兒童X-連鎖淋巴細胞異常增生症：症狀、病因及如何治療

X-連鎖淋巴細胞異常增生症（XLP）為一種罕見的T、B淋巴細胞均發生缺陷的聯合免疫缺陷病，患者對Epstein-Barr病毒（EB病毒）高度易感。EBV感染前臨床症狀輕微，早期診斷困難。EB病毒（EBV）感染後可導致各種免疫細胞功能改變，尤其是CD8+T淋巴細胞、NK細胞和NKT細胞的細胞毒性作用減弱從而誘發致死性噬血淋巴組織細胞增生症（HIH）或爆發性傳染性單核細胞增多症（FIM），死亡率極高。

檢查

1.EBV感染前的實驗室檢查

一般而言，本病在EBV感染前無任何實驗室異常，僅部分病兒呈現不同程度的免疫球蛋白異常。此階段確診應依賴於主要致病基因：SH2D1A基因突變分析。

2.EBV感染後的實驗室檢查

（1）血液學改變 外周血和骨髓在EBV感染後的不同時期表現不同。

（2）免疫學檢查 EBV感染的早期，外周血T細胞和B細胞數量正常，但部分患兒淋巴細胞增殖反應下降，多數患兒CD8+T細胞數量增多，CD4+/CD8+T細胞比率降低，低免疫球蛋白血癥和抗體反應低下。

T細胞分泌干擾素-γ（IFN-γ）的能力下降，而合成IL-2的功能正常。自然殺傷細胞（NK細胞）功能在EBV感染前正常，感染時增高，而感染後降低。面板遲發反應呈陰性。

3.病毒學檢查

XLP患者初次EBV感染的異常反應包括抗EBV核抗原（EBNA）抗體滴度下降或缺乏，抗EBV殼抗原（VCA）抗體滴度變化不一，PCR技術檢測EBV基因組或組織化學染色發現淋巴組織中存在EBNA，可明確EBV感染（陽性率可達100%）。

4.其他檢查

FIM急性期時，肝功能異常包括血清轉氨酶、乳酸脫氫酶和膽紅素升高。噬異凝集反應陽性。

應常規做X線檢查、B超檢查、腦CT檢查等，以瞭解心、肝、脾、腎、腦及腸（回盲區）的病變情況。

診斷

1.確診標準

2個或2個以上姨表關係的男性患者於EBV感染後表現為XLP的任何一種臨床表型。

2.疑診標準

（1）主要指標 男性患兒的基因分析證實存在XLP位點突變相關標記；或男性患兒於EBV感染後出現XLP臨床症狀；

（2）次要指標 EBV感染前高IgA或IgM血癥及低IgG1或IgG3；EBV感染後抗EBNA抗體出現弱或缺如；第二次與噬菌體φX174接觸後不能發生lgM-IgG轉換。單個患者符合2項主要指標或1項主要指標和2項次要指標者，可確診為XLP。

3.可疑人群

任何與XLP患者有姨表關係的男性均為高位人群。

1.EBV感染前的預防性治療

可定期注射富含EBV抗體的免疫球蛋白，以預防FIM的發生，但其效果並不可靠。不宜接種EBV疫苗，以防發生全身疫苗擴散。同種異體造血幹細胞移植是惟一能治癒XLP的方法，但宜於15歲前進行。因此早診斷、早期進行移植是改善患者預後的關鍵。

2.FIM的治療

應用大劑量丙種球蛋白、抗病毒藥物效果並不理想。近年來發現依託泊苷具有抑制巨噬細胞活性，可用於VAHS和骨髓再生危象。環孢素已被成功地用於嚴重急性FIM/VAHS或XLP再障危象的治療。

3.低IgG血癥的治療

給予規範的IVIG替代治療，以預防反覆細菌和病毒性感染，但不能防止日後發生再生障礙性貧血和淋巴瘤。

致病原因是X染色體SH2D1A基因突變所致。突變基因定位於Xq25，包括4個外顯子。其標記範圍為DXS982、DXS739、DXS1206、DXS267、DXS6811、DXS75、DXS737和DXS100。

臨床表現

XLP患者僅對EBV特別敏感，對其他皰疹病毒如單純皰疹病毒、鉅細胞病毒和6型皰疹病毒的免疫反應正常。臨床表現可歸納為5種類型：

1.爆發性傳染性單核細胞增多症伴有病毒相關的噬血綜合徵（VAHS）

VAHS發生於90%的FIM男孩和近一半的XLP患兒。總體來說大約佔全部患者的58%，是最為常見的型別。發生於5～17歲（平均年齡2.5歲），發作後平均生存時間為32天，大多數在EBV感染後1個月內死亡。表現為CD8+T細胞、EBV感染B細胞和巨噬細胞大量增生並在全身各臟器浸潤，造成爆發性肝炎和骨髓增生不良。其他受累組織有脾廣泛白質壞死、腦血管周圍單核細胞浸潤、輕型單核細胞心肌炎，輕型間質性腎炎和胸腺細胞缺乏和內皮細胞壞死。全身性大量吞噬了紅細胞和核碎片的組織細胞浸潤是VAHS的特點。大約89%的受感染男孩出現肝衰竭，81%患者出現貧血，93%的患者出現血小板功能不全。肝衰竭導致肝性腦病或中樞神經系統、胃腸道或肺出血是引起死亡的常見原因。

2.異常丙種球蛋白血癥

此型較為常見，在攜帶XLP基因的男性中發病率為佔31%，一般於7～9歲時發病。於EBV感染後，常有不同程度的低免疫球蛋白G（IgG）血癥，也可有免疫球蛋白M（IgM）增高。淋巴組織（淋巴結、脾白質、胸腺、骨髓）可發生壞死、鈣化和缺失。此類患者可通過靜脈輸注丙種球蛋白使症狀得到改善。

3.惡性淋巴瘤

在攜帶XLP基因的男性中有30%發現惡性淋巴瘤。患者常合併異常丙種球蛋白血癥和（或）FIM，一般於4～6歲時起病。淋巴瘤總是發生於淋巴結以外部位，大約75%位於腸道回盲部，少部分侵犯中樞神經系統、肝臟和腎臟。大約90%為B細胞起源的，以Burkitt淋巴瘤為主，少數為T細胞起源的（約6%）。

4.再生障礙性貧血

約佔3%。少部分患兒在EBV感染後發展為單純性再生障礙性貧血（全血細胞性貧血或純紅細胞再障），其發病機制尚不明確。

5.血管和肺部淋巴瘤樣肉芽腫

約佔3%。發展為淋巴樣脈管炎而致動脈瘤或動脈壁擴張性損壞。可表現為肺部T細胞和中樞神經系統淋巴瘤樣肉芽腫。淋巴細胞增殖主要為CD4+T細胞活化的結果，與EBV感染可能無關。