阿侖膦酸 - 西藥

阿仑膦酸，西药名。常用剂型有片剂、肠溶片剂。为抗骨质疏松药。用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，以预防髋部和脊柱骨折（椎骨压缩性骨折）或用于治疗男性骨质疏松症以增加骨量或用于治疗绝经后妇女糖皮质激素引起的骨质疏松症。

成分

本品主要成份為阿侖膦酸鈉。

性狀

阿侖膦酸鈉腸溶片：腸溶包衣片，除去包衣後顯白色或類白色。阿侖膦酸鈉片：白色或類白色片。

適應症

1、適用於治療絕經後婦女的骨質疏鬆症，以預防髖部和脊柱骨折（椎骨壓縮性骨折）。2、適用於治療男性骨質疏鬆症以增加骨量。3、本品10mg規格適用於治療絕經後婦女糖皮質激素引起的骨質疏鬆症。這部分患者已使用糖皮質激素劑量等效於每天7.5mg或更大劑量的強的松，且已出現低骨密度情況。患者在接受糖皮質激素治療的同時必須補充適量的鈣和維生素D。

規格

阿侖膦酸鈉腸溶片：10mg；70mg。（按C4h23NO7P2計）阿侖膦酸鈉片：10mg（按阿侖膦酸計）。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。1、本品必須在每天第一次進食、喝飲料或應用其它藥物治療之前的至少半小時。用白水送服，因為其它飲料（包括礦泉水）、食物和一些藥物有可能會降低本品的吸收。（見[藥物相互作用]）2、本品為腸溶片，理論上可能會降低食道的不良反應，但為確保安全。推薦以下服藥方法：為儘快將藥物送至胃部，降低對食道的刺激，本品應在清晨用一滿杯白水送服，並且在服藥後至少30分鐘之內和當天第一次進食前，病人應避免躺臥。本品不應在就寢時和清早起床前服用，否則會增加發生食道不良反應的危險(見【注意事項】)。如食物中攝入不足，所有骨質疏鬆患者都應補充鈣和維生素D（見[注意事項]）。3、老年患者或伴有輕至中度腎功能不全的患者（肌酐清除率35-60ml/min）不需要調整劑量。因缺乏相關用藥經驗，對於更嚴重的腎功能不全患者（肌酐清除率5ml/min），不推薦使用本品。4、絕經後婦女骨質疏鬆症的治療：推薦劑量為：每週1次，1次1片70mg；或每天1次，1次1片10mg。5、治療男性骨質疏鬆症以增加骨量：推薦劑量為：每天1次，1次1片10mg。作為一種選擇，每週1次，1次1片70mg也可以考慮。6、治療未使用雌激素的絕佳後婦女糖皮質激素引起的骨質疏鬆症：推薦劑量為：每天1次，1次1片10mg。

臨床應用及指南

1、楊雨平，林東源，葉健波，林華徵透過阿侖膦酸鈉腸溶片配合PTH治療骨質疏鬆症療效及對其骨代謝的影響分析得出結論阿侖膦酸鈉腸溶片配合PTH治療骨質疏鬆症療效顯著,能明顯改善骨代謝各項指標,值得應用和推廣。中國實用醫藥,2017,12(33):109-1102、楊琳，劉素萍，杜濱透過七葉皂苷鈉注射劑聯合阿侖膦酸鈉片治療膝骨性關節炎的臨床研究，得出結論在膝骨性關節炎患者中應用注射用七葉皂苷鈉聯合阿侖膦酸鈉片的臨床療效顯著，可有效改善患者的臨床症狀，其機制可能與降低血清TNF-α、IL-1β、MMP-9水平相關。（中國臨床藥理學雜誌，2018，34(07):770-773.）3、應小柏，塗琦透過注射用骨肽聯合阿侖膦酸鈉片治療原發性骨質疏鬆症的療效觀察，得出結論注射用骨肽聯合阿侖膦酸鈉片治療原發性骨質疏鬆症的療效顯著，可增加患者骨密度，緩解患者疼痛，安全性高。（中國醫院用藥評價與分析，2017，17(11):1484-1485+1488.）

不良反應

據國外文獻報道：1、臨床研究：在臨床研究中，阿侖膦酸唑鈉一般耐受性良好。在一些長達5年的研究中，不良反應通常是輕微的，一般不需要停止藥物治療。治療絕經後婦女骨質疏鬆症：兩個大型、實際上設計完全相同為期三年、安慰劑對照、雙盲、多中心研究中，每天應用阿侖膦酸鈉10mg，結果顯示其總的安全性情況與安慰劑組相似。研究者所報告的在≥1%的每天接受阿侖膦酸鈉10mg的病人中，所發生的可能、很可能或一定和藥物相關且發生率高於安慰劑的上消化道不良反應包括：腹痛、消化不良、食管潰瘍、吞嚥困難和腹脹。皮疹和紅斑很少發生。另外，研究者所報告的在≥1%的每天接受阿侖膦酸鈉10mg治療的病人，發生的可能、很可能或一定與藥物相關的，而且發生率高於安慰劑組不良反應有：肌肉骨骼疼痛、便秘、腹瀉、脹氣、頭痛。2、治療男性骨質疏鬆症：在一項為期兩年的雙盲、安慰劑對照、多中心的臨床研究中，146名每日服用阿侖膦酸鈉10mg的男性患者的安全性資料與絕經婦女的一致。3、產品上市後經驗：（1）全身反應：過敏反應包括蕁麻疹和罕見的血管性水腫。同其他二膦酸鹽一樣，在開始服用阿侖膦酸鈉時，會發生一過性的急性期反應（肌痛、不適和罕見發燒）。在存在誘因條件時，會發生罕見的低鈣血癥。（2）胃腸道反應：噁心、嘔吐、食管炎、食道糜爛、食道潰瘍、罕見食管狹窄或穿孔、口咽潰瘍，罕見胃和十二指腸潰瘍。某些較為嚴重並伴有併發症，儘管它們與藥物的因果關係尚未確定。在拔牙和/或區域性感染癒合延遲時，會發生罕見的下頜部骨壞死。（3）肌肉骨骼：骨、關節、和/或肌肉疼痛，罕見嚴重和/或致殘情況。（4）面板：皮疹、瘙癢。罕見的嚴重面板反應，包括Stevens-Johnson綜合症和毒性表皮壞死鬆懈。（5）特殊感覺：罕見眼色素層淡，罕見虹膜炎或虹膜外表層炎。4、實驗室結果：在雙盲、多中心、安慰劑對照的臨床研究中，阿侖膦酸鈉組分別有18%和10%的病人發生無症狀性、輕微且短暫的血清鈣和血清磷的下降，安慰劑組中分別有12%和3%。但是血清鈣＜8.0mg/dl（2.0mmol/L）和血清磷≤2.0mg/dL（0.65mmol/L）的發生率，兩組情況相似。

禁忌

1、導致食管排空延遲的食管異常，例如食管狹窄或馳緩不能。2、不能站立或坐直至少30分鐘者。3、對本產品任何成份過敏者。4、低鈣血癥（【注意事項】）。

注意事項

1、和其他二膦酸鹽一樣，阿侖膦酸鈉可能對上消化道粘膜產生區域性刺激。2、在服用阿侖膦酸鈉的病人中。已報告的食管不良反應有食管炎、食管潰瘍和食管糜爛，罕有食管狹窄或穿孔報告。其中有些病例，因這些不良反應嚴重而需要住院治療。因此，醫生應該警惕可能發生食管反應的任何症狀和體徵，應指導病人如果出現吞嚥困難、吞嚥痛、胸骨後疼痛或新發胃灼熱或胃灼熱加重，停用本品並就醫。3、本品為腸溶片，理論上可能會降低食道的不良反應，但為確保安全，仍需注意以下問題：在服用本品後俯臥、和/或不用一滿杯水送服藥、和/或出現提示食管刺激症狀後仍繼續服藥的病人，發生嚴重食管不良反應可能性較大。為了便於將本品送至胃部從而降低對食管的刺激，應指導病人用一滿杯水吞服藥物，並且在至少30分鐘內及在當天第一次進食之前不要躺臥。因此，提供病人詳盡的用藥指導，讓其充分理解是很重要的。4、臨床試驗中未觀察到胃和十二指腸潰瘍危險性的增加，仍有少量的報告伴有併發症。5、因為阿侖膦酸對上消化道粘膜有刺激性作用並有可能加重潛在的疾病。故應慎用於患有活動性上消化道疾病如吞嚥困難、食管疾病、胃炎、十二指腸炎、潰瘍或最近有胃腸道病史（近1年內），如消化道潰瘍或活動性胃腸道出血或消化道手術的病人。6、本品應整片吞服，病人不應咀嚼或吮吸藥片，以防口咽部潰瘍。應該特別指出病人在就寢前或清早起床前不要服用本品。應該告訴病人，若不遵醫囑就可能增加出現食管問題的危險性。應該告訴病人，如果發生食管疾病的症狀，應停用本品請醫生診斷。7、應當告訴每週服用一次一片70mg的病人，如果漏服了一次每週劑量，應該在記起後的早晨服用一次。不可以在同一天服用兩次，而應按其最初選擇的日期計劃，仍然每週服用一次。肌酐清除率＜35ml/min的病人，不推薦用應用本品。8、除雌激素缺乏和老齡之外，造成骨質疏鬆的原因還應考慮糖皮質激素的使用。9、在使用本品治療前，必須先糾正低鈣血癥。10、孕婦及哺乳期婦女用藥：未在孕婦中做過研究，孕婦不宜使用；未在哺乳期婦女中做過研究，不應用於這類病人。11、兒童用藥：未在兒童中做過研究，兒童不宜使用。12、老年用藥：在臨床研究中，未發現阿侖膦酸鈉有年齡相關性的療效和安全性方面的差異，或遵醫囑。

藥物相互作用

1、如果同時服用鈣補充製劑、抗酸藥物和其它口服藥物可能會干擾該品吸收。因此，病人在服用該品以後，必須等待至少半小時後，才可服用其它藥物。2、預計無其它具有臨床意義的藥物相互作用。3、兩項為期一或兩年的臨床研究對絕經後骨質疏鬆婦女同時應用激素替代治療。與單獨應用相比，聯合應用激素替代治療和本品能更多地增加骨量，更多地降低骨轉換。在這些研究中，聯合治療與單獨治療在安全性和可耐受性方面是一致的。4、特異性相互作用研究尚未進行。在治療男性和絕經後婦女的骨質疏鬆症的研究中，本品已與各種常用處方藥同時使用，無明確的臨床不良相互作用。

藥理作用

本品是骨代謝調節劑，為氨基二膦酸鹽，與骨內羥磷灰石有強親和力。能進入骨基質羥磷灰石晶體中，當破骨細胞溶解晶體，藥物被釋放，能抑制破骨細胞活性，並透過成骨細胞間接起抑制骨吸收作用。其特點是抗骨吸收活性強，無骨礦化抑制作用。

毒理作用

1、急性毒性：對雌性大鼠和小鼠來說，口服阿侖膦酸鈉的LD₅₀值分別為552mg/kg（3256mg/m²）和966mg/kg（2898mg/m²）（相當於人類口服劑量*27600和48300mg）。對雄性鼠，這些值要略高一些，分別為626mg/kg和1280mg/kg。而狗口服劑量達200mg/kg（4000mg/m2仍未見致死作用（相當於人類口服劑量*10000mg）。*以患者的體重為50公斤計。2、慢性毒性：對大鼠和狗分別進行的長達1年和3年的重複劑量-毒性研究發現，阿侖膦酸鈉的相關變化有以下幾個方面：在內源性軟骨骨形成區保留了最初的松質骨；鹼性磷酸酶活性持續下降；血鈣和血磷的濃度一過性下降。這些都與阿侖膦酸鈉預期的藥理活性相關。對腎毒性最敏感的物種（如狗）出現腎毒性的劑量相當於人類至少應用100mg。大鼠需要更高的劑量才表現出這種腎毒性。胃腸毒性只出現在齧齒動物。這可能是由於對黏膜的直接作用，且僅發生在劑量超過2.5mg/kg/天時。3、致癌作用：口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天3.75mg/kg觀察105周以及口服給予小鼠阿侖膦酸鈉10mg/kg/天觀察92周，均未發現有致癌作用。4、致突變作用：無論有無代謝活性，體外微生物致突變試驗未發現阿侖膦酸鈉有致突變作用。同樣，體外哺乳細胞致突變試驗、體外大鼠肝細胞鹼性洗脫試驗以及靜脈給予小鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg（75mg/m²）體內染色體畸變試驗也均未發現其有致突變作用。但是，中國倉鼠卵細胞的體外染色體畸變試驗發現：阿侖膦酸鈉濃度大於5mM時有弱細胞毒作用，這對人類來說無相關性。因為，體內的治療劑量不可能達到同樣濃度。而且，五項基因毒性研究中有四項都是純陰性結果，包括與人類致癌可能性最直接相關的研究（體內染色體畸變試驗和微生物致突變試驗）以及大鼠和小鼠體內的致癌研究陰性結果均表明阿侖膦酸鈉對人類沒有基因毒性或致癌的危險。5、繁殖：口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天5mg/kg對兩性的生育和繁殖能力都沒有影響。這些研究中發現的唯一與藥物相關的影響是大鼠分娩困難。這與藥物介導的低鈣血癥直接相關，這種影響可透過給大鼠補充鈣來預防。而且，每天1.25mg/kg的劑量沒有任何影響。6、生長髮育：有關生長髮育的毒性研究中，給予大鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg和給予兔子每天35mg/kg均未發現有不良影響。

藥代動力學

1、吸收：以靜脈劑量作參考，空腹及標準早餐前2小時給阿侖膦酸鈉5-70mg，其平均口服生物利用度在女性為0.64%，在男性口服10mg為0.6%，兩者相似。2、分佈：研究表明，靜脈給予大鼠阿侖膦酸鈉1mg/kg後，其瞬間分佈於軟組織，但接著迅速再分佈於骨組織或透過尿液排洩。3、代謝：還沒有證據表明阿侖膦酸鈉在動物或人體內代謝。4、清除：一次性靜脈給予C標記的阿侖膦酸鈉發現，約50%的放射性活性在72小時內由尿排洩，糞便中沒有或只有很少的放射性活性。一次性靜脈給予10mg阿侖膦酸鈉後測定其腎清除率為71ml/min，全身清除率不超過200ml/min。靜脈給藥後6小時內其血漿濃度下降95%以上。其在人體內的終末半衰期估計大於10年，這提示阿侖膦酸鈉從骨骼中釋放。5、病人特徵：臨床前研究表明此藥不在骨內沉積而迅速由尿排洩。在動物身上長期積累靜脈給藥35mg/kg沒有發現骨吸收飽和的證據。儘管還沒有臨床資料，但腎功能受損時，和動物研究的結果一樣，阿侖膦酸鈉透過腎的清除很可能會下降。因此，當腎功能受損時，阿侖膦酸鈉在體內的蓄積可能會增加。

貯藏方法

密閉儲存。

有效期

24個月