頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉 - 西藥

头孢哌酮钠舒巴坦钠，西药名。本品常用剂型为注射剂。为β-内酰胺酶抑制药。用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染、败血症、脑膜炎、皮肤软组织感染、骨骼及关节感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病及其他生殖系统感染。

成分

本品為複方製劑，其組份為頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉（頭孢哌酮與舒巴坦為1：1或2：1）。

性狀

注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉：白色或類白色的粉末。

適應症

1、單獨用藥：頭孢哌酮/舒巴坦適用於治療由敏感菌所引起的下列感染：上、下呼吸道感染；上、下泌尿道感染；腹膜炎、膽囊炎、膽管炎和其他腹腔內感染；敗血症；腦膜炎；面板和軟組織感染；骨骼和關節感染；盆腔炎、子宮內膜炎、淋病和其他生殖道感染。 2、聯合用藥：由於頭孢哌酮/舒巴坦具有廣譜抗菌活性，因此單用本品就能夠治療大多數感染，但有時也需要頭孢哌酮/舒巴坦與其他抗生素聯合應用。當本品與氨基糖苷類抗生素合用時（參見【藥物相互作用】配伍禁忌氨基糖苷類抗生素部分），在治療過程中應監測患者的腎功能（參見【用法用量】腎功能障礙患者的用藥部分）。

規格

注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉：頭孢哌酮與舒巴坦等比混合： 1、10.5g（C25H27N9O8S20.25g與C8h21NO5S0.25g）。 2、0.75g（C25H27N9O8S20.375g與C8h21NO5S0.375g）。 3、1.0g（C25H27N9O8S20.5g與C8h21NO5S0.5g）。 4、1.5g（C25H27N9O8S20.75g與C8h21NO5S0.75g）。 5、2.0g（C25H27N9O8S21.0g與C8h21NO5S1.0g）。 6、3.0g（C25H27N9O8S21.5g與C8h21NO5S1.5g）。 7、4.0g（C25H27N9O8S22.0g與C8h21NO5S2.0g）。頭孢哌酮與舒巴坦2：1混合： 1、0.75g（C25H27N9O8S20.5g與C8h21NO5S0.25g）。 2、1.5g（C25H27N9O8S21.0g與C8h21NO5S0.5g）。 3、2.25g（C25H27N9O8S21.5g與C8h21NO5S0.75g）。 4、3.0g（C25H27N9O8S22.0g與C8h21NO5S1.0g）。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 1、成人用藥：比例1：1，頭孢哌酮/舒巴坦2.0-4.0g，頭孢哌酮1.0-2.0g，舒巴坦1.0-2.0g。上述劑量分等量，每12小時給藥一次。在治療嚴重感染或難治性感染時，頭孢哌酮/舒巴坦的每日劑量可增加到8g（1：1頭孢哌酮/舒巴坦，即4g頭孢哌酮）。病情需要時，接受1：1頭孢哌酮/舒巴坦治療的患者可另外單獨增加頭孢哌酮的用量，所用劑量應等分，每12小時給藥一次。舒巴坦每日推薦最大劑量為4g。 2、肝功能障礙患者的用藥：參見【注意事項】部分。 3、腎功能障礙患者的用藥：腎功能明顯降低的患者（肌酐清除率<30ml/min）舒巴坦清除減少，應調整頭孢哌酮/舒巴坦的用藥方案。肌酐清除率為15-30ml/min的患者每日舒巴坦的最高劑量為2g，分等量，每12小時注射一次。肌酐清除率<15ml/min的患者每日舒巴坦的最高劑量為1g，分等量，每12小時注射一次。遇嚴重感染，必要時可單獨增加頭孢哌酮的用量。在血液透析患者中，舒巴坦的藥物動力學特性有明顯改變。頭孢哌酮在血液透析患者中的血清半衰期輕微縮短。因此應在血液透析結束後給藥。 4、靜脈給藥：（1）採用間歇靜脈滴注時，每瓶頭孢哌酮/舒巴坦用適量的5％葡萄糖溶液或0.9％注射用氯化鈉溶液或滅菌注射用水溶解（參見【用法用量】使用/操作說明本品的溶解部分），然後再用上述相同溶液稀釋至20ml，靜脈滴注時間應至少為15-60分鐘。儘管乳酸鈉林格注射液可作為頭孢哌酮/舒巴坦靜脈注射液的溶媒，但不能用於本品最初的溶解過程（參見【藥物相互作用】配伍禁忌乳酸鈉林格注射液部分和【用法用量】使用/操作說明乳酸鈉林格注射液部分）。（2）採用靜脈推注時，每瓶頭孢哌酮/舒巴坦應按上述方法溶解，靜脈推注時間至少應超過3分鐘。 5、肌肉注射：儘管2%鹽酸利多卡因注射液可作為頭孢哌酮/舒巴坦肌肉注射液的溶媒，但不能用於本品最初的溶解過程（參見【藥物相互作用】配伍禁忌利多卡因部分和【用法用量】使用/操作說明利多卡因部分）。 6、使用/操作說明：（1）本品的溶解：本品每瓶內裝1.0g頭孢哌酮/舒巴坦。頭孢哌酮/舒巴坦在頭孢哌酮和舒巴坦分別為10-250mg/ml和5-125mg/ml濃度範圍內，可與注射用水，5％葡萄糖注射液，生理鹽水，5％葡萄糖和0.225％氯化鈉注射液，5％葡萄糖和0.9％氯化鈉注射液等配伍。（2）乳酸鈉林格注射液：頭孢哌酮/舒巴坦應使用滅菌注射用水進行溶解（參見【藥物相互作用】配伍禁忌乳酸鈉林格注射液部分）。採用兩步稀釋法：先用滅菌注射用水溶解（如上表所示），再用乳酸鈉林格注射液稀釋至舒巴坦的濃度為5mg/ml的溶液（用2ml初配液稀釋至50ml乳酸鈉林格注射液中或4ml初配液稀釋至100ml乳酸鈉林格注射液中）。（3）利多卡因：頭孢哌酮/舒巴坦應使用滅菌注射用水溶解（參見【藥物相互作用】配伍禁忌利多卡因部分）。應採用兩步稀釋法：先用滅菌注射用水溶解（如上表所示），再用2%利多卡因溶液稀釋，使約0.5%鹽酸利多卡因溶液中頭孢哌酮和舒巴坦的濃度分別達到125mg/ml和125mg/ml。

臨床應用及指南

1、蔣紅衛透過研究淺析注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的不良反應，得出結論注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的不良反應型別較多，如變態反應、血液系統反應、肝腎功能損害、腹痛、頭痛等，以變態反應較常見，為減少不良反應的發生，臨床醫師應結合患者實際情況採取相關的干預措施，如嚴格掌握適應證、禁忌證等。（世界最新醫學資訊文摘,2019,19(04):69+78.） 2、孫濤，趙美等，透過研究注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉對住院患者肝功能影響的回顧性調查，得出結論注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉可以誘導急性肝細胞損傷型藥物性肝損傷，其損傷程度較輕且可逆，但臨床使用該藥時依然要重視用藥期間肝功能的監測，以保障用藥安全。（藥物流行病學雜誌,2018,27(12):807-810.） 3、王培玉，周承剛透過對注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療社羣獲得性肺炎的臨床效果分析，得出結論在對社羣獲得性肺炎患者實施治療時，可應用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療，能夠有效改善患者C反應蛋白水平以及白細胞計數水平，提升治療效果。（中國社羣醫師,2018,34(34):63+65.）

不良反應

在發展研究和獲批准之後歷經6年研究中（複審完成時），總共12808例患者中觀察到有1023例（7.99%）患者出現不良反應和實驗室檢查異常。主要不良反應為腹瀉（0.75%）、皮疹（0.45%）、發熱（0.21%）等。主要的實驗室檢查異常為ALT升高（3.41%）、AST升高（3.18%）以及ALP升高（1.05%）等。臨床顯著不良反應（因自發報告原因，發生率未知。） 1、休克、過敏性休克/類過敏反應（呼吸困難等）：在發生休克、過敏性休克/類過敏反應（呼吸困難等）時，應密切監測患者情況。如果觀察到有任何異常結果存在，應立即中斷給藥並採取適當的治療措施。 2、急性腎功能衰竭：因為可能發生諸如急性腎功能衰竭之類的嚴重腎功能損害，有必要進行定期實驗室檢查。如果觀察到存在有任何異常結果，應採取適當治療措施，例如中斷給藥。 3、偽膜性結腸炎：有可能發生諸如伴有血便的偽膜性結腸炎之類的嚴重結腸炎。當腹痛或頻繁的腹瀉出現時，應採取適當治療措施，例如中斷給藥。 4、間質性肺炎、PIE綜合症：可能會出現伴有發熱、咳嗽、呼吸困難、X射線或嗜酸性粒細胞檢查異常的間質性肺炎以及伴嗜酸細胞增多綜合症的肺浸潤。如果觀察到此類症狀，應立即中斷給藥，同時應採取適當治療措施，例如：腎上腺皮質激素給藥。 5、粘膜-面板-眼部綜合症（StevensJohnson綜合徵）和中毒性表皮壞死鬆解（萊爾綜合症）：可能出現粘膜-面板-眼綜合症（StevensJohnson綜合徵）和中毒性表皮壞死鬆解（萊爾綜合症）。如果觀察到此類症狀，應立即中斷給藥並採取適當的治療措施。 6、血惡液質：可能發生嚴重血惡液質，例如溶血性貧血、全血細胞減少、粒細胞減少（包括粒細胞缺乏症）、血小板減少等，有必要採取措施，例如透過定期實驗室檢查仔細觀察等。如果觀察到存在有任何異常結果，應採取適當治療措施，例如中斷給藥。 7、暴發性肝炎：由於可能會出現暴發性肝炎，有必要採取措施，例如透過定期實驗室檢查進行仔細觀察。如果觀察到存在有任何異常結果，應採取適當治療措施，例如中斷給藥。通常不良事件是從臨床試驗期間及產品上市後的報告中收集的。很多事件可能是由用藥以外的因素如潛伏的疾病引起的。由於多數情況下不可能確定特定的因果關係（甚至許多不良事件並不是藥物不良反應），因此即便在不能確定是否由頭孢哌酮/舒巴坦引起的情況下，我們也在此報告了所收集到的所有不良事件。頭孢哌酮/舒巴坦通常耐受良好，大多數不良反應為輕度或中度，可以耐受，不影響繼續治療。下列不良反應是從臨床試驗（比較性和非比較性研究）和上市後經驗中觀察到。 8、不良反應表詳見說明書。

禁忌

1、已知對青黴素類、舒巴坦、頭孢哌酮及其它頭孢菌素類抗生素過敏或對本品成份有休克史者禁用。 2、對本品成份或頭孢類藥品有超敏反應史的患者，一般情況下，禁止使用舒普深。如果確實需要使用舒普深，應謹慎給藥。

注意事項

1、超敏反應：有報道，接受β-內醯胺類或頭孢菌素類抗生素治療的患者可發生嚴重的、偶可致死的超敏（過敏性）反應，包括頭孢哌酮/舒巴坦。這些反應更易發生在對多種過敏原有超敏反應史的患者中。一旦發生過敏反應，應立即停藥並給予適當的治療。對有引起諸如支氣管哮喘、皮疹、蕁麻疹等之類過敏反應傾向的患者本人或患者的父母親，兄弟或姐妹，應謹慎使用舒普深。發生嚴重過敏性反應的患者須立即給予腎上腺素緊急處理，必要時應吸氧、靜脈給予激素，採用包括氣管內插管在內的暢通氣道等治療措施。在頭孢哌酮/舒巴坦治療的患者中有報告嚴重的偶發性致死面板不良反應，比如中毒性表皮壞死鬆解症（TEN）、Stevens-Johnson綜合徵（SJS）和剝脫性皮炎。一旦發生嚴重面板反應，應立即停藥並給予適當的治療。因為沒有一種確切的方法來預測與這類藥物有關的休克或類過敏性休克的發生，以下措施必須採取：（1）在進行治療之前，應詳細瞭解患者相關情況，從而查明患者藥物過敏史。尤其是，必須確認患者是否有抗生素過敏史。（2）在進行治療之前，應進行休克急救的預先準備。（3）患者應保持安靜並在這種藥物的給藥期間對患者進行密切監測。特別是，在對這種藥物進行給藥之後的一段時間內應密切監測患者情況。 2、肝功能障礙患者的用藥：頭孢哌酮主要經膽汁排洩。當患者有肝臟疾病和/或膽道梗阻時，頭孢哌酮的血清半衰期通常延長並且由尿中排出的藥量會增加。即使患者有嚴重肝功能障礙時，頭孢哌酮在膽汁中仍能達到治療濃度並且其半衰期僅延長2-4倍。遇到嚴重膽道梗阻、嚴重肝臟疾病或同時合併腎功能障礙時，可能需要調整用藥劑量。同時合併有肝功能障礙和腎功能損害的患者，應監測頭孢哌酮的血清濃度，根據需要調整用藥劑量。對這些患者如未密切監測本品的血清濃度，頭孢哌酮的每日劑量不應超過2g。 3、一般注意事項：（1）頭孢哌酮/舒巴坦有嚴重出血案例的報告，包括致死情況。與其他抗生素一樣，少數患者使用頭孢哌酮/舒巴坦治療後出現了導致凝血障礙的維生素K缺乏，其機制很可能與合成維生素的腸道菌群受到抑制有關，包括營養不良、吸收不良（如肺囊性纖維化患者）和長期靜脈輸注高營養製劑在內的患者存在上述危險。維生素K缺乏會引起出血傾向。應監測上述這些患者以及接受抗凝血藥治療患者的凝血酶原時間，需要時應另外補充維生素K。如果有不明原因的持續性出血，應立即停藥。（2）與其他抗生素一樣，長期使用頭孢哌酮/舒巴坦可引起不敏感細菌過度生長。因此在治療過程中應仔細觀察患者的病情變化。與其他全身應用的抗生素一樣，建議在療程較長時應定期檢查患者是否存在各系統器官的功能障礙，其中包括腎臟、肝臟和血液系統。這一點對新生兒，尤其是早產兒和其他嬰兒特別重要。 4、幾乎所有抗菌藥物的應用都有難辨梭菌相關性腹瀉（CDAD）的報告，其中包括頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，其嚴重程度可表現為輕度腹瀉至致命性腸炎。抗菌藥物治療可引起結腸正常菌群的改變，導致難辨梭菌的過度生長。難辨梭菌產生的毒素A和毒素B與CDAD的發病有關。高產毒的難辨梭菌導致發病率和死亡率升高，這些感染可能對抗菌藥物治療無效，有可能需要結腸切除。對於所有使用抗生素後出現腹瀉的患者，必須考慮到CDAD的可能。由於曾經有給予抗菌藥物治療之後超過2個月發生CDAD的報道，因此需仔細詢問病史。 5、對駕駛和操作機器能力的影響：頭孢哌酮/舒巴坦臨床應用經驗表明，本品不會降低患者駕駛和操作機器的能力。 6、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠期用藥：曾在大鼠中進行了生殖研究，所用劑量高達人體用量的10倍，未發現其生育能力受到損害，也未發現藥物有任何致畸作用。舒巴坦和頭孢哌酮均可透過胎盤屏障，但尚未在妊娠婦女中進行過足夠的和有良好對照的試驗。由於動物生殖研究的結果並非總能預測人體的情況，因此，只有在醫生認為必要時孕婦才能使用本品。（2）哺乳期用藥：只有少量的舒巴坦和頭孢哌酮能分泌到人體的母乳中。儘管只有少量的舒巴坦和頭孢哌酮能夠進入到母乳中，但哺乳期婦女仍應小心使用本品。 7、兒童用藥：在治療嚴重感染或難治性感染時，上述劑量可按1：1的比例增加到每日160mg/kg，分等量，每日給藥2-4次（參見【兒童用藥】嬰兒用藥部分和【藥理毒理】毒理研究部分）。（1）新生兒用藥：出生頭一週的新生兒應每12小時給藥一次。舒巴坦在患兒中的每日最高劑量不應超過每日80mg/kg（參見【兒童用藥】嬰兒用藥部分和【藥理毒理】毒理研究部分）。（2）嬰兒用藥：頭孢哌酮/舒巴坦已被有效地用於嬰兒感染的治療。對早產兒和新生兒尚未進行過廣泛的研究，因此頭孢哌酮/舒巴坦用於早產兒和新生兒前，醫生應充分權衡利弊。頭孢哌酮不能將膽紅素從血漿蛋白結合部位中置換出來。 8、老年用藥：參見【藥代動力學】老年患者用藥部分。 9、藥物過量：有關人體發生頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉急性中毒的資料很少。預期本品藥物過量所出現的臨床表現主要是那些已被報道的不良反應的擴大。腦脊液中高濃度的β-內醯胺類抗生素可引起中樞神經系統不良反應，如抽搐等。由於頭孢哌酮和舒巴坦均可透過血液透析從血迴圈中被清除，因此如腎功能損害的患者發生藥物過量，血液透析治療可增加本品從體內的排出。

藥物相互作用

1、與酒精的相互作用：有報道，患者在使用頭孢哌酮期間及停藥後5天內飲酒可引起潮紅、出汗、頭痛和心動過速等特徵性反應，其他一些頭孢菌素也曾報道有類似反應。因此患者使用頭孢哌酮/舒巴坦時，如同時飲用含有酒精的飲料應格外注意。當患者需要腸內或腸外營養時，應避免給予含有酒精成份的液體。 2、實驗室檢查中的藥物相互作用：使用Bennedict溶液或Fehling試劑檢查尿糖時，可出現假陽性反應。 3、配伍禁忌：（1）氨基糖苷類抗生素：由於頭孢哌酮/舒巴坦與氨基糖苷類抗生素之間有物理性配伍禁忌，因此兩種藥液不能直接混合。如確需頭孢哌酮/舒巴坦與氨基糖苷類抗生素合用時（參見【適應症】聯合用藥部分），可採用序貫間歇靜脈輸注給藥，但必須使用不同的靜脈輸液管，或在輸注間歇期用一種適宜的稀釋液充分沖洗先前使用過的靜脈輸液管。另外，建議在全天用藥過程中頭孢哌酮/舒巴坦與氨基糖苷類抗生素兩者給藥的間隔時間儘可能長一點。（2）乳酸鈉林格注射液：由於本品與乳酸鈉林格注射液混合後有配伍禁忌，因此應避免在最初溶解時使用該溶液。在兩步稀釋法中，先用注射用水進行最初的溶解，再用乳酸鈉林格注射液作進一步稀釋，從而得到能夠相互配伍的混合藥液（參見【用法用量】使用/操作說明乳酸鈉林格注射液部分）。（3）利多卡因：由於本品與2％鹽酸利多卡因注射液混合後有配伍禁忌，因此應避免在最初溶解時使用此溶液。在兩步稀釋法中，先用注射用水進行最初的溶解，再用2％鹽酸利多卡因注射液作進一步稀釋，從而得到能夠相互配伍的混合藥液（參見【用法用量】使用/操作說明利多卡因部分）。

藥理作用

1、頭孢哌酮/舒巴坦的抗菌成分為頭孢哌酮，為第三代頭孢菌素，透過在細菌繁殖期抑制敏感細菌細胞壁粘肽的生物合成而達到殺菌作用。舒巴坦除對奈瑟菌科和不動桿菌外，對其它細菌不具有任何有效的抗菌活性。但用細菌進行的生化研究顯示，舒巴坦對由β-內醯胺類抗生素耐藥菌株產生的多數重要的b－內醯胺酶具有不可逆性的抑制作用。透過對耐藥菌全細胞的研究證實，舒巴坦可防止耐藥菌對青黴素類和頭孢菌素類抗生素的破壞，並且舒巴坦與青黴素類和頭孢菌素類抗生素具有明顯的協同作用。由於舒巴坦可與某些青黴素結合蛋白相結合，因此敏感菌株通常對頭孢哌酮/舒巴坦的敏感性較單用頭孢哌酮時更強。 2、頭孢哌酮/舒巴坦複方製劑對所有對頭孢哌酮敏感的細菌均具有抗菌活性。（1）另外它對多種細菌，特別是下列細菌均表現出協同抗菌作用（頭孢哌酮/舒巴坦複方製劑較其中單種成分的最低抑菌濃度（MIC）值降低達4倍）。流感嗜血桿菌、擬桿菌屬、葡萄球菌屬、醋酸鈣不動桿菌、產氣腸桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、肺炎克雷白菌、摩氏摩根菌、弗勞地枸櫞酸菌、陰溝腸桿菌、異形枸櫞酸桿菌。（2）在體外試驗中，頭孢哌酮/舒巴坦對臨床許多重要致病菌具有抗菌活性： ①革蘭陽性菌：金黃色葡萄球菌，產生和不產生青黴素酶的菌株、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌（以往稱肺炎雙球菌）、化膿性鏈球菌（A組β-溶血性鏈球菌）、無乳鏈球菌（B組β-溶血性鏈球菌）、β-溶血性鏈球菌的多數菌株、糞腸球菌的許多菌株。 ②革蘭陰性菌：大腸桿菌、克雷白菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、摩氏摩根菌（以往稱摩根變形桿菌）、雷氏普羅維登斯菌（以往稱雷氏變形桿菌）、普羅維登斯菌屬、沙雷菌屬（包括粘質沙雷菌）、沙門菌屬和志賀菌屬、銅綠假單胞菌和某些其他假單胞菌屬、醋酸鈣不動桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌、百日咳桿菌、小腸結腸炎耶爾森菌。 ③厭氧菌：革蘭陰性桿菌（包括脆弱擬桿菌、其他擬桿菌屬和梭桿菌屬）、革蘭陽性和革蘭陰性球菌（包括消化球菌、消化鏈球菌和韋榮氏球菌屬）、革蘭陽性桿菌（包括梭狀芽孢桿菌、真桿菌和乳桿菌屬）。 3、採用肉湯稀釋法或瓊脂稀釋法對1：1或2：1的頭孢哌酮/舒巴坦進行逐步稀釋以獲得其最低抑菌濃度（MIC）。推薦採用含75μg頭孢哌酮和30μg舒巴坦的藥敏紙片。如敏感性試驗報告“敏感”，表明頭孢哌酮/舒巴坦治療感染的病原菌可能有效；如報告“耐藥”，表明頭孢哌酮/舒巴坦治療感染的病原菌可能無效；如報告為“中度敏感”，表明如給予較高劑量或感染侷限在有高濃度本品的組織或體液時，病原菌可能對頭孢哌酮/舒巴坦敏感。 4、具體詳見說明書。

毒理作用

目前尚無本複方製劑的遺傳毒性、生殖毒性（除皮下給藥有部分試驗結果，見頭孢哌酮部分）和致癌性研究資料，各單藥的毒理研究可參考以下相關資料。 1、頭孢哌酮：（1）遺傳毒性：體內、外的遺傳毒性研究均未發現本品有致突變作用，人淋巴細胞的染色體畸變試驗結果陰性，但在進行本品的全血細胞培養時，發現染色體斷裂增多。（2）生殖毒性：每日皮下注射頭孢哌酮1000mg/kg（約為成人平均劑量的16倍）可導致大鼠睪丸重量降低，精子生成受到抑制，生殖細胞數量減少和滋養細胞胞漿內空泡形成。在日劑量為100-1000mg/kg範圍內，其損害的嚴重程度與劑量相關。低劑量可引起精子細胞輕微減少，在成年大鼠中未觀察到此改變。除最高劑量外，這種組織學損害在各劑量組中均為可逆性的。儘管如此，這些試驗並未對大鼠以後的生殖功能進行評價。尚未確定上述發現與人體的關係。新生大鼠皮下注射頭孢哌酮/舒巴坦，按1：1的比例（日劑量300mg/kg+300mg/kg）用藥1個月後，可導致大鼠睪丸重量降低，並且出現未成熟的小管，由於年幼大鼠睪丸的成熟情況存在很大程度的個體差異，並且在對照組中也發現未成熟的睪丸，因此尚不確定上述現象是否與藥物有關。給予幼犬超過成人平均劑量10倍的頭孢哌酮/舒巴坦時，未發現上述情況。才能使用本品。哺乳期用藥：只有少量的舒巴坦和頭孢哌酮能分泌到人體的母乳中。儘管只有少量的舒巴坦和頭孢哌酮能夠進入到母乳中，但哺乳期婦女仍應慎用。（3）致癌性：尚無有關本品長期應用的潛在致癌性研究。 2、舒巴坦：（1）遺傳毒性：尚未見有研究報道。（2）生殖毒性：在給予小鼠、大鼠和兔的劑量達人用劑量的10倍時，未發現本品有生育力損傷和對胎兒的毒性。但是無充分和嚴格的孕婦研究資料，動物研究結果與人的相關性尚不明確。（3）致癌性：尚未見研究報道。

藥代動力學

1、注射頭孢哌酮/舒巴坦後，其中約84%的的舒巴坦和25%的頭孢哌酮經腎臟排洩，其餘的頭孢哌酮大部分經膽汁排洩。注射頭孢哌酮/舒巴坦後，舒巴坦的平均半衰期約為1小時，頭孢哌酮為1.7小時。血藥濃度與給藥劑量成正比。數值與已發表的兩者單獨使用的數值一致。 2、靜脈注射2g頭孢哌酮/舒巴坦（1g頭孢哌酮和1g舒巴坦）5分鐘後，頭孢哌酮和舒巴坦的平均血峰濃度分別為236.8μg/ml和130.2μg/ml，提示舒巴坦分佈容積（Vd＝18.0-27.6L）大於頭孢哌酮的分佈容積（Vd＝10.2-11.3L）。 3、肌肉注射1.5g頭孢哌酮/舒巴坦（1g頭孢哌酮、0.5g舒巴坦）後，舒巴坦和頭孢哌酮在15分鐘至2小時血清濃度達到峰值，頭孢哌酮和舒巴坦的平均血清峰濃度分別為64.2μg/ml和19.0μg/ml。 4、頭孢哌酮和舒巴坦均能較好地分佈到各組織和體液，包括膽汁、膽囊、面板、闌尾、輸卵管、卵巢、子宮和其他組織及體液中。 5、無證據表明注射頭孢哌酮/舒巴坦複方製劑後兩種組份之間存在藥代動力學相互作用。有報道，頭孢哌酮/舒巴坦多劑給藥後兩種組份的藥代動力學引數均無顯著變化，每8-12小時注射一次時未發現藥物蓄積。 6、肝功能障礙患者用藥：參見【注意事項】部分。 7、腎功能障礙患者用藥：不同程度腎功能障礙患者注射頭孢哌酮/舒巴坦後，舒巴坦的藥物總清除率與估計的肌酐清除率密切相關。在腎功能衰竭患者中，舒巴坦的半衰期明顯延長（在兩項研究中分別平均為6.9小時和9.7小時）。在血液透析患者中，舒巴坦的半衰期、藥物總清除率和表觀分佈容積均發生了明顯改變。未觀察到頭孢哌酮的藥物動力學引數在腎功能衰竭患者中有顯著差異。 8、老年患者用藥：在伴有腎功能障礙和肝功能受損的老年人群中進行了頭孢哌酮/舒巴坦的藥物動力學引數的研究，與正常健康受試者相比，在這些患者中舒巴坦和頭孢哌酮均顯示出半衰期延長，藥物清除減少和表觀分佈容積增加。舒巴坦的藥物動力學引數與腎功能的損害程度高度相關，而頭孢哌酮的藥物動力學引數則與肝功能的損害程度關係密切。 9、兒童用藥：在兒科患者中進行的研究顯示，與成人資料相比頭孢哌酮/舒巴坦各成份的藥物動力學引數無明顯改變。舒巴坦在兒童中的半衰期範圍為0.91至1.42小時，頭孢哌酮為1.44至1.88小時。

貯藏方法

密閉，在涼暗乾燥處儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、取本品1瓶，加水5ml振搖使溶解，再用75%乙醇稀釋製成每1m中含舒巴坦10mg的溶液，作為供試品溶液；另取舒巴坦對照品和頭孢哌酮對照品適量，加磷酸鹽緩衝液（取0.2mol/L磷酸二氫鈉溶液39.0ml與0.2mol/L磷酸氫二鈉溶液61.0ml，混勻，用磷酸調節pH值至7.0）適量使溶解，再用75%乙醇稀釋製成與供試品溶液濃度相同的溶液，作為對照品溶液；另取頭孢哌酮對照品、舒巴坦對照品和頭孢唑啉對照品適量，加上述磷酸鹽緩衝液使溶解，以75%乙醇稀釋製成每1ml中約含頭孢哌酮、舒巴坦和頭孢唑啉各10mg的溶液，作為系統適用性試驗溶液。照薄層色譜法（附錄VB）試驗，吸取上述三種溶液各2μl，分別點於同一矽膠GF254薄層板上，以乙酸乙酯-丙酮-醋酸-水（5：2：2：1）為展開劑，展開，晾乾，先置紫外光燈（254nm）下檢視，再置碘蒸氣中顯色。系統適用性試驗溶液應顯三個清晰分離的斑點。供試品溶液所顯兩主斑點的位置和顏色應分別與對照品溶液兩個主斑點的位置和顏色相同。 2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液兩個主峰的保留時間應分別與對照品溶液中相應兩個主峰的保留時間一致。 3、本品顯鈉鹽鑑別（1）的反應（附錄Ⅲ）。 4、以上（1）、（2）兩項可選做一項。

檢查

1、酸度：取本品，加水製成每1ml中含頭孢哌酮125mg的溶液，依法測定（附錄ⅥH），pH值應為3.5-6.5。 2、溶液的澄清度與顏色：取本品5瓶，分別按標示量加水製成每1ml中含頭孢哌酮50mg的溶液，溶液應澄清無色；如顯渾濁，與1號濁度標準液（附錄ⅨB）比較，均不得更濃；如顯色，與黃色或黃綠色4號標準比色液（附錄ⅨA第一法）比較，均不得更深。 3、有關物質：取本品適量，精密稱定，用流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含4mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；另精密稱取頭孢哌酮雜質A對照品適量，用流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中含15μg的溶液作為雜質對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液10μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使頭孢哌酮色譜峰的峰高約為滿量程的25%；立即精密量取供試品溶液、雜質對照品溶液和對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至頭孢哌酮主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，含頭孢哌酮雜質A按外標法以峰面積計算，不得過1.5%（配比為1：1）或2.0%（配比為2：1）；其他單個雜質峰面積不得過對照溶液中兩主峰面積和的1.5倍（1.5%，配比為1：1）或2倍（2.0%，配比為2：1），其他各雜質峰面積的和不得大於對照溶液中兩主峰面積和的5.0倍（5.0%），供試品溶液色譜圖中任何小於對照溶液中兩主峰面積和0.05倍的峰可忽略不計。 4、水分：取本品，照水分測定法（附錄ⅧM第一法A）測定，含水分不得過4.0%。 5、細菌內毒素：取本品，用細菌內毒素檢查用水製成每1ml中含0.6mg的溶液，依法檢查（附錄ⅪE），每1mg本品中含內毒素的量應小於0.050EU。 6、無菌：取本品，用適宜溶劑溶解後，轉移至不少於500ml的0.9%無菌氯化鈉溶液中，用薄膜過濾法處理後，依法檢查（附錄ⅪH），應符合規定。 7、其他：應符合注射劑項下有關的各項規定（附錄IB）。

含量測定

照高效液相色譜法（附錄VD）測定。 1、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以0.005mol/L氫氧化四丁基銨溶液（取40%氫氧化四丁基銨溶液6.6ml，加水1800m後，用1mol/L磷酸溶液調節pH值至4.0，再用水稀釋至2000ml）-乙腈（750：250）為流動相；檢測波長為220nm。取頭孢哌酮對照品和舒巴坦對照品適量，用少量磷酸鹽緩衝液〔0.2mol/L的磷酸二氫鈉溶液-0.2mol/L磷酸氫二鈉溶液（39：61）〕溶解，再用流動相稀釋製成每1ml中各含1mg的溶液，在60℃水浴中加熱30分鐘，即得與舒巴坦峰相對保留時間約為0.9的頭孢哌酮降解物峰，取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，理論板數按頭孢哌酮峰計算不低於3000，頭孢哌酮降解物峰與舒巴坦峰之間，頭孢哌酮峰與相鄰雜質峰之間的分離度均應符合要求。 2、測定法：取裝量差異項下的內容物，混合均勻，精密稱取適量（約相當於頭孢哌酮0.1g），置200ml量瓶中，加流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，立即精密量取10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取頭孢哌酮對照品及舒巴坦對照品各適量，精密稱定，加上述磷酸鹽緩衝液適量使溶解，再用流動相定量稀釋製成與供試品溶液濃度相同的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算出供試品中C₂₅H₂₇N₉O₈S₂和C₈H₁₁NO₅S的含量。 3、本品為頭孢哌酮鈉與舒巴坦鈉〔頭孢哌酮（C₂₅H₂₇N₉O₈S₂）和舒巴坦（C₈H₁₁NO₅S）標示量之比為1：1或2：1〕均勻混合的無菌粉末。按無水物計算，每1mg含頭孢哌酮（C₂₅H₂₇N₉O₈S₂）和舒巴坦（C₈H₁₁NO₅S）分別不得少於43.5%和44.5%（配比為1：1）或分別不得少於58.8%和29.4%（配比為2：1）；按平均裝量計算，含頭孢哌酮（C₂₅H₂₇N₉O₈S₂）與舒巴坦（C₈H₁₁NO₅S）均應為標示量的90.0%-110.0%。