阿侖膦酸鈉維D3片（Ⅱ） - 西藥

阿仑膦酸钠维D3片（Ⅱ），西药名。为骨病药。用于治疗绝经后妇女骨质疏松症，也可用于治疗男性骨质疏松症。

成分

本品為複方製劑，其組份為阿侖膦酸鈉和維生素D3。

性狀

本品為白色或類白色異形片。

適應症

1、治療絕經後婦女骨質疏鬆症以增加骨量，並降低骨折發生率，包括髖部和椎骨骨折（椎體壓縮性骨折）。2、治療男性骨質疏鬆症以增加骨量。

規格

每片含阿侖膦酸鈉70mg（以阿侖膦酸計）和維生素D35600IU（相當於140µg）。

用法用量

1、治療絕經後婦女骨質疏鬆症：推薦劑量是本品每週一次，每次一片。對於大多數絕經婦女骨質疏鬆症患者，適宜的劑量是本品每週一次。2、治療男性骨質疏鬆症以增加骨量：推薦劑量是本品每週一次，每次一片。對於大多數男性骨質疏鬆症患者，適宜的劑量是本品每週一次。3、本品必須在服藥當天第一次進食、喝飲料或應用其它藥物治療之前的至少半小時，用白水送服，因為其它飲料（包括礦泉水）、食物和一些藥物有可能會降低本品的吸收。等待時間少於30分鐘，或與食物、飲料（非白水）或其它藥物一起服下，會因減少吸收而減弱阿侖膦酸鈉的效果。4、為儘快將藥物送至胃部，降低對食道的刺激，本品應在清晨用一滿杯白水（175-250ml）送服，並且在服藥後至少30分鐘之內和當天第一次進食前，病人應避免躺臥。本品不應在就寢時及清早起床前服用。否則會增加發生食道不良反應的風險。5、如果飲食中鈣攝入不足，患者可額外補充鈣劑。對於維生素D缺乏的高風險患者（如年齡大於70歲、哺乳或慢性疾病），除了服用本品，可能需要增加維生素D的補充量。對於胃腸道吸收不良綜合症患者，可能需要補充較高劑量維生素D，可以考慮檢測25-羥維生素D水平。6、維生素D的推薦攝入量為400IU-800IU/天。阿侖膦酸鈉維D₃片（70mg/5600IU）的目的是每週應用一片能提供相當於每天800IU的維生素D。7、對於老年人或輕中度腎功能不全患者（肌酐清除率35-60mL/min），不需要進行劑量調整。由於缺乏相關用藥經驗，不推薦在更嚴重的腎功能不全（肌酐清除率<35mL/min）患者中應用阿侖膦酸鈉維D₃片。8、患者應該被告知，如果出現漏服的情況，請在記起來後的第二天早晨服用一片，之後依然按照原本正常的服藥計劃，請勿在同一天內服用兩次。9、目前尚未確定本品的最佳療程。所有經雙膦酸鹽治療的患者，都應對是否需要繼續使用該類藥物進行定期評估。骨折風險較低的患者在用藥3至5年後應考慮停用。終止治療的患者需週期性地對自己的骨折風險進行重新評估。

不良反應

在阿侖膦酸鈉（FOSAMAX）和本品被批准後，已確定了下列不良反應。因為這些反應自願報告於一個無法確定數量的人群中，所以並不能可靠地估計發生頻率，也不能可靠地確定與藥物暴露量之間的因果關係。1、全身反應：過敏反應，包括蕁麻疹和血管性水腫。曾經報告服用阿侖膦酸鈉後發生一過性肌痛、不適和乏力症狀，罕見發熱，通常與初始治療相關。在存在誘因條件時，會發生症狀性外周水腫。2、胃腸道：食管炎、食管糜爛、食管潰瘍、食管狹窄或穿孔及口咽潰瘍。曾經報告有胃或十二指腸潰瘍，某些較為嚴重並伴併發症。3、侷限性頜骨壞死：可能與拔牙和/或區域性感染癒合延遲有關。 4、肌肉骨骼：骨、關節和/或肌肉疼痛，偶見嚴重和/或致殘的情況；關節腫脹，股骨幹低能量骨折和轉子下低能量骨折。5、神經系統：頭暈和眩暈。 6、肺部：急性哮喘加重。 7、皮疹：（偶伴對光過敏）、搔癢、脫髮。嚴重的面板反應，包括Stevens-Johnson綜合徵和毒性表皮壞死溶解。8、特殊感覺：眼葡萄膜炎，鞏膜炎或表層鞏膜炎。罕見外耳道膽脂瘤（病灶骨壞死）的報道。

禁忌

1、導致食管排空延遲的食管異常，例如食管狹窄或弛緩不能。2、不能站立或直坐至少30分鐘者。3、低鈣血癥。4、對本品任何成份過敏者。曾經報道過的過敏反應包括蕁麻疹和血管性水腫。

注意事項

1、上消化道不良反應：阿侖膦酸鈉維生素D₃片和其它雙膦酸鹽類產品一樣，可能對上消化道粘膜產生區域性刺激。由於本品有可能產生刺激性及加重潛在的疾病，有活動性上消化道問題（如Barrett’s食道、吞嚥困難、其他食管疾病、胃炎、十二指腸炎或潰瘍）的患者服用本品時應予以警告。（1）在服用雙膦酸鹽類藥物包括本品治療的病人中，曾經報道的食管不良反應有食管炎、食管潰瘍和食管糜爛，偶爾出血，罕有食管狹窄或穿孔的報告。其中有些病例，因這些病情嚴重而需要住院治療。因此，醫生應該警惕可能發生食管反應的任何症狀和體徵，病人如果出現吞嚥困難、吞嚥痛、胸骨後疼痛或新發胃灼熱或胃灼熱加重，應指導其停用本品並就醫。（2）在下列患者中，發生嚴重食管不良反應的風險更大：在服用本品後躺臥、和/或不用一整杯水（175-250ml）送服，和/或出現提示食管刺激的症狀後仍繼續服藥的病人，發生嚴重食管不良反應的危險性較大。因此，向病人提供詳盡的用藥指導，讓其充分理解非常重要。對於那些因智力殘疾而不能遵守用藥指南的患者，應在適當的監護下應用本品治療。曾經有上市後報告表明，使用本品會發生胃和十二指腸潰瘍，一些很嚴重，並伴併發症，不過對照臨床試驗中沒有發現這些風險增加。2、礦物質代謝：（1）阿侖膦酸鈉在開始本品治療前，必須糾正低鈣血癥。應對其它可影響礦物質代謝的疾病（如維生素D缺乏）進行有效治療。對於這些患者，在本品治療期間，應監測血清鈣和低鈣血癥的症狀。推測可能是因為阿侖膦酸鈉的增加骨密度的作用，可能會發生輕度無症狀的血清鈣和磷水平下降。（2）維生素D₃：維生素D缺乏（通常定義為25-羥維生素D水平低於9ng/mL）。維生素D缺乏高風險患者可能需要補充較高劑量的維生素D。對於胃腸道吸收不良綜合症患者，可能需要補充較高劑量維生素D，並考慮檢測25-羥維生素D水平。對於與1，25二羥維生素D過度生成相關的疾病患者中（如白血病、淋巴瘤、肉狀瘤病），補充維生素D₃可能會加重高鈣血癥和/或高鈣尿。在這些患者中，應該監測血鈣和尿鈣水平。3、肌肉骨骼疼痛：（1）據上市後經驗報告，在使用雙膦酸鹽（批准用於預防和治療骨質疏鬆症）的患者中，曾偶爾發生嚴重骨、關節和/或肌肉疼痛。在這些藥物中包括阿侖膦酸鈉（FOSAMAX）。多數患者為絕經後女性。應用藥物後至症狀發作的時間從1天至數月不等。如果出現嚴重症狀，應停用。多數患者停藥後症狀減輕。重新使用同一藥物或其它雙膦酸鹽後，一些患者可再次出現症狀。（2）在阿侖膦酸鈉（FOSAMAX）的安慰劑對照臨床試驗中，在阿侖膦酸鈉（FOSAMAX）組和安慰劑組之間，發生肌肉骨骼疼痛的患者百分比相似。4、頜骨壞死：（1）在服用雙膦酸鹽的患者中，曾經報道發生頜骨壞死（ONJ），通常與拔牙和/或區域性感染並伴癒合延遲有關。頜骨壞死的已知風險因素包括侵入性牙齒治療（如，拔牙、種植牙、骨科手術），癌症診斷、伴隨治療（如化療、皮質類固醇類藥物、血管生成抑制劑）、口腔衛生差、伴隨疾病（如牙周病和/或先前存在的牙齒疾病、貧血、凝血障礙、感染、假牙不合）。接觸雙膦酸鹽的時間越長，頜骨壞死的風險也會隨之升高。（2）對於需要接受侵入性牙科手術的患者，停用雙膦酸鹽治療可能會降低頜骨壞死的風險。治療醫生和/或口腔外科醫生的臨床判斷應基於個體獲益/風險評估，指導每個患者的治療計劃。（3）在接受雙膦酸鹽治療時發生了頜骨壞死的患者應接受口腔外科醫生的醫治。在這些患者中，治療頜骨壞死的大型牙科手術會加重該情況。應依據個體獲益/風險評估，考慮是否終止雙膦酸鹽的治療。5、非典型轉子下骨折和骨幹股骨骨折：（1）在接受雙膦酸鹽治療的患者中，曾報告出現非典型的低能量或低創傷的股骨幹骨折。這些骨折可以出現在小轉子以下到髁上錐形部的任一處股骨幹，且這些骨折的方向為橫向或短斜，無明顯的粉碎現象。由於這些骨折也出現在未接受雙膦酸鹽治療的骨質疏鬆患者中，因此這些骨折與雙膦酸鹽並無一定的因果關係。（2）非典型性股骨骨折最常見的是其受傷區域只有微小的創傷或沒有創傷。這類骨折可能是雙側的且許多患者報告在該區域有前驅疼痛，通常表現為大腿鈍痛，前驅疼痛在出現完全性骨折前會持續幾周至幾個月。一些報告注意到，患者在骨折時也在接受糖皮質激素（如強的松）治療。（3）有雙膦酸鹽用藥史的患者，如表現出大腿疼或腹股溝疼，則有可能出現了非典型性骨折，應接受評估，以排除不完全股骨骨折。表現出非典型性骨折的患者也應該對側肢體的骨折症狀和體徵進行評估。應依據個體獲益/風險評估來判斷是否終止雙膦酸鹽治療。 6、腎功能不全：對於肌酐清除率低於35mL/min的患者，不推薦服用本品。肌酐清除率為35-60ml/min的患者不需要調整劑量。 7、肝功能不全：（1）阿侖膦酸鈉：因為有證據表明阿侖膦酸鈉不在膽汁中代謝或排洩，因此未在肝功能不全患者中進行研究。無需進行劑量調整。（2）維生素D₃：維生素D₃在由於膽汁生成不足所造成的吸收不良的患者中可能不被充分地吸收。

藥物相互作用

1、鈣補充劑/抗酸藥物：同時服用鈣補充劑、抗酸藥物或含多價陽離子的口服藥物可能會干擾阿侖膦酸鈉的吸收。因此，患者服用本品後，必須等待至少半小時後，才可服用其它口服藥物。2、阿司匹林：在臨床研究中，在合併使用阿侖膦酸鈉（FOSAMAX）（日劑量高於10mg）和含阿司匹林藥物的患者中，上消化道的不良事件發生率增加。3、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）：正在服用非甾體抗炎藥的患者可使用阿侖膦酸鈉維D3片。在一項為期3年的對照臨床研究中（n=2027），大多數患者伴隨使用非甾體抗炎藥，服用阿侖膦酸鈉（FOSAMAX）5或10mg/天的患者中上消化道不良事件與那些服用安慰劑的患者相似。但是，因為非甾體抗炎藥的使用與胃腸道刺激有關，因此在伴隨使用本品期間必須予以警告。4、可以干擾維生素D₃吸收的藥物：Olestra（油脂代用品）、礦物油、奧利司他及膽酸螯合劑（例如，消膽胺、考來替泊）可以干擾維生素D的吸收。此時應考慮補充維生素D。5、可以增加維生素D₃分解代謝的藥物：抗驚厥藥、甲氰咪胍和噻嗪類藥物可以增加維生素D的分解代謝。此時應考慮補充維生素D。

藥理作用

1、阿侖膦酸鈉：動物研究發現，在細胞水平，阿侖膦酸鈉對破骨細胞介導的部位有親嗜性。正常情況下，破骨細胞粘附於骨表面但缺乏皺褶，而皺褶的邊緣則是骨吸收活躍的標誌。阿侖膦酸鈉不影響破骨細胞的聚集或粘附，但它確實能抑制破骨細胞的活性。小鼠體內進行的有關標記有放射活性的阿侖膦酸鈉[3H]在骨內作用部位的研究顯示，破骨細胞表面的攝入是成骨細胞表面的10倍。標記有放射活性的阿侖膦酸鈉[3H]分別給予大鼠6天和小鼠49天后，檢查其骨組織發現，正常骨形成於阿侖膦酸鈉之上，後者與基質結合後不再具有藥理活性，因此，阿侖膦酸鈉必須持續服用以抑制新形成的吸收表面的破骨細胞。狒狒和大鼠的組織形態測量學顯示，阿侖膦酸鈉能降低骨轉換（即骨重建部位的數量），而且在這些重建部位，骨形成超過骨吸收，從而使骨量逐漸增加。2、維生素D₃：維生素D₃是面板在紫外線的作用下由7-脫氫膽固醇光化學轉換為維生素D₃前體，然後非酶同分異構化而生成維生素D₃。在缺乏充足陽光照射下，維生素D₃主要來自飲食中的營養成分。面板和飲食中的維生素D₃（吸收入乳糜微粒）在肝臟轉換為25-羥基維生素D₃，在甲狀旁腺素和低磷血癥的刺激下，進一步在腎臟轉化為具有鈣調節活性的1，25-二羥基維生素D₃（骨化三醇）。1，25-二羥基維生素D₃的基本作用是增加腸道對鈣磷的重吸收，以及調節血清鈣、腎臟鈣和磷排洩、骨形成和骨吸收。正常骨形成需要維生素D₃。當缺乏陽光照射或營養不良時會引起維生素D不足。維生素D不足與負鈣平衡、骨量丟失、骨折危險性增高相關。嚴重時，維生素D缺乏會引起繼發性甲狀旁腺功能亢進症、低磷血癥、近端肌肉乏力、骨軟化，進一步增加骨質疏鬆症患者跌倒和骨折的風險。

毒理作用

1、急性毒理：（1）阿侖膦酸鈉：對雌性大鼠和小鼠來說，口服阿侖膦酸鈉的LD₅₀值分別為552mg/kg（3256mg/m²）和966mg/kg（2898mg/m²（相當於人類口服劑量*27600和48300mg）。對雄性鼠，這些值要略高一些，分別為626mg/kg和1280mg/kg。而狗口服劑量達200mg/kg（4000mg/m²）仍未見致死作用（相當於人類口服劑量*10000mg）。*以患者的體重為50公斤計（2）維生素D₃：給予小鼠單次口服大劑量維生素D₃代謝產物-骨化三醇（4mg/kg）治療，會引起明顯的致死性。2、慢性毒性：（1）阿侖膦酸鈉：對大鼠和狗分別進行的長達一年和三年的重複劑量-毒性研究發現，阿侖膦酸鈉的相關變化有以下幾個方面：在內源性軟骨骨形成區保留了最初的松質骨；鹼性磷酸酶活性持續下降；血鈣和血磷的濃度一過性下降。這些都與阿侖膦酸鈉預期的藥理活性相關。對腎毒性最敏感的物種（如狗）出現腎毒性的劑量相當於人類至少應用100mg。大鼠需要更高的劑量才表現出這種腎毒性。胃腸毒性只出現在齧齒動物。這可能是由於對黏膜的直接作用，且僅發生在劑量超過2.5mg/kg/天時。（2）維生素D₃：一項為期26周、重複劑量口服的毒性研究觀察了維生素D₃對大鼠相關的影響，包括腎臟鈣化和腎上腺髓質嗜鉻細胞瘤。這些改變見於劑量≥5000IU/kg/天。3、致癌作用：（1）阿侖膦酸鈉：口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天3.75mg/kg觀察105周以及口服給予小鼠阿侖膦酸鈉10mg/kg/天觀察92周均未發現有致癌作用。（2）維生素D₃：維生素D₃的致癌作用在齧齒類動物中尚未進行研究。4、致突變作用：（1）阿侖膦酸鈉：無論有無代謝活性，體外微生物致突變試驗未發現阿侖膦酸鈉有致突變作用。同樣，體外哺乳細胞致突變試驗、體外大鼠肝細胞鹼性洗脫試驗以及靜脈給予小鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg（75mg/m²）體內染色體畸變試驗也均未發現其有致突變作用。但是，中國倉鼠卵細胞的體外染色體畸變試驗發現：阿侖膦酸鈉濃度大於5mM時有弱細胞毒作用，這對人類來說無相關性，因為，體內的治療劑量不可能達到同樣濃度。而且，五項基因毒性研究中有四項都是純陰性結果，包括與人類致癌可能性最直接相關的研究（體內染色體畸變試驗和微生物致突變試驗），以及大鼠和小鼠體內的致癌研究陰性結果均表明阿侖膦酸鈉對人類沒有基因毒性或致癌的危險。（2）維生素D₃：在具有或不具有代謝活性的微生物基因突變分析中，以及在小鼠的體內微核研究中，骨化三醇−−維生素D3的代謝產物，未發現具有基因毒性。5、繁殖：（1）阿侖膦酸鈉：口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天5mg/kg對兩性的生育和繁殖能力都沒有影響。這些研究中發現的唯一與藥物相關的影響是大鼠分娩困難。這與藥物介導的低鈣血癥直接相關，這種影響可透過給大鼠補充鈣來預防。而且，每天1.25mg/kg的劑量沒有任何影響。（2）維生素D₃：餐前給予大劑量（150000到200000IU/kg/天）麥角骨化醇（維生素D₂）引起發情週期改變，並抑制大鼠妊娠。維生素D₃對雄性大鼠生殖力的影響尚不清楚。6、生長髮育：（1）阿侖膦酸鈉：有關生長髮育的毒性研究中，給予大鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg和給予兔子每天35mg/kg均未發現有不良影響。（2）維生素D₃：維生素D₃的資料尚未獲得。給予妊娠兔子大劑量（隔日≥10000IU）維生素D₂，與對照組相比，胚胎主動脈狹窄的發生率較高。給予懷孕大鼠維生素D₂（40000IU/天），可引起新生小鼠死亡、出生體重下降、產後長骨發育不良。

藥代動力學

1、吸收：（1）阿侖膦酸鈉：以靜脈劑量（Ⅳ）作參考，空腹及標準早餐前2小時給予阿侖膦酸鈉5-70mg，其平均口服生物利用度在女性為0.64%，在男性為0.6%，兩者相似。阿侖膦酸鈉維D₃片（70mg/2800IU）片劑中的阿侖膦酸鈉和阿侖膦酸鈉70mg片劑中的具有生物等效性。在49例絕經期婦女中進行研究，以考察進食時間對阿侖膦酸鈉生物利用度的影響。當10mg阿侖膦酸鈉於進食標準早餐前0.5或1小時給予時，與進食前2小時給藥相比，生物利用度減少（大約40%）。在治療和預防骨質疏鬆症的研究中，至少於進食早餐前30分鐘給予阿侖膦酸鈉都是有效的。不管阿侖膦酸鈉於進食標準早餐的同時給予或進食2小時後給予，其生物利用度均可以忽略不計。伴隨使用阿侖膦酸鈉和咖啡或橙汁均減少生物利用度大約60%。（2）維生素D₃：空腹，在進食標準膳食前兩小時給予阿侖膦酸鈉維D₃片，維生素D₃的血清-濃度-時間曲線下的基線校正平均面積（AUC_0-120hrs）為120.7ng-hr/mL。維生素D₃的基線校正平均最大血清濃度（C_max）為4.0ng/mL，基線校正平均達峰時間（T_max）為10.6小時。阿侖膦酸鈉維D₃片中的5600IU維生素D₃的生物利用度與單用2次2800IU維生素D₃相似。2、分佈：（1）阿侖膦酸鈉：臨床前研究（雄性大鼠）表明，靜脈給予大鼠阿侖膦酸鈉1mg/kg後，其瞬間分佈於軟組織，但接著迅速再分佈於骨組織或透過尿排洩。其在人體內的平均穩態分佈容積，除了骨組織外，至少為28L。口服給予治療劑量的阿侖膦酸鈉由於其在血漿內的濃度過低，難以進行檢驗分析（小於5ng/ml）。其血漿蛋白結合率約為78%。（2）維生素D₃：藥物吸收後，維生素D₃作為乳糜顆粒的一部分進入血液，絕大部分維生素D₃快速分佈於肝臟，在肝臟代謝為主要貯存形式25-羥基維生素D₃。少部分以維生素D₃的形式貯存於脂肪和肌肉組織，以後釋放入血迴圈。迴圈中的維生素D₃與維生素D結合蛋白相結合。3、代謝：（1）阿侖膦酸鈉：還沒有證據表明阿侖膦酸鈉在動物或人體內代謝。（2）維生素D₃：維生素D₃在肝臟快速羥化代謝為25-羥基維生素D₃，然後在腎臟代謝為1，25-二羥基維生素，後者是維生素D₃生物活性形式，並在清除前進一步羥化，小部分維生素D₃在排洩前被糖脂化。4、清除：（1）阿侖膦酸鈉：一次性靜脈給予C₁₄標記的阿侖膦酸鈉發現，約50%的放射活性在72小時內由尿排洩，糞便中沒有或只有很少量的放射性活性。一次性靜脈給予10mg阿侖膦酸鈉後測定其腎清除率為71ml/min（64，78；90%CI[可信區間]），系統清除率不超過200ml/min。靜脈給藥後6小時內其血漿濃度下降95%以上。其在人體內的終末半衰期估計大於10年，這提示阿侖膦酸鈉從骨骼中釋放。根據上述結果，估計用阿侖膦酸鈉（FOSAMAX）（10mg/天）口服治療10年後，每日從骨骼中釋放的阿侖膦酸鈉量大約佔從胃腸道吸收的量的25%。（2）維生素D₃：給予健康個體放射活性的維生素D₃，48小時後尿液放射活性的平均清除率是2.4%，而4天后糞便放射活性的平均清除率是4.9%。兩種情況下，清除的放射性幾乎均來自代謝產物。口服阿侖膦酸鈉維生素D₃片後血清維生素D₃的平均半衰期大約為24小時。5、特殊人群：（1）兒童：阿侖膦酸鈉在兒童中的口服生物利用度與成人相似；但是，沒有證據表明阿侖膦酸鈉維D₃片適用於兒童。（2）性別：阿侖膦酸鈉在男性和女性中的生物利用度以及靜脈內給藥後排洩入尿中的部分相似。（3）老年人：阿侖膦酸鈉在老年人和較年輕患者中的生物利用度和分佈（尿排洩）相似。對阿侖膦酸鈉無需進行劑量調整。

貯藏方法

遮光，密封，25℃以下乾燥處儲存。

有效期

18個月