重組促卵泡素β注射液 - 西藥

重组促卵泡素β注射液，西药名。用于对枸橼酸克罗米芬治疗无应答的不排卵者（包括多囊卵巢综合征，PCOS）；辅助生殖技术中超促排卵，如体外受精/胚胎移植（IVF/ET）、输卵管内配子移植（GIFT）及卵浆内精子注射（ICSI）中，以获得多个卵泡发育。

成分

本品的主要成分為重組促卵泡激素（促卵泡素β）。

性狀

本品為無色澄明液體。

適應症

1、本品用於對枸櫞酸克羅米芬治療無應答的不排卵者（包括多囊卵巢綜合徵，PCOS）。 2、用於輔助生殖技術中超促排卵，如體外受精/胚胎移植（IVF/ET）、輸卵管內配子移植（GIFT）及卵漿內精子注射（ICSI）中，以獲得多個卵泡發育。

規格

（1）每支筆芯0.36ml，含重組促卵泡素β300IU；（2）每支筆芯0.72ml，含重組促卵泡素β600IU；（3）每支筆芯1.08ml，含重組促卵泡素β900IU。

用法用量

本品應在有不育症治療經驗的醫師監督下使用。首次使用本品應在醫師監督下進行。 1、不排卵：（1）連續用藥，起始劑量為每天50IU，至少維持7天。若卵巢無應答，逐漸增加劑量直至卵泡發育和/或血漿雌二醇水平提示有適當的藥效學應答。一般以雌二醇水平每日增加40-100%最為適宜。之後維持此劑量，直至達到排卵前狀態。當超聲檢查顯示一個優勢卵泡直徑至少達18mm和/或血漿雌二醇水平達300-900pg/ml（1000-3000pmol/ml）時，表明已達到排卵前狀態。通常治療7-14天可達到此狀態。此時停止使用本品，並使用人絨毛膜促性腺激素（hCG）以誘導排卵。（2）如果有應答的卵泡數太多或雌二醇濃度上升過快，即連續2-3天中每天雌二醇濃度成倍增加，則需要降低劑量. （3）鑑於卵泡直徑超過14mm可導致妊娠，如果有多個直徑超過14mm的排卵前卵泡，則有多胎妊娠的危險。對這種情況，應停用hCG並採取避孕，以防止多胎妊娠。 2、輔助生殖技術中超促排卵：（1）可採用不同的刺激方案。推薦至少以100-225IU為最初4天的起始劑量，隨後用量依卵巢的應答作個體化調整。國外臨床研究表明使用本品75-375IU的維持劑量，連續6-12天即可，亦可能需要較長的治療時間。（2）本品可以單獨使用或者與GnRH激動劑或拮抗劑合用以防止過早黃素化。使用GnRH激動劑時，需要較大劑量的本品，以獲得適宜的卵巢應答。（3）卵巢應答可透過超聲評估卵泡發育情況。同時測定血清雌二醇水平可能也有幫助。當超聲評估顯示至少出現3個直徑16-20mm卵泡並且有良好的雌二醇應答[每個直徑大於18mm卵泡，對應血漿雌二醇的濃度為300-400pg/ml（1000-1300pmol/ml）]時，則予hCG誘導卵泡的最後成熟階段，並於34-35小時後取卵。 3、用量：（1）注射筆是一種能準確定量給藥的精確裝置。注射筆的FSH給藥量比常規注射器平均高出18%。在同一個治療週期中當注射筆與常規注射器互換時，特別是從常規注射器改換注射筆時，可能需適當調整劑量，防止用量過多。（2）卵巢對外源性促性腺激素應答存在個體間的較大差異，因而無法設定一個統一的劑量表。其劑量必須根據卵巢的應答進行個體化調節，這就需要超聲評估卵泡發育情況。同時測定血清雌二醇水平可能也有幫助。（3）國內外在本品和尿源FSH的比較臨床研究中，本品比尿源FSH更為有效，較低的總劑量和較短療程就能達到排卵前狀態。因此，可考慮使用較低劑量的本品，這不僅有利於卵泡的發育，並能減少卵巢過度刺激的危險。（4）使用本品的臨床經驗是根據對上述兩個適應症的三個週期以上的治療。體外受精的經驗表明最初4次的治療成功率保持穩定，以後逐漸下降。 4、用法：（1）如果發現注射液不澄明或有顆粒物請不要使用。（2）筆芯裝本品注射液採取皮下注射的給藥方式，應與本品注射液筆聯合使用。應遵照本品注射液筆的使用說明。注射前應排除筆芯內的氣泡（見筆的使用說明）。用完的筆芯不能重新灌裝。不能將其他藥物混合在筆芯內。注射後應立即廢棄針頭。未使用的藥品或廢物應按當地要求進行處置。（3）給藥部位應變換，以免脂肪萎縮。（4）患者經醫師適當指導後，本品可由患者或者其配偶採用注射筆自行注射。應僅由具有充分動機，且經過充分培訓並獲得專家建議的人員進行注射。

不良反應

1、肌肉或皮下注射本品可出現注射部位的區域性反應（3%接受治療的患者）的。多數區域性反應為短暫和輕微的。全身過敏性反應比較罕見（接近所有接受本品治療患者總數的0.2%）。 2、臨床試驗報告4%的應用本品治療的婦女出現與卵巢過度刺激綜合徵（OHSS）有關的症狀和體徵（詳見【注意事項】）。與該綜合徵有關的不良反應包括骨盆疼痛和/或充血，腹痛和/或腹脹，乳房不適症狀和卵巢增大。下列為臨床試驗中報告的女性受試者使用本品後發生的不良反應，根據系統器官分類與發生率列表：常見（≥1/100，＜110），不常見（≥1/1000，＜1/100）。（1）神經系統：常見頭痛。（2）消化系統：常見腹脹、腹痛；不常見腹瀉、噁心、胃部不適、便秘。（3）生殖系統與乳腺：常見卵巢過度刺激綜合徵、骨盆疼痛；不常見乳房不適¹、子宮出血、卵巢囊腫、卵巢增大、卵巢扭轉、子宮增大、陰道出血。（4）全身與注射部位：常見注射部位反應²；不常見全身超敏反應³。注： ①：乳房不適包括觸痛感、疼痛和/或腫脹與乳頭疼痛。 ②：注射部位的區域性反應包括：瘀傷、疼痛、發紅、腫脹和瘙癢。 ③：全身超敏反應包括紅斑、蕁麻疹、皮疹和瘙癢症。此外，已有異位妊娠、流產與多胎妊娠的報告。這些反應被認為與輔助生殖技術操作或隨後的妊娠有關。 3、與其他促性腺激素治療相同，在本品或hCG的治療中可罕見出現血栓栓塞的不良反應。

禁忌

1、對本品以及任何輔料成份過敏者。 2、卵巢、乳腺、子宮、垂體或下丘腦腫瘤。 3、妊娠期婦女。 4、尚未確診病因的陰道出血。 5、原發性卵巢功能衰竭。 6、與多囊卵巢綜合徵（PCOS）無關的卵巢囊腫或卵巢增大。 7、生殖器官畸形不宜妊娠者。 8、子宮纖維瘤不宜妊娠者。

注意事項

1、本品含苯甲醇，禁止用於兒童肌肉注射。但本品為僅用於女性的促生殖產品，故不應用於兒童。 2、為了治療不育而接受過多種治療方案的婦女中，曾有關於卵巢及其它生殖系統的良性或惡性腫瘤的報道。尚未確定促性腺激素治療是否會增加不育症婦女患腫瘤的風險。 3、所有促性腺激素治療都有關於多胎妊娠和分娩的報告，其中也包括本品。適當調整FSH劑量可防止多卵泡發育。多胎妊娠，特別是胎數多時可能增加對母體（妊娠和分娩時的併發症）和圍產期結局（低出生體重）不利的風險。對於接受誘導排卵的無排卵女性，應透過陰道超聲檢查監測卵泡發育情況，這對於降低多胎妊娠風險非常重要。同時測定血清雌二醇水平可能也有幫助。接受治療前，應告知患者及其配偶存在多胎妊娠的潛在危險。接受輔助生殖技術（ART）的女性其發生多胎妊娠的風險主要與多胚胎移植相關。當用於誘導排卵迴圈時，應適當調整FSH劑量以防止多個卵泡的形成。 4、接受輔助生殖技術的不孕婦女異位妊娠的發生率較高。因此早期超聲檢查以確認是否宮內妊娠至關重要。 5、卵巢過度刺激綜合徵（OHSS）是一種不同於單純性卵巢肥大的醫學事件。輕中度OHSS的臨床體徵和症狀為腹痛、噁心、腹瀉、輕中度卵巢增大和卵巢囊腫。重度OHSS可能有生命危險。重度OHSS的臨床表現為卵巢巨大囊腫、急性腹痛、腹水胸膜積液、胸水、呼吸困難、少尿、血液學異常和體重增加。與OHSS相關的靜脈或動脈血栓栓塞罕見發生。也有與OHSS相關的暫時的肝功能檢查異常提示肝功紊亂，伴有或不伴有肝臟活組織檢查的形態學變化的報告。（1）OHSS可由人絨毛膜促性腺激素（hCG）給藥和妊娠（內源性hCG）所引起。早發OHSS通常發生於hCG給藥後10天內，可能與對於促性腺激素刺激的過度卵巢應答有關。遲發OHSS發生於hCG給藥後10天之後，是妊娠後激素變化導致的結果。由於存在發生OHSS的風險，因此hCG給藥後應對患者進行至少2周監測。（2）存在高卵巢應答已知風險因素的女性在本品治療期間或治療後可能特別易於發生OHSS。對於接受第一個週期卵巢刺激，並且風險因素只是部分已知的女性，建議密切觀察OHSS的早期症狀和體徵。（3）為了降低發生OHSS的風險，應在治療前透過超聲評估的方式監測卵泡發育情況並在治療期間定期進行監測。同時測定血清雌二醇水平可能也有幫助。輔助生殖技術中，如果有18個或以上的直徑等於或大於11mm的卵泡，發生OHSS的風險增加。如果總共有30個或以上卵泡，建議暫停hCG給藥。（4）根據卵巢應答情況，可考慮採用以下措施降低OHSS風險： ①將暫停注射促性腺激素（COASTING）最多3天。 ②暫停hCG並且取消治療週期。 ③給予低於10000IU劑量的尿hCG，以啟動最終卵母細胞成熟，例如5000IU的尿hCG或250μgrec-hCG（等同於大約6500IU的尿hCG）。 ④取消新鮮胚胎移植，冷藏胚胎。 ⑤避免為黃體期支援而給予hCG。（5）如果發生OHSS，應對OHSS採取標準且適當的治療措施及隨訪。 6、有過關於促性腺激素治療後卵巢扭轉的報告，包括本品在內。卵巢扭轉可能與其風險因素（例如卵巢過度刺激綜合徵（OHSS）、懷孕、腹部手術、卵巢扭轉病史以及多囊卵巢）有關。可以透過早期診斷與即刻的矯正扭轉治療，減少由於供血不足導致的卵巢損傷。 7、促性腺激素（包括本品在內）治療後曾報告過血栓栓塞事件，包括與OHSS相關和與OHSS無關的血栓栓塞事件。靜脈或動脈血管內的血栓形成可能導致到達重要器官或四肢的血流減少。對於存在公認的血栓栓塞事件風險因素（如有個人或家族病史、嚴重肥胖或血栓形成傾向）的婦女，使用包括本品在內的促性腺激素治療期間或治療後發生靜脈或動脈血栓栓塞事件的風險增加。這些婦女需權衡包括本品在內的促性腺激素給藥的利弊。然而，應該注意妊娠本身也會增加血栓形成的風險。 8、開始治療之前應酌情評估夫婦的不育情況。尤其是應評價患者的甲狀腺功能減退、腎上腺皮質功能不全、高催乳素血癥以及垂體或下丘腦腫瘤，並且提供適當的具體治療。 9、尚未發現對駕駛和操作機器能力有影響。 10、本品可能含有痕量的鏈黴素和/或新黴素，可使易感者出現過敏反應。 11、輔助生殖技術的先天性畸形發生率稍高於自然妊娠；先天性畸形發生率稍高是與雙親情況（女方年齡、精子性質）的差異以及使用輔助生殖技術造成的多孕高發生率有關。尚未發現輔助生殖技術期間使用促性腺激素與先天性畸形發生率稍高之間的關係。 12、開始本品治療之前應評價妊娠禁忌症。 13、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠：孕婦禁用。尚無足夠臨床資料能排除重組FSH的致畸作用。（2）哺乳：在臨床試驗或動物研究中沒有乳汁中分泌促卵泡素β的報道。因為促卵泡素β分子量大，因而不可能進入人乳汁中。如果人乳汁中含有促卵泡素β，則將在幼兒消化道中被降解。重組促卵泡素β可能影響乳汁產生。 14、兒童用藥：不適用。 15、老年用藥：不適用 16、藥物過量：FSH使用過高劑量可導致卵巢過度刺激綜合徵（見【注意事項】）

藥物相互作用

1、本品與枸櫞酸克羅米芬聯合使用可提高卵泡的應答。 2、經GnRH激動劑的垂體脫敏作用後，應增加本品劑量以達到適當的卵泡應答。 3、未對本品進行配伍禁忌研究，故不應與其他藥品混合。

藥理作用

1、重組促卵泡激素β（FSH）為採用DNA重組技術，由CHO細胞表達獲得。FSH在促使卵泡正常生長、成熟和性腺甾體類固醇的產生中不可缺少。在女性，FSH的濃度對卵泡發育的啟動和週期，及隨後使卵泡達到成熟的時間和卵泡數目均至關重要。 2、重組促卵泡激素β可促進性腺功能障礙婦女卵巢卵泡的生長；並可用於輔助生殖技術中促使多個卵泡發育。重組促卵泡激素β治療通常要在相關的卵泡發育引數達到所需水平後使用hCG，以誘導卵泡最後階段的成熟、減數分裂的恢復和卵泡的破出。

毒理作用

重組促卵泡激素β的Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗結果均為陰性。

藥代動力學

1、國外研究表明，肌肉注射或皮下注射本品後，FSH血藥濃度達峰時間為12小時。肌肉注射本品後，男性比女性更快達到FSH的最大濃度，且峰值更高。由於FSH從注射部位持續釋放和消除半衰期約40小時（12-70小時），FSH濃度可保持增加達24-48小時由於消除半衰期較長，重複給藥的血漿濃度將是相同劑量單次給藥的1.5-2.5倍；重複給藥可使FSH血漿濃度增加到治療濃度。 2、肌肉或皮下注射本品後的藥代動力學特徵無明顯差異，兩者的絕對生物利用度均為77%。重組FSH與人尿源FSH的生化性質相似，分佈、代謝和排洩方式都相同。

貯藏方法

1、儲存於冰箱內（2-8℃），不能冷凍。 2、將筆芯儲存在外盒裡。

有效期

36個月，筆芯膠塞一旦被針頭扎過後，必須在28天內使用