二對甲苯磺酸拉帕替尼 - 西藥

二对甲苯磺酸拉帕替尼,西药名。常用剂型有片剂。为抗肿瘤药。用于联合卡培他滨治疗HER2过度表达的、既往曾接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。与来曲唑合用治疗激素受体阳性、HER2过度表达的转移性乳腺癌,且适应激素治疗的绝经后妇女。

成分

本品主要成分為二對甲苯磺酸拉帕替尼。

性狀

本品一般劑型為片劑。

適應症

本品適用於以下: 1、用於聯合卡培他濱治療HER2過度表達的、既往曾接受過包括蒽環類、紫杉醇、曲妥珠單抗治療的晚期或轉移性乳腺癌。 2、與來曲唑合用治療激素受體陽性、HER2過度表達的轉移性乳腺癌,且適應激素治療的絕經後婦女。

規格

片劑:250mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異,請閱讀具體藥物說明書使用,或遵醫囑。 1、推薦方案: (1)HER2陽性的轉移性乳腺癌患者:推薦劑量1250mg(5片),1次/日,第1-21d連續服用,第1-14d與卡培他濱2000mg/(m2·d)(口服,2次/日)合用,21d一療程。本品應餐前或餐後至少1h服用,應一日頓服,不推薦分次服用,卡培他濱應餐時或餐後30min內服用。如漏服,患者不必補服。連續治療直至病情進展或出現不可耐受的毒性。 (2)激素受體陽性、HER2陽性轉移乳腺癌患者:推薦劑量1500mg(6片),口服,1次/日,與來曲唑合用,來曲唑推薦劑量為2.5mg,k次/日,本品餐前或餐後至少1h服用,應一日頓服,不推薦分次服用。 2、劑量調整: (1)心臟事件按美國國家癌症研究所不良反應常用名詞標準(NCICTCAE),患者左心室射血分數(LVEF)2級或更高和患者LVEF減低低於美國國家癌症研究所的正常下限時,應停藥。如患者的LVEF恢復正常和無症狀時,最少2周後可再次給藥。與卡培他濱合用時,可再次給予本品1000mg/d;與來曲唑合用時,可再次給予本品1250mg/d。 (2)肝功能不全:重度肝功能不全(Child-PughClassc)患者需減量。HER2陽性轉移乳腺癌患者劑量從1250mg/d減至750mg/d;激素受體陽性,HER2陽性轉移性乳腺癌患者,劑量從1500mg/d減至1250mg/d,預計患者的AUC可調整至正常範圍。但重度肝功能不全的患者劑量調整無臨床資料支援。 (3)與強效CYP3A4抑制劑(參見“相互作用”)合用:避免與強效CYP3A4抑制劑、葡萄柚汁合用。如必須合用,根據藥動學研究,本品的劑量應減至500mg/d,其AUC可能在未用強效CYP3A4抑制劑前的正常範圍,但尚無臨床資料支援。如停用強效抑制劑,劑量應調整至推薦劑量前,約有1周緩衝期。 (4)與強效CYP3A4誘導劑(參見“藥物相互作用”)合用:避免與強效CYP3A4誘導劑合用,如必須合用時,且患者能耐受,HER2陽性轉移性乳腺癌患者,劑量可增至4500mg/d;或激素受體陽性,且HER2陽性轉移乳腺癌的患者,給予5500mg/d。AUC可能在未用強誘導劑前的正常範圍,但尚無臨床資料支援。若停用強效誘導劑,本品的劑量應降至推薦劑量。 (5)當患者發生NCICTCAI2級或更高的不良事件時,應關注其他毒性的產生,並予暫停給藥。當不良事件改善至1級或更低之時,才可重新給予1250mg/d。如毒性再次發生,與卡培他濱合用時,再次給予較低劑量1000mg/d;或與來曲唑合用時,再次給予較低劑量1250mg/d。

不良反應

1、與卡培他濱合用>10%的不良反應有噁心、腹瀉、口腔炎、消化不良、掌蹠肌觸覺不良、皮疹、面板乾燥、黏膜炎症、四肢痛、腰痛、呼吸困難及失眠等。 2、實驗室檢查異常:血紅蛋白、血小板、中性粒細胞降低,總膽紅素、AST、ALT升高。 3、與來曲唑合用的不良反應有噁心、腹瀉、嘔吐、食慾缺乏、皮疹、面板乾燥、脫髮、搔癢、指甲異常、疲倦、虛弱、頭痛、鼻衄,總膽紅素、AST、ALT升高。 4、個別患者可能出現左心室射血分數下降、間質性肺疾病/肺炎、肝損害等嚴重不良反應。 5、上市後報道的不良反應有超敏反應、過敏反應及包括甲溝炎在內的指甲疾患。

禁忌

1、對本品及其他成分嚴重過敏患者禁用。 2、對已經或可能發生Q-Tc延長患者,應慎用。 3、兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。 4、妊娠期婦女使用本品可能損害胎兒,慎用。應用本品期間,育齡婦女應採取有效避孕措施,避免懷孕,如妊娠期間服用本品或服用本品期間懷孕,應告知妊娠期婦女對胎兒的傷害。 5、尚未明確本品是否可經乳汁分泌,哺乳期婦女使用本品應權衡利弊,選擇停藥或停止哺乳。 6、臨床試驗,老年人與年輕受試者安全性和有效性無顯著差異,但不除外個別過敏體質患者。 7、未曾對腎受損或正在進行血液透析患者進行專門的臨床研究,考慮本品經腎消除極少,腎功能不全可能不會影響其體內藥動學。 8、因本品主要經肝臟代謝,重度肝功能不全可升高藥物的血藥濃度,因此,重度肝功能不全的患者應慎用。

注意事項

1、本品可引起LVEF降低,左心室功能不全患者慎用,開始本品治療前及治療期間應對所有患者進行評價,確保患者的LVEF在美國家癌症研究所的正常範圍內。 2、本品可導致嚴重肝毒性甚至死亡,肝毒性可發生於開始治療的數日至數月,開始治療前及治療中每4-6周檢查肝功能,如臨床需要可隨時檢查。如出現嚴重肝損害,停止治療,水不再用。 3、治療過程中,發生腹瀉包括嚴重腹瀉,應及時服用止瀉藥。嚴重腹瀉需口服或靜脈補充電解質和液體,暫停或停止治療。 4、臨床試驗中本品可延長QT間期,已有或可能發生QTc延長的患者慎用。可能發生Q-Tc延長的情況包括:低血鉀、低血鎂、先天性長Q-T綜合徵、正在服用抗心律失常藥或其他導致Q-T間期延長的藥物、高劑量環類抗癌藥蓄積等。開始本品治療前應糾正低血鉀或低血鎂。 5、可與其他藥物引起相互作用,用藥前患者應告知醫師其服用的其他藥物,包括處方藥、非處方藥或草藥,如抗生素和抗真菌藥、抗驚厥藥、鈣通道阻滯劑(治療心臟疾病或高血壓)、抗抑鬱藥物、抑酸藥、HIV(AIDS)治療藥等。 6、藥物過量無特異性解毒劑。因其腎排洩少,高血漿蛋白結合率,血液透析不能有效清除。 7、尚未進行本品和芳香化酶抑制劑合用與含曲妥珠單抗化療方案治療轉移性乳腺癌的比較研究。

藥物相互作用

1、本品在體外,可抑制CYP3A4、CYP2C8和P-糖蛋白;在體內,又是一種弱效的CYP3A4抑制劑。當本品與治療窗窄的CYP3A4、CYP2C8或P糖蛋白底物的藥物合用時,應小心謹慎並考慮降低合用藥物的劑量。 2、本品在體外對CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6或UGT酶無明顯抑制作用,臨床意義尚未明確。 3、本品應避免與強效CYP3A4抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、克拉黴素、阿扎那韋、茚地那韋、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那書、泰利黴素、伏立康唑)合用,因其可升高本品的血藥濃度。如酮康唑,200mg,2次/日,合用7d後,本品的AUC、t1/2分別增加2.6倍、0.7倍;葡萄柚汁可增加本品的血藥濃度,應避免合用。還應避免與強效CYP3A4誘導劑(如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、利福布汀利福噴汀、苯巴比妥、貫葉連翹)合用,因其可促進本品代謝。如卡馬西平一次100mg,2次/日,3d後改為一次200mg,2次/日,共用17d,本品的AUC會降低72%。 4、本品與咪達唑侖(CYP3A4底物)合用,咪達唑侖口服、靜脈給藥,其24h曲線下面積(AUC)分別增加45%、22%。 5、本品如合用口服劑量的地高辛(P糖蛋白底物),可使後者的AUC增加約2.8倍,合用本品前及合用過程中,應監測地高辛的血藥濃度。當地高辛血藥濃度>1.2ng/ml時,地高辛劑量應減半。 6、本品與紫杉醇(CYP2C8和P糖蛋白的底物)合用時,紫杉醇的AUC可增加23%,由於研究設計侷限性,紫杉醇增加的血藥濃度幅度可能被低估。 7、本品是P糖蛋白的底物,與P糖蛋白的抑制劑合用時,本品的血藥濃度可能升高,應謹慎合用。 8、本品溶解度依賴於pH值,高pH值時溶解度低。然而,如與奧美拉唑(一種質子泵抑制劑)合用,40mg,1次/日,合用7d,本品穩態血藥濃度未出現臨床意義上的降低。

藥理作用

1、本品是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑(Kiapp估計值分別為3nmol/L.和13mol/L),可抑制表皮生長因子受體(ErbB1)和人表皮因子受體2(ErbB2),解離t1/2>300min,在體外和在各種動物模型中,本品可抑制ErbB(其可促進腫瘤細胞生長)。 2、在一項體外研究中,本品和氟尿嘧啶(卡培他濱的活性代謝物)在4種受試的腫瘤細胞株中聯合使用,顯示有累加作用。在含曲妥珠單抗介質中生長的細胞株中,證實本品有抑制腫瘤細胞生長作用在體外,本品對長期生長在含有曲妥珠單抗介質中的乳腺癌細胞株具有顯著活性。這些體外研究表明,這兩種藥物間無交叉耐藥性。 3、激素受體陽性的乳腺癌細胞[存在ER(雌激素受體)和(或)PgR(孕激素受體)共表達HER2,對內分泌治療有耐藥趨勢。相似的,最初缺乏EGFR或HER2的激素受體陽性的乳腺癌細胞,向上調節這些受體蛋白,導致腫瘤細胞對內分泌治療耐藥。

藥代動力學

1、吸收:口服吸收不完全,且個體差異大,血藥濃度平均延遲0.25h(範圍0-1.5h),約4h可達峰值Cmax為24h。一日給藥,6-7d內可達穩態。在一日給藥1250mg後,其平均Cmax(95%可信區間)為2.43μg/ml(1.57-3.77μg/ml),AUC為36.2(μg·h)/ml(23.4-56(μg·h)/ml。分開服用較一日1次的AUC增加1倍。與食物同服,AUC增加3-4倍。 2、分佈:本品與白蛋白和α1-酸糖蛋白結合率高(>99%)。體外研究表明,本品是轉運乳腺癌抗癌蛋白(BCRP,ABCG2)和P糖蛋白的底物。在體外,本品臨床有效濃度可抑制轉運蛋白BCRP、P糖蛋白以及肝攝取轉運蛋白OATP1B1。 3、代謝:主要經肝臟中CYP3A4和CYP3A5代謝,小部分經CYP2C19和CYP2C8生成各種氧化代謝物,<10%本品血藥濃度或<14%原藥及代謝產物隨糞使排洩。 4、消除:本品在推薦劑量單次給藥後,其終末為14.2h;多次給藥後,有效t1/2延長至24h,經腎排洩極微(<2%),糞便中回收率約為口服劑量的27%(3%-67%)。 5、未進行年齡,性別,或種族對本品的藥動學影響的研究。

貯藏方法

貯於25℃下,短程攜帶時允許15-30℃。

有效期

免責聲明:

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