拉坦噻嗎滴眼液 - 西藥

拉坦噻吗滴眼液，西药名。用于降低开角型青光眼或高眼压症患者升高的眼压。适用于β－受体阻滞剂、前列腺素或其它降眼压药物单药局部治疗效果不佳的患者。本品不得用于初始治疗。

成分

本品為複方製劑，其組份為拉坦前列素和馬來酸噻嗎洛爾。

性狀

本品為無色澄明液體。

適應症

本品用於降低開角型青光眼或高眼壓症患者升高的眼壓。適用於β－受體阻滯劑、前列腺素或其它降眼壓藥物單藥區域性治療效果不佳的患者。本品不得用於初始治療。

規格

每1ml溶液含50μg拉坦前列素和6.8mg馬來酸噻嗎洛爾（相當於5mg噻嗎洛爾）。

用法用量

1、劑量： （1）成人（包括老年人）：每天一次，每次一滴，滴於患眼。如果忘記用藥，在下次用藥時仍按常規用藥。每日劑量不可超過每眼一滴。 （2）兒童人群：尚未明確本品在兒童和青少年中應用的安全性和有效性。 2、用法：使用本品滴眼前應摘除角膜接觸鏡（隱形眼鏡），並在使用15分鐘後才可重新佩戴。如果還需使用其它眼部藥品，應至少間隔5分鐘。滴眼後立即按壓鼻淚管或閉合眼瞼2分鐘可減少全身吸收。 3、使用前先去除防偽啟封。

不良反應

1、對於拉坦前列素，出現的不良反應主要涉及眼部。本品關鍵研究的擴充套件研究部分資料顯示，約有16-20％的患者發生虹膜色素沉著增加，可能是永久性的。在一項5年的開放性的拉坦前列素安全性研究中，33%的患者出現虹膜色素沉著（見【注意事項】）。 2、其他的眼部不良反應一般都是短暫的且只在用藥時發生。對於噻嗎洛爾，最嚴重的不良反應是全身性的，包括心動過緩、心律失常、充血性心力衰竭、支氣管痙攣和變態反應。和其他區域性使用的眼科藥物一樣，噻嗎洛爾被吸收進入全身迴圈中。這可能導致與使用全身β-受體阻滯劑所見的類似的不良反應。區域性眼部給藥後全身不良反應的發生率低於全身給藥。列舉的不良反應包括使用眼科β-受體阻滯劑類藥物所見的反應。 3、臨床試驗中出現本品治療相關的不良反應如下。依據發生頻率，不良事件可分為：很常見（≥1/10），常見（≥1/100且<1/10），少見（≥1/1000且<1/100），罕見（≥1/10,000且<1/1000），非常罕見（<1/10,000），未知（根據現有資料無法估計）。 （1）很常見（≥1/10）：眼部異常：虹膜色素過度沉著。 （2）常見（≥1/100且<1/10）：眼部異常：眼痛、眼刺激（包括刺痛、燒灼感、瘙癢、異物感）。 （3）少見（≥1/1000且<1/100）： ①神經系統異常：頭痛。 ②眼部異常：角膜疾病、結膜炎、眼瞼炎、 眼睛充血、視物模糊、流淚增加。 ③面板和皮下組織異常：皮疹、搔癢。 4、在本品各組份的臨床試驗、自發報告或文獻中還出現過如下的其他不良反應。 （1）拉坦前列素： ①感染和侵染：皰疹性角膜炎。 ②神經系統異常：頭暈。 ③眼部異常：眼睫毛和眼瞼毳毛變化（變長、變粗、色素沉著、睫毛數量增加）、點狀角膜炎、眶周水腫、虹膜炎、葡萄膜炎，黃斑水腫（包括黃斑囊樣水腫）、乾眼、角膜炎、角膜水腫、角膜糜爛、倒睫症、虹膜囊腫、畏光、眶周和眼瞼的變化導致眼瞼溝加深、眼瞼水腫、眼瞼區域性面板反應、眼結膜假性類天皰瘡、眼瞼膚色變深。 ④心臟異常：心絞痛、不穩定型心絞、心悸。 ⑤呼吸、胸和縱隔異常：哮喘、哮喘加重、呼吸困難。 ⑥骨骼肌肉和結締組織異常：肌痛、關節疼痛。 ⑦全身異常及給藥部位情況：胸痛。 （2）噻嗎洛爾： ①免疫系統異常：全身過敏反應包括過敏性反應、血管性水腫、蕁麻疹、區域性及廣泛性皮疹、搔癢。 ②代謝和營養異常：低血糖、厭食。 ③精神異常：行為的改變和精神障礙包括意識模糊、幻覺、焦慮、定向力障礙、精神緊張、記憶喪失、失眠、抑鬱、噩夢。 ④神經系統異常：腦血管意外、大腦缺血、頭暈、重症肌無力症狀和體徵增加、感覺異常、頭痛、嗜睡、暈厥。 ⑤眼部異常：黃斑囊樣水腫、濾過手術術後脈絡膜脫離（參見【注意事項】）、角膜糜爛、角膜炎、複視、角膜敏感度下降、眼部刺激症狀和體徵（例如，燒灼感，刺痛，發癢，流淚，發紅）、乾眼、上瞼下垂、瞼炎、包括屈光改變的視覺障礙、視力模糊。 ⑥耳和迷路異常：耳鳴。 ⑦心臟異常：心臟驟停、心力衰竭、房室傳導阻滯、充血性心力衰竭、胸痛、心律失常、心動過緩、水腫、心悸。 ⑧血管異常：跛行、手足發冷、低血壓、雷諾氏（Raynaud）現象。 ⑨呼吸，胸，縱隔異常：支氣管痙攣（主要是先前存在支氣管痙攣的患者）、咳嗽、呼吸困難、鼻充血、肺水腫和呼吸衰竭。 ⑩消化系統異常：腹膜後纖維化、腹痛、嘔吐、腹瀉、口乾、味覺障礙、消化不良、噁心。 ⑪面板和皮下組織異常：皮疹、牛皮癬樣皮疹、假性類天皰瘡、牛皮癬加重、脫髮。 ⑫肌肉骨骼和結締組織異常：肌痛、系統性紅斑狼瘡。 ⑬生殖系統和乳腺異常：性功能障礙、性慾減退、陽痿、纖維性海綿體炎（佩羅尼氏病）。 ⑭全身異常及給藥部位情況：乏力、疲勞。 5、在一些角膜嚴重受損的患者中，已有非常罕見的角膜鈣化的病例報告，其與使用含磷酸鹽的滴眼液相關。 6、報告疑似不良反應：藥品獲得上市許可後，報告疑似不良反應非常重要，以便持續監測藥品獲益/風險之間的平衡。專業保健醫生應報告任何可疑的不良反應。

禁忌

本品有如下禁忌： 1、反應性呼吸道疾病，包括支氣管哮喘或有支氣管哮喘史、嚴重的慢性阻塞性肺病。 2、竇性心動過緩、病態竇房結綜合徵、竇房阻滯、起搏器控制不良的二度或三度房室傳導阻滯、明顯的心衰、心源性休克。 3、對任何活性成份或輔料成份過敏。

注意事項

1、運動員慎用。 2、全身效應：與其它發揮區域性治療作用的眼用製劑相似，拉坦噻嗎滴眼液會被全身吸收。由於含有β－腎上腺素成份噻嗎洛爾，全身使用β－腎上腺素受體阻滯劑時出現的心血管、肺部和其他不良反應均可能發生。區域性眼部給藥後全身不良反應的發生率低於全身給藥。為減少對藥物的全身吸收，參見【用法用量】。 3、心臟疾病：有心臟疾病（冠心病、變異型心絞痛、心衰）和低血壓的患者，使用－受體阻滯劑治療時應進行嚴格的評估，並且應該考慮使用其他活性成分治療。有心臟疾病史的患者治療中應監察此類心臟疾病惡化以及不良反應的體徵。由於其對傳導時間有負性作用，一度心臟房室傳導阻滯的患者應該慎用β-受體阻滯劑。已有報道，使用噻嗎洛爾會發生心臟反應以及罕見的心衰死亡。 4、血管疾病：嚴重外周迴圈障礙/疾病患者（即雷諾氏病或雷諾氏綜合症的嚴重情況）應謹慎使用。 5、呼吸系統疾病：已有報道，在對哮喘患者給予某些眼科用β－受體阻滯劑後會發生呼吸系統反應，其中包括支氣管痙攣導致死亡。輕度/中度慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者應僅在潛在獲益大於潛在風險時，慎用馬來酸噻嗎洛爾。 6、低血糖/糖尿病：自發性低血糖和不穩定性糖尿病的患者應慎用β－受體阻滯劑，因為β－受體阻滯劑可能掩蓋急性低血糖的症狀和體徵。β－受體阻滯劑還可能掩蓋甲狀腺機能亢進的體徵。 7、角膜疾病：眼科用β-受體阻滯劑可能會導致乾眼，角膜疾病患者應慎用本品。 8、其他β－受體阻滯劑：已接受全身性β－受體阻滯劑治療的患者使用本品時，可能增強對眼壓的作用或全身β－受體阻滯的已知作用。應密切觀察這些患者的反應。不推薦同時使用兩種區域性β－腎上腺素受體阻滯劑（參見【藥物相互作用】）。 9、過敏反應：當有遺傳性過敏症史或對多種過敏原有嚴重過敏反應史的患者使用β－受體阻滯劑時，對使用此類過敏原重複激發更有反應，而對用於治療過敏反應的常規劑量的腎上腺素可能無反應。 10、甲狀腺毒症：β-腎上腺素能阻滯劑治療可能掩蓋甲狀腺功能亢進的某些症狀。突然停止β-腎上腺素能阻滯劑治療可能使症狀惡化。 11、肌肉無力：據報道，罕見情況下，β-腎上腺素能阻滯劑在一些重症肌無力患者或伴有肌無力症狀（如複視、眼瞼下垂、全身乏力）的患者中增加肌肉無力。 12、脈絡膜脫離：曾報道濾過手術後使用抑制房水生成的藥物（如噻嗎洛爾、乙醯唑胺）發生脈絡膜脫離。 13、圍手術期考慮：在重大手術前，應該考慮逐漸停用β-腎上腺素能阻滯劑。β-腎上腺素能阻滯劑影響心臟對β-腎上腺素能介導的反射性刺激做出反應的能力，在外科操作中可能增加全身麻醉的風險。麻醉期間持續時間更長的重度低血壓和難以重新開始和維持心跳已有報道。手術期間，足夠劑量的腎上腺素能激動劑可以逆轉β-腎上腺素能阻滯劑的影響。 14、外科麻醉：β受體阻滯眼科製劑可能會阻斷全身β受體激動劑（如腎上腺素）的作用。如果患者正在使用噻嗎洛爾，應告知麻醉師。 15、伴隨治療：噻嗎洛爾與其它藥物間可能存在藥物相互作用，參見【藥物相互作用】。 16、其他前列腺素類似物：不建議同時使用兩種或多種前列腺素、前列腺素類似物或前列腺素衍生物（參見【藥物相互作用】）。 17、虹膜色素沉著改變：拉坦前列素可能會增加虹膜棕色色素的數量進而逐漸引起眼睛顏色改變。與拉坦前列素滴眼液相似，在使用拉坦噻嗎滴眼液達1年的患者中，16－20％的患者出現虹膜色素沉著增加（根據照片分析）。這一作用在混合色虹膜的患者中更明顯，即綠－棕、黃－棕或藍/灰－棕混合色。這是由於虹膜基質的黑色素細胞中黑色素含量增加而引起的。典型表現是瞳孔周圍棕色色素呈同心圓性向四周播散，但是整個虹膜或部分虹膜也可能呈更深的棕色。在使用拉坦前列素治療2年的臨床試驗中，少見藍色、灰色、綠色或棕色的單一色眼睛的患者虹膜顏色改變。虹膜顏色改變發生緩慢且可能在數月至數年間不被注意到，也不伴有任何症狀或病理性改變。停藥後棕色虹膜色素不會再進一步增加，但已發生的改變可能是永久性的。治療不會影響虹膜痣或斑點。未觀察到小梁網或前房其它部位色素積聚。但患者應定期檢查，並應根據臨床情況，若繼發虹膜色素沉著增加可能需停止治療。決定治療前應告知患者眼睛顏色改變的可能性。單側治療可能會導致永久性的雙眼虹膜顏色差異。 18、眼瞼和睫毛改變：有報道顯示眼瞼膚色變深（可逆）與使用拉坦前列素相關。拉坦前列素可能會逐漸改變治療眼的睫毛和毳毛；這些改變包括變長、變粗、變深以及睫毛或體毛數量增加和倒睫毛。睫毛的變化在停藥後是可逆的。 19、青光眼：沒有有關拉坦前列素對炎性、新生血管性、慢性閉角型青光眼，人工晶狀體眼的開角型青光眼和色素性青光眼患者用藥經驗的文獻報道。拉坦前列素對瞳孔無作用或作用很小，但是沒有關於拉坦前列素治療閉角性青光眼急性發作的文獻記載。所以建議在獲得更多經驗以前，這些患者應慎用本品。 20、皰疹性角膜炎：有皰疹性角膜炎病史的患者應慎用拉坦前列素，對於炎症活動期單純皰疹性角膜炎的患者和有複發性皰疹性角膜炎病史的患者應避免拉坦前列素，尤其和其他前列素類似物合用。 21、黃斑水腫：在應用拉坦前列素治療中有黃斑水腫包括黃斑囊樣水腫的報道。這些情況多發生於無晶狀體、後囊膜破裂的人工晶狀體眼患者和已知有發生黃斑水腫風險的患者。這些患者也應慎用本品。對於同時需要噻嗎洛爾和拉坦前列素的患者，可以考慮使用適利加。目前尚未完全明確使用噻嗎洛爾一天兩次和拉坦前列素一天一次得到充分控制的患者是否能透過使用適利加一天一次得到有效控制。由兩種單藥非固定聯合治療換至適利加治療時，建議臨床醫師密切監測患者眼壓。 22、防腐劑：本品含有苯扎氯銨，苯扎氯銨在滴眼劑中用作防腐劑。有報告說苯扎氯銨會導致點狀角膜病和/或毒性潰瘍性角膜病，可能會導致眼刺激，並且會使隱形眼鏡脫色。乾眼患者或角膜免疫功能低下的患者需要長期或者頻繁使用本品時應密切關注。 23、隱形眼鏡：隱形眼鏡可能會吸收苯扎氯銨，在使用本品前應摘除，並在15分鐘之後才可佩戴（見【用法用量】）。 24、對駕駛和操作機器能力的影響：使用本品可能會引起一過性視物模糊。患者不應駕駛或操作機器，直至該現象消失。 25、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）生育：未進行對人體生育力影響研究。在動物研究中未發現拉坦前列素對雄性和雌性動物生育力有影響。在大鼠中進行的生殖研究表明當噻嗎洛爾劑量高達人體最大推薦劑量的全身暴露量的21000倍時，未發現噻嗎洛爾對雄性和雌性大鼠的生育力有不良影響。（見【藥理毒理】） （2）孕婦： ①拉坦前列素：未在孕婦中進行拉坦前列素的足夠且嚴格對照的臨床研究。動物研究顯示其具有生殖毒性（參見【藥理毒理】）。對人類的潛在風險尚不清楚。 ②噻嗎洛爾：尚沒有孕婦使用噻嗎洛爾的足夠資料。除非明確需要，否則孕婦不宜使用噻嗎洛爾。為減少對藥物的全身吸收，參見【用法用量】。流行病學研究未表明當透過口服途徑使用β－受體阻滯劑時有致畸作用，但顯示存在子宮內生長髮育遲緩的風險。此外，孕婦在分娩前一直使用β－受體阻滯劑的新生兒中已經觀察到β－受體阻滯（如心動過緩、低血壓、呼吸窘迫和低血糖）的症狀和體徵。如在分娩之前使用本品，在新生兒出生的前幾天應予以密切監視。所以，孕婦不應使用拉坦噻嗎滴眼液（參見【藥理毒理】）。 （3）哺乳期：β－受體阻滯劑可分泌入乳汁。然而，按滴眼液中噻嗎洛爾的治療劑量，不太可能在母乳中存在足以對嬰兒產生β-受體阻滯臨床症狀的劑量。為減少對藥物的全身吸收，參見【用法用量】。拉坦前列素和其代謝產物也可能進入乳汁。因此哺乳期婦女不應使用拉坦噻嗎滴眼液。 26、兒童用藥：尚未明確本品在兒童和青少年中應用的安全性和有效性。故不推薦使用。 27、老年用藥：參見【用法用量】 28、藥物過量：目前尚沒有人類使用本品過量的任何資料。噻嗎洛爾全身用藥過量的症狀為：心動過緩、低血壓、支氣管痙攣和心臟停搏。治療過程中若出現這些症狀，應進行對症治療和支援性治療。研究顯示噻嗎洛爾不易被透析清除。除了眼部刺激和結膜充血外，過量應用拉坦前列素未發現其它眼部和全身副作用。如果意外誤服了拉坦前列素，以下資訊可能有用：治療：必要時應洗胃，對症治療。拉坦前列素首次經過肝臟時即被大量代謝。健康志願者靜脈輸注拉坦前列素3µg/kg沒有出現任何症狀，但劑量達到5.5－10μg/kg時可導致噁心、腹痛、頭暈、疲勞、潮熱和出汗。這些症狀均為輕度至中度，輸液結束後4小時內無需治療即可緩解。

藥物相互作用

1、未對本品進行專門的藥物相互作用研究。 2、目前出現了同時使用兩種前列腺素類似物滴眼液出現眼內壓升高的異常報告。所以，不推薦同時使用兩種或多種前列腺素、前列腺素類似物或前列腺素衍生物。 3、當同時使用眼科β-受體阻滯劑和腎上腺素時，偶有瞳孔放大的報道。 4、使用β-受體阻滯劑時，可樂定突然撤藥產生的高血壓反應會加強。 5、β-受體阻滯劑可能會增強治療糖尿病藥物的降血糖作用。β-受體阻滯劑可掩蓋低血糖的症狀和體徵（參見【注意事項】）。 6、當眼科β-受體阻滯劑與口服鈣通道阻滯劑、β-腎上腺素受體阻滯劑、抗心律失常藥物（包括胺碘酮）、洋地黃糖苷、擬副交感神經藥物、胍乙啶合用時，存在潛在的累加效應，可導致低血壓和/或顯著的心動過緩。 7、當噻嗎洛爾和CYP2D6抑制劑（如奎尼丁，氟西汀，帕羅西汀）聯合使用時，曾報道增強了全身β阻斷作用（例如，心率減慢，抑鬱）。 8、當使用口服β-受體阻滯劑的患者同時使用本品時，降眼內壓和系統性β-阻斷的效果會被加強，因此不推薦同時使用兩種及其以上的區域性β-受體阻滯劑。

藥理作用

1、本品含兩種活性成份：拉坦前列素和馬來酸噻嗎洛爾。它們透過不同的作用機制降低增高的眼壓（IOP）。與各成份單獨使用相比，兩種藥物聯合具有協同效應，能產生額外的降眼壓作用。拉坦前列素為前列腺素F2α的類似物，它是一種選擇性前列腺素FP受體激動劑，透過增加房水外流而降低眼壓。主要作用機制為增加葡萄膜鞏膜通路的房水外流。另外，也有報道本品能增加人類房水流出通暢係數（降低小梁網房水外流阻力）。拉坦前列素對房水生成、血液－房水屏障或眼內血迴圈無明顯影響。經熒光血管造影檢查證實，行晶狀體囊外摘除術的猴眼長期使用拉坦前列素不影響視網膜血管。在人類，人工晶狀體眼患者短期使用拉坦前列素，不會引起後節的熒光素滲漏。 2、噻嗎洛爾是一種β－1和β－2（非選擇性）腎上腺素受體阻斷劑，無明顯內在擬交感活性、直接的心肌抑制作用或膜穩定作用。噻嗎洛爾透過減少睫狀上皮細胞產生房水而降低眼壓，其確切作用機制尚不清楚，但可能透過抑制由內源性β－腎上腺素刺激而活躍的cAMP合成進而發揮作用。未發現噻嗎洛爾顯著影響血液―房水屏障對血漿蛋白質的滲透性。家兔長期使用噻嗎洛爾對眼部血迴圈無影響。

毒理作用

對於兩種活性成份單獨使用的眼部和全身安全性特性已充分了解。家兔眼部使用拉坦噻嗎滴眼液或聯合使用拉坦前列素和噻嗎洛爾滴眼液，未觀察到眼部和全身不良反應。各成份的安全藥理學、遺傳毒性和致癌性試驗已揭示對人類無特別毒性。拉坦前列素對家兔角膜損傷癒合無影響，而使用噻嗎洛爾超過每天一次則會抑制家兔和猴子的角膜傷口癒合過程。未發現拉坦前列素對雄性和雌性大鼠生育力有影響，也沒有發現其對大鼠和家兔產生致畸作用。大鼠靜脈使用劑量達250µg/kg/天沒有發現有胚胎毒性。但家兔靜脈注射拉坦前列素5µg/kg/天（約為臨床劑量的100倍）或高於此劑量時可引起胚胎毒性，表現為晚期吸收和流產發生率增高以及胎兒體重減輕。未發現噻嗎洛爾對雄性和雌性大鼠的生育能力有影響，也未發現其對小鼠、大鼠和家兔有致畸作用。

藥代動力學

1、拉坦前列素：拉坦前列素為異丙酯前體藥，本身無活性，在角膜內經酯酶水解轉化為拉坦前列素酸後具有生物學活性。前體藥可透過角膜很好地吸收，進入房水的全部藥物在透過角膜時已被水解。人體研究顯示，拉坦前列素單獨區域性使用後大約2小時，其在房水中藥物濃度達到峰值，峰值濃度大約為15-30ng/ml。猴子區域性使用拉坦前列素後，藥物主要分佈於前房、結膜和眼瞼。拉坦前列素酸的血漿清除率為0.40l/h/kg；分佈容積小，為0.16l/kg；所以血漿半衰期短，僅為17分鐘。眼部用藥後，拉坦前列素酸的全身生物利用度為45％。拉坦前列素酸的血漿蛋白結合率為87％。拉坦前列素酸在眼內幾乎沒有代謝。代謝主要發生在肝臟。主要代謝產物為1，2-二去甲基和1，2，3，4-四去甲基代謝物，在動物試驗中未發現或僅發現微弱的生物活性，且主要透過尿液排洩。 2、噻嗎洛爾：區域性使用滴眼液後1小時，房水中噻嗎洛爾濃度達到峰值。部分藥物可被全身吸收。每眼每天一次，每次1滴（300µg/天），區域性使用後10－20分鐘，噻嗎洛爾的血漿濃度達到峰值，為1ng/ml。噻嗎洛爾的血漿半衰期約6小時。噻嗎洛爾在肝臟中被大量代謝。代謝產物以及部分原形藥物從尿液排洩。 3、拉坦噻嗎滴眼液：與單藥相比，拉坦噻嗎滴眼液用藥後1-4小時房水中拉坦前列素酸的濃度增加了大約2倍，但是未發現拉坦前列素和噻嗎洛爾間存在藥代動力學相互作用。

貯藏方法

開封前遮光，2-8℃儲存。開封后低於25℃儲存。將藥瓶放置於外包裝盒內儲存。開封后一個月內用完。

有效期

24個月