多發性骨髓瘤主要的治療藥物有哪些？

多發性骨髓瘤 (MM) 是骨髓漿細胞的惡性腫瘤。過去的 40 多年中，MM 的治療主要採用細胞毒藥物進行化療，如阿黴素、長春新鹼、馬法蘭等，早期約 70% 患者對化療有效，但幾乎不能取得完全緩解，最終必然發展為復發難治，加之化療藥物導致的神經、心臟、肝、腎毒性，以及反覆的感染，患者平均生存期僅 3 年左右。

近 10 餘年來，造血幹細胞移植的應用為 MM 的治療提供了新途徑，但由於 MM 患者普遍發病年齡較大，受益人群極其有限。

為此，國內外學者致力於尋找 MM 治療的新途徑，各種分子靶向藥物紛紛呈現，顯著提高了完全緩解率和總體生存率。國內目前應用的新藥主要指2003年以後出現的蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）以及免疫調節劑（來那度胺）兩類。

1. 蛋白酶體抑制劑

硼替佐米

硼替佐米 (Bortezomib) 是第一代蛋白酶體抑制劑，通過靶向抑制 NF-κB 活性，抑制與細胞增殖相關基因的表達，減少 IL-6 等骨髓瘤細胞生長因子的分泌和粘附因子的表達，最終導致腫瘤細胞凋亡。突破性的將完全緩解率從 2% 提升到了 50%，從而成為一線治療的首選。

每月四針，單支針劑高達萬元左右的價格，曾令很多患者卻步，但是隨著多次的降價，以及慈善總會大病救助的介入，2016 年國內多個大城市更是將其納入醫保範疇，使多數患者能藉此獲益。

但該藥的神經毒性、血小板減少、以及腹瀉等副反應比較嚴重。

卡非佐米

二代蛋白酶體抑制劑卡非佐米 (carfilzomib) 在 2012 年 7 月被美國 FDA 批准用於治療復發難治 MM，療效明顯提升，而 3/4 級神經毒性僅為 2% 和 0%，但國內尚不能使用。

2. 免疫調節劑

免疫因素在 MM 的發病機制中極為重要，沙利度胺和來那度胺，作為第一和第二代免疫調節劑，已被廣泛使用。

沙利度胺

因其易過敏、嚴重的心血管、神經毒性和較弱的療效，已被逐步取代，2017 年美國 NCCN 的 MM 治療指南中甚至將其排除在維持治療選擇之外。

來那度胺

同時具備直接殺傷腫瘤細胞的效應，以及增加自然殺傷 (NK) 細胞的識別作用，促進細胞溶解，改善和增強體液和細胞介導免疫反應的雙重機制，已成為復發難治和移植患者鞏固治療的主流方案。

國外的多中心臨床試驗中，與 CD38 單抗、CS1 單抗等新藥聯用中，都顯示了極強的協同作用，指日可成為 MM 初治患者的一線治療推薦。目前有慈善總會大病救助計劃的支援，年治療費用在 20 萬以下。

泊馬度胺

泊馬度胺 (Pomalidomide) 是最新的免疫調節劑，2013 年 2 月被美國 FDA 批准治療復發難治 MM，能克服硼替佐米和來那度胺的耐藥性，且血栓栓塞事件發生率低，但尚未進入國內市場。

3. 其他新藥

如靶向漿細胞表面抗原 CD38 的 Daratumumab；組蛋白去乙醯化酶抑制劑帕比司他 (Panobinostat)；CS1 抗體（埃羅妥珠單抗）；免疫調節點阻斷劑PD1(Pembrolizumab) 等，單藥或兩藥、三藥聯用的多中心臨床試驗正在多個國家火熱進行中，療效值得期待。

近年來針對復發難治患者的CAR-T治療也在國內、外陸續開展，並取得了喜人的療效。

MM 患者多數為不能耐受強烈化療的中老年人，如何根據自身的疾病程序和經濟情況來選擇相對合適的方案是相關醫患人員要共同探討的問題。傳統化療藥物，大多能進入醫療保險，但起效時間比較長，一般需要 3~4 個化療週期，而且對通路的靶向性不強且作用複雜，往往一方面誘導 MM 細胞凋亡，另一方面又啟用其他抗凋亡通路抑制凋亡，完全緩解率極低，對正常細胞的毒副反應較大，治療後的感染及心、腎等臟器毒性的相關治療費用也較高。

新型靶向藥物，如硼替佐米為基礎的化療方案，一般一兩個週期後，就能見到顯著效果，目前費用較高，但隨著國家倡導的降價和醫保的覆蓋，未來的治療方向應該是無毒性、靶向性更好的生物製劑，如免疫球蛋白、靶向特異性生物大分子等安全性高的治療策略來改善預後。

但由於 MM 的發病涉及了染色體易位、細胞因子異常、骨髓微環境改變以及訊號通路異常等錯綜複雜的網路，且異質性極大，在治療之前，醫生有必要通過各種檢查結果來綜合評估患者的預後，包括患者的症狀、合併症、白蛋白等水平，以及反映腫瘤細胞遺傳學特性和分子生物學特徵的檢查，比如 FISH 檢查、染色體分析，並進行自體幹細胞移植指徵的評估，來指導個體化治療方案的制定。

鑑於 MM 發病機制及訊號通路的複雜性，作用於單個通路難以獲得理想療效，同時靶向兩條或多條通路或許可以減少MM細胞耐藥性，又可能有協同作用，將是未來發展的趨勢和熱點。

由於多發性骨髓瘤的併發症比較多，骨痛、貧血、高鈣血癥以及腎病等都會影響患者的生活。所以，同步還需要一些輔助治療來緩解併發症。比如可以使用雙磷酸鹽類藥物來防治骨破壞事件；皮下注射紅細胞生成素來改善貧血；水化鹼化尿液來糾正腎功能等，從而綜合改善患者生存質量。