吡美莫司乳膏 - 西藥

吡美莫司乳膏，西药名。为皮肤科制剂。用于治疗无免疫受损的2岁及2岁以上轻度至中度异位性皮炎（湿疹），短期治疗疾病的体征和症状，长期间歇治疗以预防病情加重。

成分

本品主要成份為吡美莫司。

性狀

本品為白色乳膏。

適應症

1、治療無免疫受損的2歲及2歲以上輕度至中度異位性皮炎（溼疹）患者。2、短期治療疾病的體徵和症狀。3、長期間歇治療，以預防病情加重。

規格

1%。

用法用量

吡美莫司乳膏應由對異位性皮炎區域性用藥治療有臨床經驗的醫師開據處方。臨床試驗觀察結果支援吡美莫司乳膏用於長期間歇治療可長達12個月。如果用藥6周後病情仍然沒有緩解，或疾病有加重，應停用吡美莫司乳膏，並考慮採用其它治療方法。1、成人患者：在受累面板區域性塗一薄層吡美莫司乳膏，每日兩次，輕柔地充分塗擦患處。每處受累面板都應上藥，直至皮疹消退，方可停藥。吡美莫司乳膏可用於全身面板的任何部位，包括頭面部、頸部和擦破的部位，但不能用於粘膜。吡美莫司乳膏不宜用於封包療法。在長期應用吡美莫司乳膏治療異位性皮炎（溼疹）時，應在症狀和體徵一出現時即外用吡美莫司乳膏，以預防病情加劇。吡美莫司乳膏應每日外用兩次直到症狀和體徵消失。停藥後若症狀和體徵再次出現，應立即重新開始使用吡美莫司乳膏，以預防病情加重。應用吡美莫司乳膏後，可立即使用潤膚劑。由於吡美莫司乳膏吸收量很少，對每日用藥量、用藥面積或治療持續時間沒有限制。2、兒童患者：兒童（2-11歲）和青春期患者（12-17歲）的用藥劑量和方法與成人相同。在有進一步的相關資料支援前，2歲以下兒童不建議用吡美莫司乳膏治療。3、老人患者：異位性皮炎（溼疹）很少發生於65歲及65歲以上的患者。在吡美莫司乳膏臨床中，這個年齡組的患者數量不夠多，尚不能確定他們的治療反應是否與年輕患者相同。

不良反應

1、研究報告顯示，吡美莫司乳膏治療最常見的不良事件是區域性用藥反應，患者組發生率為19%的患者，對照組為16%。不良反應通常發生於治療早期，一般為輕度或中度，持續時間短。發生率的定義為很常見（≥1/10）；常見（≥1/100，＜1/10）；不常見（≥1/1，000，＜1/100）；少見（≥1/10，000，＜1/1，000）；非常少見（＜1/10，000，包括個案報告）；很常見：用藥部位燒灼感；常見：用藥區域性反應（刺激、瘙癢和紅斑），面板感染（毛囊炎）；不常見：癤、膿皰瘡、單純皰疹、帶狀皰疹、單純皰疹樣皮炎（皰疹樣溼疹）、傳染性軟疣、面板乳頭狀瘤、用藥區域性不適，如皮疹、疼痛、麻木、脫屑、乾燥、水腫和病情加重。根據其發生率對不良反應進行排列：（1）非常常見：用藥部位燒灼感。（2）常見：用藥區域性反應（刺激、瘙癢和紅斑），面板感染（毛囊炎）。（3）不常見：膿皰瘡，病情加重，單純皰疹，單純皰疹樣皮炎（皰疹樣溼疹），傳染性軟疣，用藥區域性不適，如皮疹、疼痛、感覺異常，脫屑，乾燥，水腫，面板乳頭狀瘤，癤。2、下列的不良反應是在上市後被報道的。根據報道率評價發生頻率。由於這些不良反應由總人數不能確定的使用者人群自發性報道的，所以發生頻率只是一個估計值。（1）非常罕見的免疫系統疾病：過敏反應。（2）罕見的代謝和營養疾病：酒精不耐受（大多數情況，在飲用酒精後會出現發紅、皮疹、燒灼感、瘙癢或起泡）。（3）罕見的面板和結締組織疾病：變態反應（例如：皮疹、蕁麻疹、血管性水腫）和面板色素異常（例如：色素沉著不足、色素沉著過度）。3、使用吡美莫司乳膏治療的患者，罕見惡性腫瘤包括面板和其他型別淋巴瘤和面板癌的報道，但與使用本品的因果關係尚未確立。

禁忌

已知對吡美莫司或者本品中其它任何賦形劑過敏者禁用。

注意事項

1、吡美莫司乳膏長期應用的安全性尚未確立。2、使用區域性鈣調神經磷酸酶抑制劑包括吡美莫司乳膏治療的患者，罕見惡性腫瘤（例如面板和淋巴瘤）的報道，但與使用本品的因果關係尚未確立。3、吡美莫司乳膏不能用於急性面板病毒感染部位（單純皰疹、水痘）。4、吡美莫司乳膏對於臨床治療中感染的異位性皮炎治療的療效和安全性尚未得到評價，因此在用吡美莫司乳膏進行治療前，應清除治療部位的感染灶。5、異位性皮炎的患者易患淺表面板感染，包括皰疹性溼疹，吡美莫司乳膏治療可能導致面板單純皰疹病毒感染或皰疹性溼疹（表現為水皰和糜爛快速播散）發生的危險性增加。當出現面板單純皰疹病毒感染時，應暫時中止在感染部位使用吡美莫司乳膏，待病毒感染清除後方可重新使用。6、與賦形劑組相比儘管用吡美莫司乳膏治療的患者面板細菌感染率較低但是在吡美莫司乳膏治療期間嚴重異位性皮的患者的面板細菌感染的發生率有所增加。7、用吡美莫司乳膏治療時在用藥區域性會發生輕度和一過性反應，如發熱和/或燒灼感。如果用藥區域性反應嚴重，則應重新評價治療的危險/受益比。8、應避免藥物接觸眼睛和粘膜。如果不慎用於這些部位，應徹底擦去乳膏，並或用水沖洗。9、尚無吡美莫司乳膏用於封包療法的研究，不推薦採用封包療法。10、尚沒有有關吡美莫司乳膏治療紅皮病患者的安全性報告，對這些患者不推薦採用本藥物進行治療。11、尚沒有吡美莫司乳膏治療內塞頓綜合徵的研究。鑑於有可能增加吡美莫司的系統吸收，因此不推薦將吡美莫司乳膏用於治療內塞頓綜合徵。12、尚沒有在免疫受損患者和面板惡性腫瘤患者應用吡美莫司乳膏的臨床研究，沒有資料支援該藥可用於這些患者。13、吡美莫司乳膏對面板區域性免疫受損患者和面板惡性腫瘤患者的長期作用尚不明確，因此本品不能用於可能存在惡性腫瘤或癌前病變的面板部位。14、本品國外上市前後超過500萬應用吡美莫司乳膏治療的患者中共收到28例惡性腫瘤（14例為淋巴瘤、8例為面板惡性腫瘤，6例為其他不同種類的惡性胂瘤）病例報告。但其與使用本品的因果關係尚不明確。15、臨床試驗中，使用吡美莫司乳膏治療的1544例患者，共報告了14例淋巴結病的病例（0.9%）。通常這些病例與感染有關，並且在應用抗生素治療後能夠痊癒。這14例病例，絕大多數有明確病因，或者確認能夠痊癒。對使用吡美莫司乳膏岀現淋巴結病的患者，應該明確出現淋巴結病的病因。如果沒有明確的病因，或者岀現急性感染性單核細胞增多症，應該停止使用本品。應留意出現淋巴結病的患者，以保證其能夠痊癒。16、在整個治療過程中，患者應儘可能減少或避免自然或人工日曬。應用吡美莫司乳膏對面板紫外線損傷的反應尚不明確。17、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠：吡美莫司乳膏用於妊娠婦女尚無足夠研究資料。動物試驗未顯示外用吡美莫司乳膏對胚胎/胎兒發育存在直接或間接的有害影響。口服給藥的動物研究顯示該藥有生殖毒性。由於外用吡美莫司乳膏後吡美莫司吸收很少，因此對人體的潛在危害性有限。但是，妊娠期應慎用吡美莫司乳膏。（2）哺乳：尚未進行外用吡美莫司對乳汁分泌的影響的動物試驗研究。區域性應用吡美莫司乳膏後吡美莫司是否會分泌到乳汁中尚不明確。然而，由於區域性使用吡美莫司乳膏後，吡美莫司吸收很少，因此對人體的潛在危險性有限。但吡美莫司乳膏仍應慎用於哺乳婦女。如果哺乳婦女應用吡美莫司乳膏，請勿用於乳房部位，以免新生兒無意中經口攝入。

藥物相互作用

1、對吡美莫司乳膏和其它藥物可能存在的相互作用還沒有進行系統地評價。吡美莫司全部透過細胞色素酶P4503A4代謝。由於外用時吸收很少，不可能發生吡美莫司乳膏與其他系統用藥之間的相互作用。2、目前資料顯示吡美莫司乳膏可與抗生素、抗組胺藥和皮質類固醇激素（口服/鼻腔給藥/吸入）合用。3、一項79名嬰兒使用吡美莫司乳膏治療的2年研究表明，吡美莫司乳膏不干擾兒童接種疫苗後的免疫反應。尚無對接種部位應用吡美莫司乳膏區域性反應的硏究，但不建議於接種部位應用。4、吡美莫司乳膏與其它外用抗炎製劑（包括糖皮質激素）的聯合用藥尚無相關研究，因此吡美莫司乳膏不宜與外用的糖皮質激素和其它抗炎製劑合用。目前尚無吡美莫司乳膏與異位性溼疹的免疫抑制療法（如UVB，UVA，PUVA，硫唑嘌呤和環孢菌素A）聯合應用方面的經驗。5、吡美莫司乳膏在動物試驗中未發現光致癌性。但應用於人體的情況尚不清楚，因此在應用吡美莫司乳膏治療期間，應避免面板過度光暴露，包括日光、PUVA，UVA，或UVB治療。

藥理作用

1、吡美莫司是親脂性抗炎性的子囊黴素巨內醯胺的衍生物，可選擇性地抑制前T細胞及巨噬細胞產生和釋放前炎症細胞因子及介質。吡美莫司與macrophilin-12有高親和性，可抑制鈣調神經磷酸酶。因此，吡美莫司抑制T細胞的增殖，阻礙輔助T細胞1(Th2)和輔助T細胞2(TH2)的轉錄，從而抑制炎性細胞因子的釋放，例如白細胞介素-2、干擾素-γ、白細胞介素-4、白細胞介素-5、白細胞介素-10、腫瘤壞死因子-α和粒細胞-巨噬細胞集落因子。由異位性皮炎患者面板分離岀輔助性T細胞的體外試驗表明，吡美莫司和他克莫司同樣可以有效抑制記憶性抗原反應。吡美莫司也可抑制由lgE啟用的肥大細胞釋放細胞因子和炎症介質。吡美莫司對角質細胞、成纖維細胞或內皮細胞的生長無影響。與糖皮質激素不同，吡美莫司不影響朗格罕氏細胞和人樹突狀單核細胞的分化、成熟、功能和增殖能力，因而其具有細胞選擇性作用。包括吡美莫司乳膏和他克莫司軟膏的不同區域性用藥製劑的研究結果表明，吡美莫司乳膏具有和其他軟膏相似的透皮穿透性。但體外的研究結果提示，吡美莫司乳膏的面板穿透性低於糖皮質激素和他克莫司，因此與糖皮質激素和他克莫司相比，吡美莫司進入系統迴圈的藥量更低。2、在面板炎症的動物模型區域性或系統性用藥後，吡美莫司表現出強抗炎活性。在過敏性接觸性皮炎的豬模型中，外用吡美莫司與強效糖皮質激素丙酸氯氟美松和氟替卡松作用相當。接觸性皮炎的鼠類模型中，區域性使用吡美莫司也可以抑制由刺激引起的炎症反應。而且在可模擬出急性異位性皮炎的低血鎂無毛大鼠動物模型進行的試驗表明，區域性應用和口服吡美莫司均可有效減少面板炎症、癬癢和並使組織病理學改變恢復正常。異位性皮炎的大鼠中，口服吡美莫司後抑制面板炎症的作用比環孢菌素A強4倍，比他克莫司強2倍以上。與丙酸氯氟美松不同，區域性使用吡美莫司不引起豬的面板萎縮，而且沒有漂白豬的面板和改變面板結構。吡美莫司對鼠的郎格罕氏細胞也無影響。相反，區域性使用包括氫化可的松在內的糖皮質激素，會導致郎格罕氏細胞減少96-100%。應用0.1%倍他米松和1%吡美莫司的異位性皮炎患者的面板活檢的最新報告證實，雖然兩種藥物能明顯降低T細胞水平，但是使用0.1%的倍他米松3周後，可導致郎格罕氏細胞缺失，而使用1%的吡美莫司乳膏則不會出現此狀況。因此區域性使用吡美莫司不會影響郎格罕氏/樹突狀細胞分化前T細胞成為效應性T細胞的功能，此功能對免疫系統的發育和特異性免疫活性的維持起到重要作用。3、與在面板炎症模型上的效果相反，在系統免疫抑制模型和劑量比較的試驗中，吡美莫司對系統免疫抑制的能力低於他克莫司和環孢菌素A。大鼠皮下注射吡美莫司和和他克莫司後，吡美莫司抑制抗體生成的強度比他克莫司低48倍。皮下注射環孢菌素A和他克莫司都可抑制移植物抗宿主反應，其作用強度分別為吡美莫司的8倍和66倍。與環孢菌素A和他克莫司的作用相反，異位性皮炎的大鼠口服吡美莫司後，既不影響初級免疫反應，也不減少淋巴結的重量和細胞構成。4、試驗結果表明，區域性使用吡美莫司對於面板具有很高的、選擇性的抗炎活性，且透皮吸收很少與糖皮質激素不同，它選擇性作用於T細胞和肥大細胞，而不影響郎格罕氏/樹突狀細胞，不會導致面板萎縮，且更少的透皮吸收。與他克莫司不同，它透皮吸收極少，且對於系統免疫反應的影響很小。5、在動物的安全藥理學研究中，單次口服吡美莫司不影響基本的心肺功能。對中樞神經系統和內分泌引數（如：生長激素、催乳素、促黃體激素、睪酮、腎皮質酮）也沒有影響。由於吡美莫司是T細胞和肥大細胞產生和釋放的致炎細胞因子和介質的選擇性抑制劑，所以可以認為它對下丘腦垂體腎王腺皮質軸（HPAaxis）無影響。

毒理作用

1、遺傳毒性：Ames試驗、小鼠淋巴瘤L5178Y分析、中國倉鼠V79細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗均未見本品有致突變或致裂變的潛在危險。2、生殖毒性：大鼠生殖毒性試驗中，口服劑量達到490mg/m²/天時，觀察到輕微的母體毒性、發情週期紊亂、植入後流產和窩仔數減少現象。該劑量水平相應的外推平均AUC_（0-24h）為1448ngxh/ml（相當於成人患者最大暴露量的至少63倍）。在劑量水平達到110mg/m²/天，對生殖能力沒有影響。該劑量水平相應的外推平均AUC_（0-24h）為465ngxh/ml（相當於成人患者最大暴露量的至少20倍）。兔口服生殖毒性試驗中，在劑量水平達72mg/m²/天時，觀察到了母體毒性，但沒有胚胎毒性或致畸性。該劑量水平相應的外推平均AUC_（0-24h）為147ngxh/ml（相當於成人患者最大暴露量的至少6倍）。一項經皮給藥生殖毒性試驗中，大鼠及兔分別給予最大劑110mg/m²/天以用藥劑量36mg/m²/天時，沒有觀察到對母鼠或胎鼠的毒性作用。對於兔而言，該劑量相應的平均AUC_（0-24h）為24.8ngxh/ml。對於大鼠，不能計算出AUC。3、致癌性：一項為期2年的大鼠經皮給藥致癌性試驗中，使用1%吡美莫司乳膏劑量達到實際應用最高劑量110mg/m²/天時，沒有觀察到面板或全身性致癌作用。該劑量的平均AUC_（0-24h）為125ngxh/ml（相當於臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的3.3倍）。在使用吡美莫司酒精溶液的小鼠面板致癌性試驗中，達到最大劑量12mg/m²/天時，沒有觀察到面板或其他器官腫瘤發生率增加。該劑量相應的平均AUC_（0-24h）為1040ngxh/ml（相當於臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的27倍）。在使用1%吡美莫司乳膏的裸鼠面板致癌性試驗中，最大劑量達到30mg/m²/天時，與賦形劑處理的動物相比，沒有觀察到光化致癌作用。該劑量相應的平均AUC_（0-24h）為2100ngxh/ml（相當於臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的55倍）。在小鼠口服致癌性試驗中，劑量達到135mg/m²/天時，與對照組相比，淋巴瘤發生率增加了13%，被認為與免疫抑制作用有關。該劑量相應的平均AUC_（0-24h）為9821ngxh/ml（相當於臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的258倍）。劑量為45mg/m²/天，相應的平均AUC_（0-24h）為5059ngxh/ml時（相當於臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的133倍），沒有發現對免疫系統的影響或淋巴瘤發生。在大鼠口服致癌性試驗中，劑量達到110mg/m²/天時，沒有觀察到致癌作用。該劑量超過了最大耐受劑量，其相應的平均AUC0-24h為1550ngxh/ml（相當於臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的41倍）。在為期39周的猴口服毒性試驗中，以15mg/kg/天的劑量開始給藥時，觀察到了劑量相關的IRLD（免疫抑制相關的淋巴增生障礙）。IRLD與淋巴隱病毒（LCV）和其他機會性感染有關。該劑量水平相應的平均AUC_（0-24h）為1193ngxh/ml（相當於臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的31倍）。在45mg/kg/天的劑量水平，相應的平均AUC_（0-24h）為3945ngxh/ml（相當於臨床試驗中所觀察到兒童患者最大暴露量的104倍），出現了IRLD，且伴有死亡/瀕死、進食和體重減少、繼發於藥物相關免疫抑制作用病理改變。停止給藥後，可觀察到動物康復和/或至少部分病症逆轉。

藥代動力學

1、動物試驗資料：在小型豬單次面板給藥（半封包22小時）後，吡美莫司的生物利用度是0.03%。在面板用藥部位，放射性物質標記的藥物活性成分相關物質的量，持續10天沒有明顯改變。2、人體研究資料：（1）成人的吸收情況：對12名患有異位性皮炎的成人患者進行了吡美莫司系統吸收情況的研究。患者每日使用吡美莫司乳膏兩次為期3周。受累面板面積（BSA）範圍為15-59%。結果顯示77.5%的吡美莫司血藥濃度低於0.5ng/ml（可檢測到的最低值LoQ），99.8%的吡美莫司血藥濃度低於1ng/ml。僅在一名患者測得吡美莫司的最高血藥濃度為1.4ng/ml。40名成人患者使用吡美莫司乳膏治療1年，初始受累面板面積為1462%，98%的患者吡美莫司血藥濃度持續保持在低水平，大多數低於0.5ng/ml。測得的最高血濃度為0.8ng/ml，僅見於治療第6周的兩名患者。在12個月的治療中，患者的血藥濃度均無升高。在8名成人異位性皮炎患者中每日至少三次測定AUC水平，AUC_（0-12h）的值為2.5-11.4ngxh/ml。（2）兒童的吸收情況：在58名年齡為3個月至14歲的兒科患者中進行了吡美莫司的系統吸收情況的研究，患者受累面板面積為10-92%，每日兩次使用吡美莫司乳膏，為期3周，其中5名患者因治療需要而達1年。在此組患者中，吡美莫司血藥濃度持續較低且與皮疹的面積或治療時間無關。血藥濃度變化範圍與成人患者相似。大約60%患者的血液樣本低於0.5ng/ml，97%低於2ng/ml。在兩名年齡為8個月至14歲兒童患者，測得最高的血藥濃度為2.0ng/ml。嬰兒（年齡為3-23個月）所觀察到的最高的血藥濃度為26ng/ml，僅見於一名患者。在5名治療時間長達1年的兒童中，血藥濃度持續較低（最高的血藥濃度為1.94ng/ml，僅見於一名患者）。在12個月的治療期間，所有患者的血藥濃度均無升高。8名年齡為2-14歲的患者每日至少測定三次血藥濃度，AUC_（0-12h）範圍為5.4-18.8ngxh/ml。AUC變化範圍在受累面積小於40%的患者和受累面積大於等於40%的患者相當在臨床藥理學研究中，治療的最大受累面板體表面積為92%，在Ⅲ期臨床試驗中治療的最大受累。3、分佈、代謝和排洩：與面板選擇性作用機理一致，吡美莫司外用後血藥濃度極低。因此，區域性用藥後無法測定吡美莫司的代謝。體外的血漿蛋白結合試驗的結果表明，血漿中99.6%的吡美莫司與血漿蛋白結合。血漿中的吡美莫司主要和不同的脂蛋白結合。健康受試者單次口服放射標記的吡美莫司後原型吡美莫司為血中主要活性成份，另有許多具有中等極性的次要代謝產物，可能是氧脫甲基化和氧化產物。在人面板的體外研究中未發現吡美莫司的代謝。放射標記的吡美莫司主要透過糞便排出（78.4%），只有一小部分（2.5%）透過尿液排出。總的平均放射性物質檢測率是80.9%。尿液中檢測不到原藥，糞便中僅測得不足1%是原型吡美莫司。

貯藏方法

25℃以下儲存，請勿冷凍。避免兒童誤取。

有效期

24個月，包裝首次開啟後為12個月