鹽酸埃克替尼片 - 西藥

盐酸埃克替尼片，西药名。为抗肿瘤药。用于表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

成分

本品主要成份為鹽酸埃克替尼。

性狀

本品為棕紅色薄膜衣片，去除包衣後顯類白色。

適應症

1、本品單藥適用於治療表皮生長因子受體（EGFR）基因具有敏感突變的區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。2、本品單藥可試用於治療既往接受過至少一個化療方案失敗後的區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC），既往化療主要是指以鉑類為基礎的聯合化療。3、不推薦本品用於EGFR野生型非小細胞肺癌患者。

規格

125mg。

用法用量

1、本品的推薦劑量為每次125mg，每天三次。2、口服，空腹或與食物同服，高熱量食物可能明顯增加藥物的吸收。3、劑量調整：（1）當患者出現不能耐受的皮疹、腹瀉等不良反應時，可暫停（1-2周）用藥直至症狀緩解或消失；隨後恢復每次125mg，每天三次的劑量。（2）對轉氨酶輕度升高（ALT及AST低於100IU/L）患者可繼續服藥但應密切監測。（3）對轉氨酶升高比較明顯(ALT及AST在100IU/L以上)的患者，可暫停給藥並密切監測轉氨酶，當轉氨酶恢復（ALT及AST均低於100IU/L，或正常）後可恢復給藥。4、對在不同年齡和性別等患者血藥濃度資料分析結果顯示患者的血藥濃度不受年齡和性別等因素的影響，故不推薦根據年齡和性別調整劑量。5、特殊人群：目前尚無針對兒童或孕婦的臨床研究結果。針對老年患者及肝、腎功能不全患者的臨床研究正在進行中。

臨床應用及指南

1、劉浩、何陽科、劉小琦等透過進行鹽酸埃克替尼與多西他賽治療晚期肺腺癌的療效及安全性比較分析，得出結論晚期肺腺癌患者採用鹽酸埃克替尼治療，臨床療效好，可延長患者生存時間，不良反應低。（藥品評價，2019，16(04):28-30.）2、龐林榮、陳俊、陸靜爾等透過進行鹽酸埃克替尼片聯合貝伐珠單抗治療EGFR突變晚期非鱗非小細胞肺癌的臨床研究，得出結論鹽酸埃克替尼片聯合貝伐珠單抗治療EGFR突變晚期非鱗NSCLC患者近期療效較好，安全性好。（現代實用醫學，2019，31(01):24-27.）3、汪學昌、段婧透過研究鹽酸埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌患者的效果及對免疫功能的影響，得出結論鹽酸埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌臨床療效顯著，可有效改善患者免疫功能，延長患者生存期限，安全性高，值得推廣應用。（中國現代醫生，2018，56(36):67-70.）

不良反應

埃克替尼的安全性評估主要基於支援註冊的III期臨床試驗（ICOGEN）以及上市後IV期臨床試驗收集的安全性資訊。總體上，埃克替尼耐受性良好。1、Ⅲ期臨床試驗（1）ICOGEN研究是在既往接受過一個或兩個化療後失敗的區域性晚期（ⅢB或Ⅳ期）或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中開展的隨機、雙盲、對照、多中心研究。399例受試者按1：1隨機接受了鹽酸埃克替尼片125mg每天三次或吉非替尼150mg每天一次給藥。最常報告的不良反應為皮疹（40.0%）、腹瀉（18.5%）和轉氨酶升高（8.0%），絕大多數為I-II級，一般見於服藥後1-3周內，通常是可逆性的，無需特殊處理，可自行消失。詳見說明書。（2）另外一項單臂、多中心、Ⅲ期擴充套件研究（BD-IC-IV01），其研究人群、給藥方案等均與ICOGEN研究中埃克替尼組相同。共127例患者進入安全性分析集，總體不良反應發生率為48.8%，最常見的不良反應為皮疹（26.0%）、轉氨酶升高（14.2%）和腹瀉（11.8%），與ICOGEN研究結果一致。2、上市後Ⅳ期臨床試驗（1）該試驗為多中心、單臂、開放性Ⅳ期臨床觀察研究，以安全性觀察為主要目的。2011年8月正式啟動，截至2013年10月28日，共收集6673例可評價患者的安全性資訊。總體不良反應發生率為31.0%，非常常見的不良反應為皮疹，發生率為17.0%，常見不良反應為腹瀉，發生率為8.3%；均以輕度為主；Ⅲ度不良反應發生率為0.5%，未見Ⅳ度不良反應，共有19例患者因不能耐受毒副反應停藥。詳見說明書。（2）上市後Ⅳ期研究中共收集到219例EGFR突變患者一線使用埃克替尼治療的安全性資料，不良反應發生率為46.6%，最常見的不良反應為皮疹（25.6%），腹瀉（9.1%），轉氨酶升高（3.2%）。不良反應以輕中度為主，Ⅲ度及以上不良反應少見。與總體人群相似。3、所有臨床研究以下是所有臨床研究中在接受埃克替尼125mg單藥治療的患者中觀察到的不良反應。根據以下的術語對不良反應的發生率進行分級：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100,＜1/10）；少見（≥1/1,000,＜1/100）；罕見（≥1/10,000,＜1/1000）；非常罕見（＜1/10,000），包括個例報告。這些研究中非常常見的不良反應詳見說明書，其他頻率的不良反應分類總結如下。（1）消化系統異常①常見不良反應：包括食慾不振、嘔吐和腹痛。②少見不良反應：便秘、口腔黏膜炎、大便乾燥、黑便、口乾、口腔紅腫、嘔血、胃潰瘍和胃脹。③罕見不良反應：潰瘍性口炎。（2）腎功能異常少見不良反應：尿蛋白升高、蛋白尿、肌酐升高、尿白細胞升高、尿常規異常、尿素氮升高、排尿疼痛、腎功能損害。（3）肝功能異常少見不良反應：膽紅素升高和谷氨醯轉肽酶（GGT）升高。（4）呼吸道、胸部異常少見不良反應：咳嗽、鼻腔乾燥、鼻衄、呼吸困難、咯血、上呼吸道感染、鼻內黃痂、肺部感染、咳痰、流涕、聲音嘶啞、胸部不適、胸腔積液、間質性肺病（ILD）。（5）面板和皮下組織異常少見不良反應：甲溝炎、面板瘙癢、面板乾燥、脫皮、手足綜合症、指甲改變、面板皸裂、脫髮、面板反應、痤瘡、面部危險三角區感染、面板水泡、四肢皸裂和色素沉著。（6）眼疾罕見不良反應：眼痛和乾眼病。（7）血液系統異常①少見不良反應：白細胞下降、中性粒細胞減少、血紅蛋白下降、血小板降低、紅細胞下降、貧血、舌部淤血。②罕見不良反應：白細胞增多。（8）神經系統罕見不良反應：失神和嗜睡。（9）實驗室檢查異常少見不良反應：低鈉血癥和血糖升高。（10）其他少見不良反應：疼痛、乏力（Ⅰ-Ⅲ級）、發熱、頭暈、胸悶、過敏、四肢麻木、頭痛、味覺改變、下肢水腫、心包積液、心悸、牙齒脫落、肢端腫脹、陽痿，低血壓和指端麻木。4、間質性肺炎（ILD）ILD是EGFR-TKI類藥物治療中少見但嚴重的不良反應。在埃克替尼的I期臨床研究中出現2例疑似ILD患者，其中1例進行了進一步病理檢查後，排除了ILD並確認為疾病進展，與研究藥物無關；另一例因未獲得病理檢查結果，所以尚無法排除。Ⅲ期試驗（ICOGEN）中在埃克替尼和吉非替尼組均未出現ILD的患者；單臂Ⅲ期研究中出現1例間質性肺炎，患者停藥1月後死亡；上市後Ⅳ期研究中共報告3例間質性肺炎（ILD），停藥並予激素積極治療後2例好轉，1例患者停藥5月後死亡。所有ILD患者既往均接受過至少4個週期化療，經CT確診，最短在給藥後1周出現，最長在給藥後4個月出現。

禁忌

已知對該活性物質或該產品任一賦形劑有嚴重過敏反應者。

注意事項

據文獻報道，接受吉非替尼和厄洛替尼治療的東方人群間質性肺病發生率分別為2-3%和1-2%。在支援註冊的ICOGEN臨床研究中，兩組均未觀察到發生間質性肺病。在單臂Ⅲ期擴充套件研究和Ⅳ期研究中分別報告了1例和3例間質性肺炎。間質性肺病患者通常出現急性呼吸困難，伴有咳嗽、低熱、呼吸道不適和動脈血氧不飽和等。該症狀進展迅速，病情嚴重，並可致患者死亡。放射學檢查常顯示肺浸潤或間質有毛玻璃樣陰影。經治醫生治療期間應密切監測間質性肺病發生的跡象，如果患者出現新的急性發作或進行性加重的呼吸困難、咳嗽，應中斷本品治療，立即進行相關檢查。當證實有間質性肺病時，應停止用藥，並對患者進行相應的治療。文獻報道，出現間質性肺病的高風險因素包括：吸菸、較差的體力狀態（PS≥2）、在CT掃描上正常肺組織覆蓋範圍≤50%、距非小細胞肺癌診斷時間較短（65歲）和917.0±286.3ng/ml（<65歲），兩者之間差異無顯著性意義（P=0.38）。此外，血漿谷濃度在不同的性別間也無顯著性差異（P=0.56），男性1191.9±588.4ng/ml，女性936.7±132.2ng/ml。Ⅲ期ICOGEN研究中19.0%的受試者年齡超過65歲。與65歲以下受試者相比，65歲以上患者的平均用藥時間（月）略高於65歲以下組（5.0個月vs4.0個月），皮疹（28.9%vs43.2%）、腹瀉（15.8%vs22.8%）和轉氨酶升高（0.0%vs6.2%）的發生率略低於後者，而療效接近（ORR：28.9%vs27.2%；DCR：78.9%vs74.1%）。但均無統計學差異，具體結果詳見說明書。

藥物相互作用

1、目前埃克替尼尚未進行正式的藥物相互作用研究。體外試驗表明，埃克替尼主要透過細胞色素P-450單加氧酶系統的CYP2C19和CYP3A4代謝，對CYP2C9和CYP3A4有明顯的抑制作用，未發現對大鼠肝P450酶明顯誘導作用。2、在與下列藥物合用時應注意潛在的藥物相互作用：CYP2C19誘導劑（如氨魯米特）和CYP3A4誘導劑（如奈夫西林、奈韋拉平、苯巴比妥和利福黴素類）；CYP2C9底物（如華法林）和CYP3A4底物（如苯二氮類、鈣通道阻斷劑、那格列奈、麥角鹼衍生物等）。

藥物過量

現在尚無鹽酸埃克替尼過量服用的報道，也沒有針對服用過量埃克替尼的特異治療方法。在Ⅰ期臨床試驗中，患者服用劑量最高可達625mg，每日三次，不良反應（主要是皮疹和腹瀉）的發生率和嚴重程度隨劑量增加而增加。對於服用藥物過量引起的不良反應應給予對症治療，特別是嚴重腹瀉應及時給予治療。

藥理作用

埃克替尼是一種選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑。埃克替尼抑制EGFR酪氨酸激酶活性的半數有效濃度（IC₅₀）為5nM，在所測試的88種激酶中，500nM濃度的埃克替尼只對EGFR野生型及其突變型有明顯的抑制作用，對其它激酶均沒有抑制作用，提示埃克替尼是一個高選擇性的EGFR激酶抑制劑。體外研究和動物實驗表明埃克替尼可抑制多種人腫瘤細胞株的增殖。

毒理作用

1、臨床前研究資料表明，埃克替尼安全性良好，僅在犬連續多次給藥270天時，在60mg/kg給藥劑量組見轉氨酶偏高等可逆性毒性反應。2、在基因突變分析（細菌和體外哺乳動物細胞）、體外哺乳動物細胞和體內小鼠微核試驗中，埃克替尼未顯示基因毒性作用。埃克替尼對雄性小鼠生殖功能及生殖系統無明顯影響，對Wistar大鼠無致畸胎作用。埃克替尼對孕鼠生殖功能及胚胎生長髮育有抑制作用。在高劑量（300mg/kg）時，可使活胎率和胎重顯著下降，部分胎鼠頸背部或眼周淤血，但未見外觀、內臟畸形及骨化率異常。3、目前尚未開展致癌性研究。

藥代動力學

本品分別在22例健康受試者和71例晚期NSCLC患者中進行了不同劑量單次和多次給藥的藥代動力學研究；口服後吸收迅速，分佈廣泛。平均血漿半衰期為約6小時，健康志願者和癌症患者沒有明顯區別。埃克替尼口服7-11天后達到穩態，沒有明顯的蓄積。1、吸收（1）藥代動力學結果顯示，晚期NSCLC患者受試者單次口服125mg劑量後埃克替尼吸收迅速，達峰時間在0.5-4hr，平均C_max分別為1400±547.52ng/ml，平均AUC_0-last為3.4±1.21hr·mg/L，受試者每日3次每次口服125mg，連續7-11日即可達到穩態。達穩態以後，受試者單次服用125mg後的達峰時間分別在1.5hr（0-4hr）；平均C_max為1860±721.84ng/mL；平均AUC_0-last別為5.89±2.21hr·mg/L。（2）在健康受試者中高熱卡食物可顯著增加其吸收，C_max增加59%，AUC增加79%。但在晚期NSCLC患者中沒有比較食物對吸收的影響。2、分佈（1）受試者單次口服150mg（空腹服藥）後，平均CL/F為13.3±4.78L/hr；平均Vz/F為115±63.26L。125mg劑量組腎累積排洩量Ae_24h為0.234±0.1mg。125mg劑量組埃克替尼經尿排洩百分比為0.187%。（2）達到穩態後，受試者單次服用125mg後，腎累積排洩Ae_8h為0.544±0.31mg，埃克替尼經尿排洩百分比為0.436%。（3）空腹和餐後服用埃克替尼的平均分佈容積分別為355L和113L，提示其在組織內分佈廣泛。3、代謝（1）體外試驗表明，埃克替尼主要透過細胞色素P-450單加氧酶系統的CYP2C19和CYP3A4代謝，對CYP2C9和CYP3A4有明顯的抑制作用，未發現對大鼠肝P450酶明顯誘導作用。（2）埃克替尼在人體的主要代謝器官為肝臟，共有6個主要代謝途徑，並存在29種代謝產物，其中19種Ⅰ相代謝產物，10種Ⅱ相代謝產物。埃克替尼在Ⅰ相代謝時就發生了多步驟氧化反應。Ⅰ相代謝反應為4-羥基喹啉環的側鏈開環與開環後氧化反應、苯乙炔環15位羥基化和14位乙炔氧化，Ⅱ相代謝反應為葡萄糖醛酸與硫酸結合反應。（3）單次給藥時五種主要代謝產物C_max總和為原藥的19%-29%，其半衰期在5-16.5小時之間。多次連續給藥後，五種主要代謝產物在7天左右達到穩態，其C_max和AUC總和為原藥的18%，谷濃度總和相當於原藥的29%。4、消除（1）空腹和餐後服用埃克替尼總的血漿清除率分別為46L/hr和22L/hr。主要透過糞便與尿液排洩（79.5%），其中糞便排洩佔74.7%。排出形式以代謝產物為主（81.4%），原型藥物佔18.6%。（2）尚未針對特殊人群如老年人、兒童、肝腎功能損傷人群進行藥代動力學研究。

貯藏方法

遮光，密封儲存。

有效期

48個月