停止授乳。 7、藥物過量：一旦發生藥物過量，應密切監控，並進行支援、對症治療。

藥物相互作用

如與其他藥物同時使用可能會發生藥物相互作用，詳情請諮詢醫師或藥師。

藥理作用

1、抗腫瘤作用：本品對吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌（大鼠）、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon26（小鼠）等各種皮下移植腫瘤，以及人胃癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、腎臟癌皮下移植腫瘤（裸鼠）具有抑制腫瘤增殖的作用。此外，本品對Lewis肺癌肺轉移模型及L5178Y肝轉移模型（小鼠）具有延長存活期的作用，對人胃癌、大腸癌細胞移植模型（裸鼠）具有抑制腫瘤增殖的作用。 2、作用機制：本品是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的複方製劑，口服給藥後替加氟在體內緩慢轉變為5-FU而發揮抗腫瘤作用。吉美嘧啶主要在肝臟分佈，對5-FU分解代謝酶DPD具有選擇性拮抗作用，從而使由替加氟轉變成5-FU的濃度增加，繼而使腫瘤內5-FU的磷酸化代謝產物5-FUMP以高濃度持續存在，增強了抗腫瘤作用。奧替拉西鉀口服給藥後主要對消化道內分佈的乳清酸磷酸核糖基轉移酶有選擇性拮抗作用，從而選擇性地抑制5-FU轉變為5-FUMP。上述作用的結果使本品口服後抗腫瘤作用增強，但消化道毒性降低。

毒理作用

1、急性毒性試驗結果顯示：小鼠的LD50為441-551mg/kg，Beagle犬的LD50為53mg/kg。  2、長期毒性試驗結果顯示：本品對SD大鼠、Beagle犬連續口服給藥13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血幹細胞。

藥代動力學

1、血藥濃度:口服本品25-200mg/人後，替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀和5-FU的AUC值和Cmax呈劑量依賴性上升。一日2次，連續28天口服本品32~40mg/m[sup]2[/sup]，分別於第1、7、14、28天測定血藥濃度，結果顯示血藥濃度迅速達穩態。此外，連續給藥後內源性尿嘧啶迅速減少，表明吉美嘧啶對DPD的可逆性抑制作用增強。給藥後72小時內尿中各成份的累積排洩率分別為：吉美嘧啶52.8%、替加氟7.8%、奧替拉西鉀2.2%、代謝物氰尿酸11.4%、5-FU7.4%。 2、大鼠連續7天單用本品或與其他氟嘧啶類藥物合用，與末次給藥後2小時測定血漿中5-FU的血藥濃度。結果顯示，與5-FU、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、氟胞嘧啶合用後5-FU的濃度分別為單用本品組的4.1倍、8.1倍、2.8倍、5.7倍、6.9倍、2.3倍，從而有可能使合用組的副作用增加。 3、蛋白結合：體外試驗顯示，處方中各成份及5-FU的人血清蛋白結合率分別為：替加氟49-50%、吉美嘧啶32-33%、奧替拉西鉀7-10%、5-FU17-20%。 4、代謝酶：體外試驗顯示，參與由替加氟轉變為5-FU的酶主要是人肝微粒體細胞色素P450中的CYP2A6。

貯藏方法

遮光，密封儲存。

有效期

24個月