雷奈酸鍶幹混懸劑 - 西藥

雷奈酸锶干混悬剂，西药名。用于治疗绝经后骨质疏松症以降低椎体和髋部骨折的危险性。

成分

本品主要成分為雷奈酸鍶。

性狀

本品為黃色粉末。

適應症

本品用於治療絕經後骨質疏鬆症以降低椎體和髖部骨折的危險性。

規格

2g（按照雷奈酸鍶無水物計）。

用法用量

1、推薦每日劑量是每日口服一次，一次一袋（2克）。2、因為所治療疾病的性質，雷奈酸鍶應當長期使用。3、食物、牛奶和牛奶衍生物能夠降低雷奈酸鍶的吸收，本品應當在兩餐之間服用。因為吸收較慢，本品應當在睡前服用，最好在進食2小時之後。4、藥袋裡的顆粒必須在水杯裡製成混懸液後服用。雖然臨床研究使用中已經證明雷奈酸鍶在製成混懸液後的穩定性長達24小時，但是一旦製成混懸液應當立即服用。5、使用雷奈酸鍶治療的病人，如果飲食攝人不足，應當補充維生素D和鈣。6、在老年人中的使用：雷奈酸鍶的療效和安全性已經在很人的年齡範圍內的絕經後骨質疏鬆症婦女中得到證實（入選時的年齡高達100歲）。不需要根據年齡來調整劑量。7、在腎功能損害的病人中使用：輕度至中度腎功能損害（肌酐清除率30-70ml/min）的病人，不需要調整劑量。對於重度腎功能損害（肌酐清除率低於30ml/min）的病人，不建議使用雷奈酸鍶。8、在肝功能損害的病人中使用：因為雷奈酸鍶不經肝臟代謝，所以肝功能損害的病人不需要調整劑量。

不良反應

1、有將近8000名受試者參加了關於本品的臨床研究。在Ⅲ期臨床研究中，絕經後婦女接受雷奈酸鍶2g/日（n=3352）或安慰劑（n=3317）長達60個月，長期治療的安全性得到評估。病人入選時的平均年齡是75歲，23%的病人入選時的年齡在80-100歲。2、服用雷奈酸鍶的不良事件總體發生率與服用安慰劑並無差別。不良事件通常程度輕微並且短暫。最常見的不良事件包括噁心和腹瀉，一般發生在治療開始時，之後組間無明顯差別。停藥的主要原因是噁心（安慰劑組和雷奈酸鍶組分別是1.3%和2.2%）。3、不良反應，是指認為至少可能與雷奈酸鍶治療有關的不良事件，在Ⅲ期臨床研究中發生的不良反應採用下列方法表示（與安慰劑相比的發生頻率）並在下面列出：非常常見（＞1/10）；常見（＞1/100，＜1/10）；不常見（＞1/1000，＜1/100）；罕見（＞1/10，000，＜1/1，000）；非常罕見（＜1/10，000）。（1）神經系統疾病常見：頭痛（3.3%vs2.7%）。（2）胃腸道疾病常見：噁心（7.1%vs4.6%）、腹瀉（7.0%vs5.0%）、稀便（1.0%vs0.2%）。（3）面板和皮下組織疾病常見：皮炎（2.3%vs2.0%）、溼疹（1.8%vs1.4%）。（4）實驗室檢查結果有報道肌酸激酶（CK）活性（肌肉一骨髂方面）短暫性急性升高（＞正常值上限的3倍），雷奈酸鍶組和安慰劑組分別是1.4%和0.6%。多數病例在未改變治療的情況下，這些引數自行轉為正常。4、下述事件在上市後使用中有報道：（1）胃腸道疾病發生頻率未知：嘔吐、腹痛、口腔粘膜刺激包括口腔炎和/或口腔潰瘍。（2）面板和皮下組織疾病發生頻率未知：超敏性反應包括皮疹、瘙癢、風疹、水腫、Stevens-Johnson綜合徵。嚴重的超敏反應綜合徵，包括伴有嗜酸粒細胞增多和全身症狀的藥物疹（DRESS）。（3）肌肉骨骼和結締組織疾病發生頻率未知：肌肉骨骼痛包括肌肉痙攣、肌痛、骨痛、關節痛和肢端痛。

禁忌

對活性成分和任何賦形劑成分過敏者禁用。

注意事項

1、缺乏關於雷奈酸鍶治療重度腎功能損害病人的骨安全性方面的資料，不建議本品用於肌酐清除率小於30ml/min的病人。與臨床實踐管理規範相一致，建議慢性腎功能損害的病人定期監測腎功能。可能進展成重度腎功能損害的病人是否繼續使用本品，應當在個案的基礎上進行考慮。2、在Ⅲ期安慰劑對照研究中，雷奈酸鍶的治療與靜脈血栓（VTE）包括肺靜脈血栓的年發生率升高有關。尚不清楚其中的原因。3、具有高VTE危險性的病人包括有VTE既往史的病人，應當謹慎使用本品。當治療高危險性的病人，或VTE危險性增高的病人，應當特別注意VTE的可能症狀和體徵，並採取適當的預防措施。4、鍶干擾對血和尿鈣濃度的比色法測定。因此在醫療工作中應當使用誘導耦合等離子體原子發射光譜法或原子吸收光譜法以確保精確地測定血和尿鈣濃度。5、本品含有苯丙氨酸的原料，可能對高苯丙氨酸血癥的人群有害。6、出現嚴重過敏反應時應停止使用本品治療。在木品使用中報道有嚴重的超敏反應綜合徵，特別是伴有嗜酸粒細胞增多和全身症狀的藥物疹（DRESS），偶有致命性。DRESS綜合徵典型表現為：皮疹、發熱、嗜酸粒細胞增多和全身症狀（如腺體疾病、肝炎、問質性腎炎、問質性肺病）。發病時間一般為3-6周，大多數情況下停止使用本品和開始皮質激素治療後結果良好，但恢復緩慢，已有報道，一些病例在停止皮質激素治療後症狀復發。應告知患者，當出現皮疹時應立即停止使用本品並告知醫生。因出現過敏反應而停藥的患者不應再使用本品。7、對駕駛機動車和操縱機器能力的影響雷奈酸鍶對駕駛機動車和操作機器能力沒有影響或影響可以忽略不計。8、孕婦及哺乳期婦女用藥：本品僅用於絕經後婦女。沒有關於雷奈酸鍶用於妊娠婦女的臨床資料。在動物試驗中，妊娠期使用大劑量雷奈酸鍶治療大鼠和兔子的下一代中觀察剄可逆性的骨作用（詳見毒理研究）。如果木品在妊娠期無意中服用，必須立即停藥。鍶可以排洩到乳汁中。哺乳期婦女不應當使用雷奈酸鍶。9、兒童用藥：由於缺乏在兒童和青少年中的安全性和有效性資料，不建議這一年齡組使用本品。10、老年用藥：參見【用法用量】及【藥代動力學】。11、藥物過量：健康絕經後婦女在一項臨床研究中重複服用雷奈酸鍶4g/日長達25日，顯示出良好的耐受性。健康年輕男性志願者單次服藥劑量高達11g，未導致特別的症狀。在臨床研究中發生的藥物過量情況（高達4g/日，最長持續時間為147日），未觀察到相關的臨床事件。牛奶和抗酸劑有助於減少活性物質的吸收。當發生嚴重過量時，嘔吐可能會排出尚未吸收的活件物質。

藥物相互作用

1、食物、牛奶和牛奶製品，以及含有鈣的藥品降低雷奈酸鍶生物利用度達60-70%。因此，服用本品和上述食品或藥品時應當至少間隔2小時。2、未觀察到與口服維生素D的藥物相互作用。3、由於二價陽離子能夠與口服的四環素和喹諾酮抗生素在胃腸道水平形成複合物，從而減少它們的吸收，因此不推薦雷奈酸鍶與這些藥品同時服用。為謹慎起見，在服用四環素或喹諾酮抗生素時，應當暫時停用雷奈酸鍶。4、藥物相互作用的體內臨床研究顯示氧氧化鋁和氡氧化鎂在服用雷奈酸鍶之前2小時服用或與雷奈酸鍶同時服用，雷奈酸鍶的吸收稍有降低（AUC降低20-25%），但是當在服用雷奈酸鍶之後2小時服用抗酸劑，吸收兒乎未受影響。因此最好在服用雷奈酸鍶2小時後再服用抗酸劑。但是，由丁建議雷奈酸鍶睡前服用而使得所推薦服藥方法不能實行時，同時服用仍然可以接受。5、在臨床研究中服用雷奈酸鍶的目標人群住同時服用其他常用藥物時，未發現臨床藥物相互作用的證據或血鍶水平相應升高的證據。包括：非甾體類抗炎藥物（包括乙醯水楊酸），苯胺類（如撲熱息痛），H₂阻滯劑和質子泵抑制劑，利尿劑，地高辛和強心甙類，治療心臟疾病的有機硝酸和其他血管擴張劑，鈣通道阻滯劑，β-阻斷劑，ACE抑制劑，血管緊張素Ⅱ拮抗劑，選擇性β-2腎上腺素能受體激動劑，口服抗凝劑，血小板聚集抑制劑，他汀類藥物，氯貝丁酯和苯二氮卓類衍生物。

藥理作用

1、體外研究發現，雷奈酸鍶在骨組織培養中增加骨生成，在骨細胞培養中提高成骨細胞前體的複製和膠原的合成；透過減少破骨細胞的分化和吸收活性來減少骨重吸收。從而恢復骨轉化的平衡，有利於新骨生成。2、在大鼠模型中，雷奈酸鍶增加了骨小梁的質量、數量和厚度；從而改善了骨強度。在治療過的動物或人體的骨組織中，鍶主要吸附在晶體表面，在新形成骨的碳石灰晶體中替代少許的鈣。雷奈酸鍶不改變骨晶體的特徵。在I期臨床研究中，雷奈酸鍶每日2克服用長達60個月後獲得的髂嵴骨活檢資料未觀察到雷奈酸鍶對骨質量和礦化產生有害作用。3、鍶在骨組織的分佈以及其（與鈣相比）使X-線吸收增加的聯合作用導致雙能X射線吸收骨密度儀（DXA）測定的骨礦物密度（BMD）放大。現有資料提示，使用本品2克/天治療3年後，大約50%的BMD測量變化是由這些因素引起的。因此在使用本品治療中解釋BMD的改變時要考慮到這些因素。根據研究結果，在III期臨床研究中，在已證明本品治療的抗骨折療效的情況下，與治療前相比本品治療後所測定的腰椎平均BMD每年增加了4%，股骨頸增加了2%:治療3年後分別增加了13%-15%和5%-6%。4、在Ⅲ期臨床研究中，與安慰劑相比，從治療後3個月開始至治療後3年，青形成的生化指標（骨特異性鹼性磷酸酶和I型前膠原C端肽）升高、而骨吸收的生化指標（血清I型膠原交聯C末端肽（CTX）或尿交聯N末端肽（NTX））降低。5、作為雷奈酸鍶的繼發性藥理作用，發現鈣和甲狀旁腺激素（PTH）的血漿濃度輕度降低，血磷和總鹼性磷酸酶的活性升高，但未觀察到任何臨床後果。

毒理作用

臨床前安全性藥理學、遺傳毒性、致癌潛力研究未發現木品對人體有特殊危險。齧齒類動物長期服用大劑量的雷奈酸鍶導致骨和牙齒的異常，主要包括自發性骨折和礦化延遲。這些作用發生時，動物骨巾鍶的水平比臨床患者長期服藥時高出2-3倍，且治療停止後可逆轉。在大鼠和家兔的發育毒理學研究中，雷奈酸鍶導致子代動物骨和牙齒的異常（如彎曲的長骨和波浪形的肋骨）。在大鼠中，停藥8周後這些作用得到逆轉。

藥代動力學

雷奈酸鍶是由兩個穩定的鍶原子和一個雷奈酸分子組成，有機組成部分使得在分子重量、藥代動力學和藥品耐受性方面達到最佳折衷，鍶和雷奈酸的藥代動力學已在健康年輕男性和健康絕經後婦女中進行了測定，而且在絕經後骨質疏鬆症婦女包括老年婦女在長期治療過程中進行了測定。由於雷奈酸的高極性，其吸收、分佈和血漿蛋白結合率較低。在動物和人體，無雷奈酸的累積，也未發現其代謝的證據。吸收的雷奈酸經腎臟快速地以原形排出。1、吸收：口服2克雷奈酸鍶後，鍶的絕對生物利用度大約是25%（範圍在19-27%）。在單一劑量口服後3-5h達到最大血漿濃度。在治療2周後達到穩態。與進餐後3小時服用雷奈酸鍶相比，與鈣或食物時服用雷奈酸鍶降低鍶的生物利用度大約60-70%。由於鍶吸收相對較慢，在服用鍶之前和之後應當避免食物和鈣。口服維生素D補充劑對鍶的吸收井無影響。2、分佈：鍶的分佈容積大約是1L/kg。鍶與人體血漿蛋白的結合較低（25%），而與骨組織有較高的親和力。雷奈酸鍶2g/日治療長達60個月的病人，測定髂前上峰骨活檢骨組織中的鍶濃度，結果顯示在治療大約3年後骨中鍶濃度可能達到平臺期，尚無資料證明停止治療後鍶從骨組織清除的動力學。3、生物轉化：作為二價的陽離子，鍶不被代謝。雷奈酸鍶不抑制細胞色素P450酶。4、清除：鍶的清除與時間和劑量無關，其有效半衰期大約是60小時，透過腎臟和胃腸道清除，血漿清除率大約是12小時（CV22%），腎臟清除率大約是7ml/min（CV28%）。5、在特殊臨床情況下的藥代動力學：（1）老年人：人群藥代動力學資料顯示，在目標人群中年齡與鍶的表觀清除率並無關係。（2）腎功能損害的病人：輕度-中度腎功能損害的病人（肌酐清除率30-70ml/min），隨著肌酐清除率下降，鍶的清除率隨之下降（肌酐清除率範圖在30-70m/min時，約下降30%，從而導致鍶濃度的升高。在Ⅲ期臨床研究中，入選時85%的病人肌酐清除率介於30-70ml/min之間，6%病人低於30ml/min，而且平均肌酐清除率大約是50ml/min，因此輕度-中度腎功能損害的病人不需要調整劑量。沒有重度腎功能損害的病人在藥代動力學方面的資料（肌酐清除率低於30ml/min）。（3）肝功能損傷的病人：沒有肝功能損害的病人在藥代動力學方面的資料。由於鍶的藥代動力學特點，預計沒有影響。

貯藏方法

30℃以下密封儲存。

有效期

36個月