拓撲替康：對宮頸癌的治療作用受到認可

化療藥物拓撲替康是一種 DNA 拓撲異構酶 I （Topo I）抑制劑。它可以與 Topo I 結合，抑制 DNA 複製，使癌細胞無法生長分裂；同時使 DNA 鏈產生斷裂，即使停止用藥，DNA 鏈也不能恢復，從而導致癌細胞不可逆性的損傷。此外，宮頸癌常常由於缺氧而發展為巨塊型。拓撲替康還可以抑制缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF）的促腫瘤生長作用，阻止腫瘤發展。因此，拓撲替康對宮頸癌細胞起雙重抑制作用。

拓撲替康目前被證實與鉑類聯合使用較鉑類單藥可提高宮頸癌患者的生存期。2018 年美國國立綜合癌症網路 （The National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的宮頸癌診療指南指出^[1]：

1. 推薦拓撲替康+紫杉醇+貝伐單抗（1 類）以及拓撲替康+順鉑這兩種化療方案作為復發或轉移性宮頸癌的一線聯合治療。
2. 推薦拓撲替康單藥用於復發或轉移性宮頸癌的二線治療（2B 類）。

II 期研究表明拓撲替康抗宮頸癌有喜人前景

婦科腫瘤學組（Gynecologic Oncology Group，GOG）的一項 II 期臨床多中心試驗（GOG 76-U）表明，拓撲替康可用於治療晚期、複發性或頑固性宮頸鱗狀細胞癌^[2]。

研究中的 43 名宮頸癌患者經拓撲替康治療後，有 3 名患者達到完全緩解（7.0%）、5 名患者部分緩解（11.6%），整體緩解率為 18.6%。中位無進展生存期（progression free survival，PFS）為 2.4 個月，中位總生存期（overall survival，OS）為 6.4 個月。3 級以上的不良反應中血液學不良反應較為顯著，但胃腸道不良反應較少，僅佔 9.1%（4人）。

該研究發現，拓撲替康對晚期、複發性或頑固性宮頸鱗狀細胞癌表現出中度抗癌活性，且比伊立替康等其他喜樹鹼衍生物有更少的胃腸道不良反應。這個結果也為拓撲替康用於宮頸癌的 III 期試驗鋪平了道路。

關鍵 III 期研究促進拓撲替康成為一線化療藥物

在進一步的 III 期臨床試驗中（GOG-0179），拓撲替康聯合化療藥物順鉑治療晚期複發性或頑固性宮頸癌比順鉑單藥能為患者帶來更多生存獲益^[3]。

在該研究中，拓撲替康+順鉑組的中位 PFS 為 4.6 個月、中位 OS 為 9.4 個月，均長於順鉑單藥組（中位 PFS：4.6 個月 vs. 2.9 個月；中位 OS：9.4 個月 vs. 6.5 個月）。且不管患者之前有無接受過順鉑化療，拓撲替康+順鉑皆能延長患者的 PFS 及 OS。拓撲替康+順鉑組的總緩解率為 27%，也顯著高於順鉑單藥組的 13%。

這個研究是第一個探索聯合化療對比順鉑單藥治療宮頸癌優勢的 III 期隨機臨床試驗。此研究也表明：拓撲替康聯合順鉑治療宮頸癌可改善患者的無疾病進展生存期及總生存期。

另外，在 GOG 204 這項 III 期臨床試驗中，研究者發現拓撲替康聯合順鉑的藥物不良反應跟其他包含順鉑的雙藥聯合化療之間無明顯差別^[4]。這進一步肯定了這對聯合藥物的相對低毒性。

拓撲替康聯合順鉑對宮頸癌的治療作用不斷被研究證實。美國 FDA（Food and Drug Administration，食品和藥品管理局）也批准拓撲替康聯合順鉑可用於治療 IVB 期、複發性或頑固性宮頸癌^[5]。

結語

拓撲替康與化療藥物順鉑聯合已被 FDA、NCCN 認可用於治療晚期、複發性或頑固性宮頸癌。此外，拓撲替康單藥應用對宮頸癌也有一定效果。在中國的宮頸癌診療指南中，拓撲替康也同樣是有效治療宮頸癌的化療藥物^[6]。化療目前仍然是宮頸癌的標準治療方法之一，希望拓撲替康能繼續與宮頸癌患者一起抗擊腫瘤！

參考文獻

1. NCCN.NCCN clinical practice guidelines in Oncology:cervical cancer（2018.V1）[J/OL].https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.
2. Muderspach L I, Blessing J A, Levenback C, et al.A Phase II Study of Topotecan in Patients with Squamous Cell Carcinoma of the Cervix: A Gynecologic Oncology Group Study[J].Gynecologic Oncology, 2001, 81(2):213-215.
3. Long H R, Bundy B N, Jr G E, et al.Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gynecologic Oncology Group Study[J].Journal of Clinical Oncology, 2005, 23(21):4626-4633.
4. Monk BJ,Sill MW ,Mc Meekin OS,et a1.Phase Ⅲ trial of four cisplatin-containing doublet com binations in stage IV B ,recurrent,or persistent cervical carcinom:A Gynecologic Oncology Group Study[J].J Clin Oncol,2009,27(28):4649-4655.
5. Topotecan for Injection[J/OL].https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2011/200199s000ltr.pdf.
6. 中國人民共和國國家衛生和計劃生育委員會.宮頸癌及癌前病變規範化診療指南（試行）[J/OL].中國醫學前沿雜誌（電子版）. 2013, 5(8): 40-49.