諾西那生鈉注射液 - 西藥

诺西那生钠注射液，西药名。用于治疗5q脊髓性肌萎缩症 （SMA）。

成分

本品主要成份為諾西那生鈉。

性狀

本品為無色澄明液體。

適應症

本品用於治療5q脊髓性肌萎縮症（SMA）。

規格

5ml：12mg（按諾西那生計）。

用法用量

本品只能由具有脊髓性肌萎縮症（SMA）治療經驗的醫生開具處方。應根據個體患者治療預期獲益的個體化專家評估，並權衡本品治療的潛在風險後做出治療決策。出生時出現嚴重的肌張力減退和呼吸衰竭的患者（尚未對此類患者進行研究），由於重度SMN蛋白質缺乏可能無法獲得具有臨床意義的獲益。1、劑量：推薦劑量為每次12mg（5ml）。診斷後應儘早開始本品治療，於第0天、第14天、第28天和第63天給予4次負荷劑量，此後每4個月給予一次維持劑量。2、療程：尚未獲得關於本品長期療效的資料。應定期評估患者的臨床表現和治療應答，根據患者個體的具體情況決定是否需要繼續治療。3、漏用或延遲給藥：如果負荷劑量延遲或漏用，應儘快給予本品，兩次給藥間隔至少14天，並按規定的頻率繼續給藥。如果維持劑量延遲或漏用，應儘快給予本品，並繼續每4個月一次給藥。4、給藥方法：經腰椎穿刺鞘內給藥，治療應由具有腰椎穿刺經驗的醫療專業人員進行。使用脊髓穿刺針，鞘內推注本品，持續1-3分鐘，存在面板感染或炎症區域不能注射本品。建議在給藥前引流與注射藥物相同體積的腦脊液（CSF）。根據患者的臨床狀況，給予本品時可能需要鎮靜。可考慮使用超聲（或其他成像技術）引導鞘內給藥，特別是對於年齡較小的患者和脊柱側凸患者。製備和給予本品時應採用無菌技術。5、藥品配製：（1）給藥前，應檢查諾西那生鈉小瓶中是否存在顆粒物。如果觀察到顆粒物和／或小瓶中的液體不是無色澄明的，不得使用該小瓶藥品。（2）應採用無菌技術配製諾西那生鈉鞘內給藥溶液。（3）給藥前，將小瓶從冰箱中取出，在不使用外部熱源的情況下，自然使其平衡至室溫（25℃）。（4）如果小瓶未開封，溶液未使用，應將其放回冰箱中。（5）給藥前，取下塑膠蓋，將針頭插入密封圈中心直至可以見到針尖，然後抽取適當藥液。不得稀釋諾西那生鈉。不需要使用外部過濾器。（6）吸入注射器後，如果在6小時內未使用該溶液，必須將其丟棄。（7）任何未使用的產品或廢料必須按照當地規定處置。6、特殊人群：（1）腎損害：本品尚未在腎臟損害患者中進行研究。尚未確定其在腎臟損害患者中的安全性和療效，因此，應對患者進行密切觀察。（2）肝損害：本品尚未在肝臟損害患者中進行研究。諾西那生鈉不會經肝臟中的細胞色素P450酶系統代謝，因此肝臟損害患者不太可能需要調整劑量（參見【藥物相互作用】和【藥代動力學】）。

不良反應

1、上市後經驗：本品的不良反應已在上市後使用期間確認。在接受本品治療的患者中，觀察到了腰椎穿刺術相關併發症，包括嚴重感染，如腦膜炎。還報道了交通性腦積水。因為它們是在上市後應用中報告的，尚不清楚這些反應的發生率。2、選擇的不良反應描述：已觀察到與腰椎穿刺給予本品相關的不良反應。其中大部分是在術後72小時內報告的。這些事件的發生率和嚴重程度與預期一致。在本品的臨床試驗中未觀察到腰椎穿刺的嚴重併發症（如嚴重感染）。由於無法與暴露於本品的嬰兒人群進行適當的溝通，因此無法在該年齡段人群中評估一些通常與腰椎穿刺術相關的不良事件（如頭痛和背痛）。3、免疫原性：在229例採集基線和基線後血漿樣本用語抗藥抗體（ADA）評估的患者中，檢測了對諾西那生鈉的免疫反應。總體上，ADAs發生率較低，13例（6%）患者在治療期間發生ADAs反應，其中2例為一過性，5例為持續性，6例未經證實。ADS對臨床應答、不良事件或諾西那生鈉的藥代動力學特徵無明顯影響。4、疑似不良反應的報告：藥品獲得上市許可後繼續報告不良反應具有重要意義。這有助於持續監測藥品的獲益／風險平衡。醫療專業人員應透過國家藥品不良反應監測系統報告任何疑似不良反應。

禁忌

對本品的活性物質或任何輔料過敏者禁用。

注意事項

1、腰椎穿刺術：腰椎穿刺術有發生不良反應的風險（例如頭痛、背痛、嘔吐；參見【不良反應】）。對於非常年幼的患者以及脊柱側凸患者，這種給藥途徑可能存在困難。可由醫生酌情考慮使用超聲或其他成像技術輔助鞘內注射本品。2、血小板減少和凝血異常：已觀察到在經皮下或靜脈注射其他反義寡核苷酸後出現血小板減少和凝血異常，包括急性中度血小板減少。建議在基線和每次給藥前進行血小板和凝血實驗室檢查。3、腎毒性：已觀察到在經皮下和靜脈注射其他反義寡核苷酸後出現腎毒性。建議在基線和每次給藥前進行尿蛋白檢測（最好使用第一次晨尿樣本）。對於尿蛋白持續升高，應考慮進行進一步評估。4、腦積水：有報道稱，在上市後應用中，使用諾西那生鈉治療的患者出現與腦膜炎或出血無關的交通性腦積水。一些患者植入了腦室-腹腔分流裝置。對意識下降的患者應考慮對腦積水進行評價。目前腦室-腹腔分流患者使用諾西那生鈉治療的利益和風險尚不清楚，維持治療需要仔細考慮。5、對駕駛和操作機器能力的影響：本品對駕駛車輛和操作機械沒有影響或影響可以忽略不計。6、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠期：尚無妊娠期婦女食用本品的相關資料，即使有也非常有限。動物研究未顯示在生殖毒性方面有直接或間接的有害作用（參見【藥理毒理】）。作為預防措施，妊娠期婦女儘量避免使用本品。（2）哺乳期：尚不清楚本品的代謝產物是否經母乳分泌。無法排出本品對新生兒和嬰兒的風險。必須在考慮嬰兒母乳餵養的獲益和母親的治療獲益基礎上，決定是否停止哺乳或停止本品治療。（3）生育力：在動物毒性研究中，未觀察到對雄性或雌性生育力有任何影響（參見【藥理毒理】）。尚無本品對人類生育力潛在影響的資料。7、兒童用藥：本品可用於脊髓性肌萎縮症兒科患者的治療。8、老年用藥：尚無本品在65歲以上人群的研究資料。9、藥物過量：臨床研究中未報告與藥物過量相關的不良反應病例。如果發生藥物過量，應提供支援性醫療護理，包括諮詢醫療專業人員並密切觀察患者的臨床狀況。

藥物相互作用

尚未開展藥物相互作用研究。體外研究表明，本品不回誘導或抑制CYP450介導的代謝過程。另外，體外研究表明本品也不是人BCRP、P-gp、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3或BSEP轉運蛋白的底物或抑制劑，因此由於本品競爭性結合血漿蛋白，或對轉運蛋白的競爭或抑制而引起的與其它藥物發生相互作用的可能性很低。

藥理作用

諾西那生鈉是一種反義寡核苷酸（ASO），用於治療因染色體5q基因突變導致SMN蛋白缺乏而引起的脊髓性肌萎縮症（SMA）。體外試驗和SMA轉基因動物模型試驗顯示，諾西那生鈉可提高SMN2信使核糖核酸（mRNA）轉錄本中外顯子7的納入以及全長SMN蛋白的產生。

毒理作用

1、遺傳毒性：諾西那生鈉Ames試驗、體外CHO細胞染色體畸變試驗、小鼠體內骨髓微核試驗中結果均為陰性。2、生殖毒性：小鼠交配前和交配期間皮下注射諾西那生鈉3、10、25mg／kg，每隔1天給藥1次，雌性小鼠持續給藥至整個器官形成期，雄性荷雌性生育力、胚胎／胎仔發育未見明顯不良影響。妊娠兔於器官形成期皮下注射諾西那生鈉6、12.6、25mg／kg，每隔1天給藥1次，胚胎／胎仔發育未見明顯不良影響。妊娠小鼠於器官形成期皮下注射諾西那生鈉1.4、5.8、17.2mg／kg，每隔1天給藥1次，持續給藥至哺乳期（每隔6天皮下給藥一次），子代在離乳後或成年後可見有不良神經行為學影響（自發活動改變、學習和記憶卻信啊），未確定對神經行為學的無影響劑量。小鼠皮下注射給藥後在乳汁中可檢測到本品。3、致癌性：本品尚未開展動物長期致癌性試驗。4、幼齡動物毒性：幼齡猴鞘內注射給予諾西那生鈉0.3、1、3mg／次連續14周，或0.3、1、4mg／次連續53周，兩個試驗中，高、中劑量組可見腦組織病理學改變（海馬神經元空泡化和壞死／細胞碎片），高劑量組可見急性、短暫低位脊髓反射缺陷。此外，猴53周試驗中，高劑量組學習和記憶檢測可見可能的神經行為學缺陷。按年計算並校正了不同種屬間CSF體積差異後，猴神經組織病理學無影響劑量（0.3mg／次）大約相當於人用劑量。

藥代動力學

1、吸收：透過鞘內注射至腦脊液（CSF），本品可以從CSF分佈至目標中樞神經系統（CNS）組織。多次給予負荷劑量和維持劑量後，本品的平均CSF谷濃度累計升高約1.4-3倍，並在大約24個月內達到穩態。鞘內給藥後，本品的血漿谷濃度相對低於CSF谷濃度。中位血漿Tmax範圍為1.7-6.0小時。在評價的劑量範圍內，平均血漿Cmax和AUC值大致與劑量成比例增加。多次給藥後，血漿暴露量指標（Cmax和AUC）未發現蓄積。2、分佈：患者（n=3）的屍檢資料顯示本品經鞘內給藥廣泛分佈於CNS中，並且在目標脊髓組織中達到治療水平。另外，本品還分佈在脊髓和大腦中的神經元和其它型別細胞以及外周組織（如骨骼肌、肝臟和腎臟）中。3、代謝：本品代謝緩慢，主要是透過核酸外切酶（3´-和5´）介導的水解作用代謝，其並非是CYP450酶的底物、抑制劑或誘導劑。4、消除：CSF中的平均終末消除半衰期估計為135-177天。本品及其代謝物預期是經尿排出體外。5、特定患者人群中的特徵：（1）腎臟損害與肝臟損害：尚未在腎臟損害或肝臟損害患者中研究本品的藥代動力學。考慮到僅有很小一部分患者顯示臨床相關的肝腎功能不全，所以無法在群體PK模型中全面評估肝腎功能不全作為協變數的影響。群體PK分析顯示，肝腎臨床化學標誌物與受試者間差異無明顯相關性。（2）種族：研究的大多數患者為白人。群體PK分析表明，種族不太可能影響本品的PK。

貯藏方法

1、2-8℃密閉儲存。不得冷凍。小瓶置於外包裝盒中，避光儲存。2、如果無法冷藏，將西諾那生鈉置於原紙盒，可在30℃或更低溫度下避光儲存長達14天。3、給藥前，可將未開封的諾西那生鈉小瓶從冰箱取出然後放回（如有必要）。如果從原紙盒中取出，在不超過25℃的溫度下，脫離冷藏環境的總時間不得超過30小時。

有效期

36個月