HER-2陽性乳腺癌患者的治療新進展

術前新輔助治療有了新的選擇

乳腺癌新輔助治療一般指的是在手術前進行的化療，其可以使腫瘤縮小，幫助一部分之前無法手術的患者獲得手術機會，還可以提高保乳手術率。對於 HER-2陽性的乳腺癌患者，此前最有效的新輔助治療通常是雙靶向治療（曲妥珠單抗±帕妥珠單抗）＋化療（多西他賽）。

本次ASCO年會上釋出的一項最新研究（Swedish PREDIX HER2 trial）提示，曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（trastuzumab emtansine，TDM-1）作為新輔助治療，療效不遜於雙靶向＋化療。

而另一項研究（KRISTINE）也提示，TDM-1＋帕妥珠單抗作為新輔助治療，雖然有效率不如雙靶向＋化療，但安全性更好。

總的來說，這兩項研究結果共同提示，TDM-1±帕妥珠單抗可作為 HER2陽性乳腺癌患者新輔助化療的新選擇。

短評：對於早期 HER2陽性乳腺癌患者，如何通過不同的抗 HER2靶向藥物組合，進一步提高 pCR率（病理學完全緩解率）以及預後是現今研究的熱點。ASCO 2019年會公佈的 KRISTINE 研究的最終結果顯示，雖然多西他賽+卡鉑+雙靶向（TCbHP）的 pCR 率顯著高於帕妥珠單抗+T-DM1，兩組間的無事件生存以及無病生存（iDFS）相似，但帕妥珠單抗聯合 T-DM1的安全性更好（3或4級不良事件發生率：31.8% vs 67.7%）。也就是說，儘管化療聯合雙靶向的 pCR 率顯著提高，但最終並未轉化為生存獲益，這就需要我們提供更多的治療方案選擇。當然，未來還需要更多的研究來對早期 HER2 陽性

乳腺癌新輔助治療的方案進行探索。

雙靶向＋化療作為一線治療更加有效（CLEOPATRA/PUFFIN）

對於 HER-2陽性的晚期乳腺癌，目前指南推薦的首選治療是抗 HER-2的靶向治療雙藥聯合（曲妥珠單抗±帕妥珠單抗）。而本次ASCO年會的兩項研究同時證實，在曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗的基礎上新增多西他賽，作為一線治療比現行的標準治療更加有效，患者的疾病無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）明顯延長，其中總生存期的延長達到了前所未有的16.2個月（57.1個月 vs 40.8個月），並且在8年後仍有37％的患者生存。此外，聯合治療後的不良反應並未明顯增加。

值得注意的是，這兩項研究中的其中一項是在中國進行的橋接試驗。也就是說，研究資料充分證明了這一方案對於中國患者有效。

短評：對於 HER2陽性的晚期乳腺癌患者，今年ASCO會議上更新的 CLEOPATRA 研究的隨訪資料顯示，雙靶向聯合多西他賽可達到的中位總生存期為 57.1個月，較對照組顯著提高16.3個月，更加有力地證明了雙靶向聯合多西他賽在 HER2陽性晚期乳腺癌患者一線治療的確切療效。同時，在中國患者中進行的橋接試驗 PUFFIN 研究，也進一步證實了對於中國患者這一治療方案同樣達到了與國際患者一樣的安全高效。隨著帕妥珠單抗在國內的上市，會有越來越多的患者享受到這一方案所帶來的生存獲益，希望中國 HER2陽性的晚期乳腺癌患者的治療格局早點被改寫。

靶向治療耐藥的乳腺癌患者有了更好的後線治療方案（SOPHIA）

對於 HER-2靶向治療耐藥的乳腺癌患者，本次 ASCO 會議也提供了更加有效的新選擇。靶向 HER-2的新藥 margetuximab+化療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長春瑞濱），無論是提高療效還是延長疾病無進展生存期，都明顯優於傳統的 HER-2靶向藥物曲妥珠單抗＋化療。

而對於反覆耐藥的乳腺癌患者，靶向 HER-2的新藥拉帕替尼、吡咯替尼或 neratinib+化療（卡培他濱），療效優於卡培他濱單藥治療。

接受這3個方案治療的患者，疾病的進展風險明顯下降，這為反覆耐藥的乳腺癌患者提供了更好的選擇。

短評：對於多線治療的 HER2陽性晚期乳腺癌患者，SOPHIA 研究提示，新型抗 HER2藥物 margetuximab+化療與曲妥珠單抗+化療相比，能夠顯著延長既往已經接受多線治療的患者的疾病無進展生存期，特別是 在CD16A-158F 基因型的患者中更為明顯。儘管僅有1個月的絕對差異，但 margetuximab+化療仍為多線抗 HER2治療耐藥後無藥可選的患者帶來一線希望。我們期待研究的後續隨訪以及生存資料，和能夠預測療效的生物標誌物的深入探索。同時，越來越多小分子酪氨酸激酶抑制劑如拉帕替尼、吡咯替尼、neratinib 在多線耐藥的患者中也取得了一定的療效，其聯合卡培他濱同樣可作為多線治療後進展的患者選擇。