基因重組人生長激素在兒科的應用

基因重組人生長激素在兒科的應用

中華兒科雜誌 1999年第4期第37卷 專論

作者：王慕逖 　方俊敏

單位：430030 武漢，同濟醫科大學附屬同濟醫院兒科

　　經過國內科研機構和生產廠商多年來的不懈努力，目前我國已有數個基因重組人生長激素(r-hgh)產品正在或已經透過二期臨床試驗，國產r-hgh進入藥物治療領域已指日可待。自1985年基因重組人生長激素取代垂體生長激素用於臨床以來，以往因產量不足而臨床應用受限制的情況一去不返， r-hgh的應用範圍在國外日漸擴大，使用方案也不斷更新。在過去的10多年中，透過對大量各類患者的治療觀察，已取得了不少肯定的經驗，但同時也對廣大臨床醫師和科研工作者提出了不少尚待解決的困惑或問題。隨著國產r-hgh的大量供應，我們有必要複習有關其應用的近況和審視由此帶來的新的研究課題，俾有益於我們的日常臨診工作。

　　生長激素(gh)是一個強有力的合成代謝激素，其生理作用涉及生糖、生酮、降低膽固醇和促進蛋白合成等眾多方面，因此它的臨床適用範圍甚廣，但迄今經美國食品和藥品管理局（fda）核准的gh在兒科的應用物件僅為生長激素缺乏症(ghd)、慢性腎功能衰竭和turner綜合徵患兒。當然，近年國外兒科文獻報道的試用的病種遠遠超出這一範圍，其中常見的如正常矮身材兒童(normal short stature)、小於胎齡兒、骨軟骨發育不良、russell-silver綜合徵等，唯大多處於試驗階段。

　　由於gh在多數情況下是用作替代治療，主要目的是改善患者的成人期最終身高，故無固定療程。已證實患兒年齡和骨齡愈小，治療效果愈好。國內、外經驗雖都表明r-hgh可安全地用於2～3 歲的幼兒，但對何時停止使用這一點卻無一致的看法。這是因為首先對“正常身高”的含義解釋不一，如有認為是指達到正常人群身高值的第3百分位以上，或是達到了其父母身高的平均值；其次是為了要達到最好的治療效果，有的作者認為r-hgh應該使用到骨骺融合為止，較為實用的意見則是一旦患兒年身高增長速率降至2.5 cm時即可停用。實際上這不僅是認識上的不一致，而且已造成了對不同作者報道的最終身高資料分析比較的困難。

　　眾多資料表明：每日1次皮下注射r-hgh的治療效果遠較以往隔日1次(或每週3次)肌肉注射者為佳；為了模擬正常人的gh脈衝分泌模式，目前都採用臨睡前注射方式；由於無論是用晚間持續脈衝輸注r-hgh，或是用同樣劑量但增加註射次數的方式，都不能再進一步提高患兒的年身高增長率或胰島素樣生長因子1（igf-1）水平，因此，r-hgh的標準使用方法應該是採用每日臨睡前皮下注射為宜。雖然目前推薦的r-hgh治療劑量為0.15～0.30 mg/（kg^.周）［相當於0.4～0.8 iu/（kg^.周）；1mg≈2.6 iu］，但是，近年資料已經肯定，患者的身高增長速率、追趕生長的幅度和igf-1的上升水平等與所用r-hgh的劑量呈正相關，且已有報道在使用高達0.8 mg/(kg^.周)［≈0.3 iu/(kg^.d)］劑量1年以上者亦無骨骺發育超前現象，因此，日後有可能對兒科患者使用更大的劑量。

　　對gh的療效判斷可以從三個方面進行：最簡便常用的是定期測量、比較體格生長各項指標；其次是透過檢測由gh造成的生化代謝方面的改變，獲得更為精確的資料；再者透過檢測分析機體的組成，也可判斷gh的治療效果，但目前應用不廣。

　　身高(ht)和身高增長速率(gv)是臨床上判斷gh治療效果最常見的指標，為了提高各年齡組間的可比性，通常用標準差記分(即：ht sds；gv sds)來表達，同時還應結合骨齡發育情況進行比較。必須指出的是用短時期內(如1年以內)觀察所得的gv或gv sds資料並不能預示其最終身高的改善情況。

　　gh可以改變血液中葡萄糖、血脂、胰島素、尿素氮等的水平，但這些生化指標都不能用於衡量gh的治療效果。常用的檢測gh分泌功能或治療效果的生化指標包括gh刺激試驗、24小時gh(或夜間12小時)分泌量測定、igf-1、胰島素樣生長因子結合蛋白3(igfbp-3)。gh-igf軸功能可以透過以上指標進行檢測：gh分泌功能低下的患兒血清中gh、igf-1和igfbp-3水平低下；肢端肥大症患者則相反。文獻報道，血清igf-1和igfbp-3的檢測結果與gh刺激試驗結果之間的符合率可達75%左右，是一種篩查生長激素缺乏症的簡單有效的方法。生長激素結合蛋白(***p)亦曾被試用於預測gh治療效果，但因其血濃度與24小時gh分泌量無明顯相關，其水平雖可在應用gh後上升，但個體變異甚大，故不宜作為監測手段。

　　許多骨和無機鹽代謝指標亦曾用於gh治療過程的監控，如鈣、磷、骨鹼性磷酸酶(bap)、骨鈣蛋白(osteocalcin)、⌒頹敖涸的羧基端前肽(ctp-)、Ｐ頹敖涸的氨基端前肽(pnp)和骨礦物含量(bmc)等，其中以bap、ctp-『bmc為較有用的輔助指標，但迄今其實用意義尚待闡明。

　　運用雙能量(38 kev；76 kev)x線吸收計量技術(dxa)可以測定身體的組成：骨礦物含量(bmc)，脂肪含量和無脂肪的組織塊等。由此還可算出總體脂百分比、軀幹脂肪百分比和肢體脂肪百分比等資料，這些資料與體塊指數［bmi；即體重（kg）/身高(m)²］相結合，可用於判斷gh對機體組成的影響，但其臨床實用價值不大。

　　r-hgh的副作用甚少：最常見的是在治療開始時注射區域性出現紅、腫、疼、熱，大多在注射1周左右即不再發生，可能與產品中含有微量gh的降解片段或多聚體有關；在較長時期治療後，有部分患兒gh抗體增高，其發生率隨產品而不同，這種抗體通常不影響gh的療效；雖然大宗資料已證實使用gh者的糖尿病發生率與正常人群無差別，但因gh可使血糖升高和降低對胰島素的敏感性，故對原已患有糖尿病、有糖尿病等自身免疫性疾病家族史者、因其他疾病同時使用糖皮質激素者和turner徵的患兒等應慎重考慮和密切觀察；根據以往十餘年來累積的資料，gh治療不會導致白血病和腫瘤的發生率和複發率上升，但對既往有這類疾病史的患兒用r-hgh治療時，應該用較靈敏的方法對原有疾病進行監控；鈉水瀦留是r-hgh治療成人疾病時常見的副作用，但在小兒罕見；極少數患兒在療程中可能發生特發性顱內壓增高，大多數發生在腎功能衰竭、水腫、turner綜合徵患兒或應用糖皮質激素者，給予利尿劑或停用gh即可使之消失。

　　r-hgh對青春發育期ghd患兒、turner綜合徵患兒、由小於胎齡造成的矮身材兒童的治療效果較差，為了提高這類小兒的最終成人期身高，已經提出了各種可能的措施，如增加gh劑量、同時合併使用促性腺激素釋放激素類似物(lhrha)、或推遲性激素的使用等，目前還須進一步擬出前瞻性觀察方案和累積資料

（收稿：1998-11-10 ）