抗 HER2 治療新力量：吡咯替尼進軍晚期乳腺癌

在乳腺癌患者中，有 20%～30% 為 HER2（即人類表皮生長因子受體 2）陽性^[1]。HER2 陽性乳腺癌的惡性程度高、疾病進展快、易發生復發和轉移，預後不佳。

我國自主研發的新藥吡咯替尼（Pyrotinib），可針對 HER2 靶點發揮作用，2018年8月在國內上市。面對 HER2 陽性的晚期乳腺癌患者，吡咯替尼聯合化療藥物治療的客觀緩解率接近 80%，顯示出一定的抗腫瘤活性。本文為您介紹吡咯替尼在乳腺癌中的作用。

不可逆地抑制雙靶點，吡咯替尼這樣對抗乳腺癌

吡咯替尼的作用機制有兩個特點：雙靶點，不可逆。

所謂雙靶點，即吡咯替尼可同時抑制 HER2 和 HER1 這兩個靶點。HER2 和 HER1 同為 HER 家族的成員，在部分乳腺癌中高表達。HER2 和 HER1 受到酪氨酸激酶啟用後就可向細胞傳送生長命令，在腫瘤細胞增殖中有重要作用^[2][3]。

吡咯替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑（TKI），抑制酪氨酸激酶對 HER2 和 HER1 的啟用，從而阻止 HER2 和 HER1 向細胞傳送生長命令。這也就是吡咯替尼抑制乳腺癌發生、發展的機制。雙靶點抑制使得其對腫瘤生長訊號通路的抑制作用可能更強。

不可逆地抑制酪氨酸激酶也是吡咯替尼的另一特點^[4]，這也就使得酪氨酸激酶對 HER2、HER1 的作用永久失活，從而提高了藥物作用的永續性，可能減少腫瘤耐藥。

治療 HER2 陽性晚期乳腺癌，吡咯替尼作用如何？

治療 HER2 陽性晚期乳腺癌，吡咯替尼表現出較好的抗腫瘤活性和安全性。

Ⅰ 期臨床研究：單藥治療，半數患者獲得緩解

我國研究者首次進行了吡咯替尼用於乳腺癌的Ⅰ期臨床研究^[6]。研究共入組 HER2 陽性的轉移性乳腺癌患者 38 名，所有患者均未接受過抗 HER2 TKI 治療。

結果顯示，吡咯替尼治療的患者總緩解率為 50%，臨床獲益率達 61.1%。也就是說，有 60% 以上患者的腫瘤對吡咯替尼治療有反應或得到控制，時間持續超過半年。

進一步分析發現，在從未應用過曲妥珠單抗（Trastuzumab）的患者中，總有效率達到 83.3%。該研究中，接受吡咯替尼的患者中位無進展生存期達到了 35.4 周。可見，吡咯替尼對於 HER2 陽性轉移性乳腺癌的作用是值得期待的。

安全性方面，患者對吡咯替尼表現出了較好的耐受性。常見不良反應有腹瀉、噁心、口腔潰瘍、乏力、白細胞減少等。

Ⅱ 期臨床研究：聯合化療，大副延長患者無進展生存期

在吡咯替尼的Ⅱ 期臨床試驗^[7]中，納入了128名 HER2 陽性晚期乳腺癌患者，他們之前接受過蒽環類、紫杉類藥物和（或）抗 HER2 治療，但最終治療失敗。將患者分為兩部分，分別給予吡咯替尼聯合卡培他濱，或者拉帕替尼聯合卡培他濱治療。

從研究結果看，使用吡咯替尼的乳腺癌患者，治療緩解率更高，比拉帕替尼治療患者高出 21.4%（78.5% 對比 57.1%）。除此之外，吡咯替尼使晚期乳腺癌患者的無進展生存時間延長 11.2 個月（從 7.0 個月延長到 18.1 個月）。

與拉帕替尼組相比，吡咯替尼組治療下患者的疾病進展或死亡風險下降了 63.7%，而且中度藥物不良反應發生率也更低（19% vs 21.5％）。

值得注意的是，吡咯替尼治療的患者，嚴重不良反應的比例略高（分別為 7.7%、6.3%）。

吡咯替尼在我國的現狀如何？

目前國家食品藥品監督管理總局（CFDA）已批准吡咯替尼上市。

對吡咯替尼在乳腺癌中應用的探索仍在進行中。自我國藥物臨床試驗登記與資訊公示平臺瞭解到，目前我國尚有兩項吡咯替尼治療 HER2 陽性晚期乳腺癌的 Ⅲ 期臨床研究正在進行中，擬分別納入 HER2 陽性的轉移性乳腺癌 350 名和 240 名。

患者在研究中將可能接受吡咯替尼聯合卡培他濱的方案或單用卡培他濱（編號: CTR20160442），在另一研究中的治療方案為吡咯替尼聯合卡培他濱或者拉帕替尼聯合卡培他濱（編號:CTR20170251）。目前上述研究均正在患者招募中。

小結

吡咯替尼 HER2 陽性晚期乳腺癌，可在一定程度上控制腫瘤進展，安全性較好：

• 小規模治療資料顯示，單用吡咯替尼有望使 50% 患者的疾病得到緩解；如果沒有經過曲妥珠單抗治療，有效率甚至超過 80% ；
• 吡咯替尼聯合卡培他濱方案可成為晚期二線治療選擇。對比拉帕替尼，患者的疾病緩解率提高約 20%，無進展生存期延長近1年。

目前，國內有多項吡咯替尼臨床研究正在進行中，期待能提供更多強有力的證據，給符合條件的乳腺癌患者帶來生存獲益。

參考文獻

1. 胡慶豐.乳腺癌分子靶向治療的進展[J].中國新藥與臨床雜誌,2017,36(12):700-704.
2. 2. Zhu Y, Li L, Zhang G, et al.Metabolic characterization of pyrotinib in humans by ultra-performance liquid chromatography/quadrupole time-of-flight mass spectrometry[J].J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2016 Oct 15;1033-1034:117-127.
3. 3. 郭奕陽,朱彩虹,郭秀娟.人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌與抗人表皮生長因子受體2新型藥物[J].河北醫科大學學報,2018,39(01):120-124.
4. 4. 田甜甜,陳祖華,黃文雯,高靜,沈琳.EGFR/HER2雙靶點抑制劑pyrotinib在胃癌中的作用與機制[A].中國抗癌協會、中華醫學會腫瘤學分會.第九屆中國腫瘤學術大會暨第十五屆海峽兩岸腫瘤學術大會論文集[C].中國抗癌協會、中華醫學會腫瘤學分會:湖北省抗癌協會,2016:1.
5. 6. Ma F, Li Q, Chen S.Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib, a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer[J].Clin Oncol. 2017 Sep 20;35(27):3105-3112.
6. 7. Binghe Xu , Fei Ma , Quchang Ouyang, et al.A randomized phase II trial of pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with taxanes, anthracyclines, and/or trastuzumab[M].San Antonio Breast Cancer Symposium 2017, PD 3-08.