來曲唑片 - 西藥

来曲唑片，西药名。为抗肿瘤药。用于治疗绝经后、雌激素受体阳性、孕激素受体阳性或受体状况不明的晚期乳腺癌患者，也可以用于对绝经后早期乳腺癌患者、已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗。

成分

本品主要成分為來曲唑。

性狀

本品為白色或類白色片。

適應症

1、對絕經後早期乳腺癌患者的輔助治療，此類患者雌激素或孕激素受體陽性。2、對已經接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經後早期乳腺癌患者的輔助治療，此類患者雌激素或孕激素受體陽性。3、治療絕經後、雌激素受體陽性、孕激素受體陽性或受體狀況不明的晚期乳腺癌患者，這些患者應為自然絕經或人工誘導絕經。

規格

2.5mg。

用法用量

1、本品的推薦劑量為2.5mg，每日一次。2、以本品作為輔助治療時，應服用5年或直到病情復發（以先發生為準）。在來曲唑對比他莫昔芬作為輔助治療的大型關鍵研究中發現，這兩種藥物序貫給藥與來曲唑持續用藥5年相比，療效或安全性方面並無優勢。3、對於已經接受他莫昔芬輔助治療5年的患者，應連續服用本品直到病情復發。對於轉移性疾病患者，本品的治療應持續到證實腫瘤出現進展時為止。4、本品應口服，飯前飯後皆可，因為食物對其吸收程度沒有影響。5、如果漏服，患者記起時應立即補服。但是如果已經幾乎到了下一次服藥時間，則應跳過這次漏服的劑量，按規則的服藥時間表服藥。劑量不得加倍，因為在日劑量超過2.5mg推薦劑量時，觀察到全身暴露超過劑量比例。6、特殊人群：（1）肝功能受損：對於輕到中度肝功能受損（Child-Pugh評分A或B）的患者，無需調整劑量。重度肝功能受損（Child-Pugh評分C）患者的資料不充分，但這些患者如需使用，應在密切監測下用藥。（2）腎功能受損：對於腎功能受損但肌酐清除率CLcr≥10ml/min的患者，無需調整劑量。腎功能受損且CLcr<10ml/min的患者的資料不充分。

臨床應用及指南

1、周紅透過進行對比分析來曲唑片與枸櫞酸氯米芬片用於多囊卵巢綜合徵促排卵的臨床療效研究，得出結論來曲唑片治療多囊卵巢綜合徵效果更佳，能有效減少併發症發生，促進排卵正常。（中國社羣醫師，2018，34（22）：63-64.）2、於豔、胡小燕、羅國芳透過進行坤泰膠囊聯合來曲唑片對多囊卵巢綜合徵患者內分泌和排卵功能的影響分析研究，得出結論坤泰膠囊聯合來曲唑片治療多囊卵巢綜合徵患者可顯著改善患者性激素水平，促進患者的排卵週期恢復，提高排卵率和妊娠率，改善患者的生活質量。（醫學理論與實踐，2018，31（01）：89-91.）3、劉佔偉、潘躍銀透過進行脾多肽注射液聯合來曲唑片治療激素受體陽性老年晚期乳腺癌的臨床研究，得出結論脾多肽注射液聯合來曲唑治療激素受體陽性老年晚期乳腺癌的臨床療效顯著，能改善患者免疫功能，且不增加藥物不良反應的發生率。（中國臨床藥理學雜誌，2016，32（23）：2135-2137+2151.）

不良反應

1、很常見不良反應：（1）代謝和營養失調：高膽固醇血癥。（2）神經系統異常（在單藥治療臨床試驗中）：頭痛。（3）血管系統異常：潮熱。（4）面板及皮下組織異常：多汗。（5）肌肉及結締組織異常：關節痛。（6）全身異常：疲勞（包括乏力、不適）。2、常見不良反應：（1）代謝和營養失調：食慾下降，食慾增加。（2）神經系統異常：頭痛、頭暈、眩暈。（3）心臟系統異常：心悸。（4）血管系統異常：高血壓。（5）胃腸道異常：噁心，嘔吐，消化不良，便秘，腹瀉、腹痛。（6）面板及皮下組織異常：脫髮，面板乾燥，皮疹（包括紅斑、斑丘疹、銀屑樣皮疹和水泡疹）。（7）肌肉及結締組織異常：肌痛、骨痛、骨質疏鬆、骨折、關節炎、背痛。（8）生殖系統和乳腺異常：陰道出血。（9）全身異常：外周水腫、胸痛。（10）查體：體重增加。（11）損傷、中毒及手術併發症：跌倒。

禁忌

1、對活性藥物和/或任意一種賦形劑過敏的患者。2、絕經前、妊娠期、哺乳期婦女。

注意事項

1、運動員慎用。2、月經狀態：對於絕經狀態不明確的患者，在本品治療前應檢測促黃體激素（LH）、促卵泡激素（FSH）和/或雌激素水平。只有確認絕經後內分泌狀態的女性才能接受本品治療。3、生育力：來曲唑的藥理學作用是透過抑制芳香酶來降低雌激素的產生。在絕經前的女性中，抑制雌激素合成會導致促性腺激素（LH、FSH）水平升高。FSH升高會刺激卵泡生長，從而導致排卵。4、骨骼影響：使用本品時，有骨質疏鬆症和/或骨折的報告。因此，建議在治療期間監測全身骨骼健康。5、腎功能受損：沒有在肌酐清除率<10ml/min的女性中使用過來曲唑，在這些患者中應謹慎權衡本品治療可能的益處及潛在的危險性。6、肝功能受損：重度肝功能受損（Child-Pugh評分C）的患者中，其全身藥物濃度和藥物的終末半衰期接近健康志願者的2倍，因此應對這些患者嚴密觀察。7、對駕駛和操作機器能力的影響：在應用本品過程中可觀察到用藥相關的疲乏和頭暈，偶爾觀察到嗜睡，因此應提醒患者當駕駛車輛或操作機器時應注意。8、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）本品禁用於妊娠期女性。妊娠期女性使用本品可能引起胎兒損害。如果妊娠期間使用本品或如果患者在使用本品時發生妊娠，則患者應獲悉對胎兒的可能風險。（2）本品禁用於哺乳期女性。來曲唑是否能夠分泌入人乳汁中尚不清楚。目前沒有本品對母乳餵養的嬰兒或對泌乳影響的相關資料。由於許多藥物能夠分泌到人乳汁中，並且本品存在導致母乳餵養嬰兒不良反應的可能性，因此應告知哺乳期女性在哺乳期服藥對孩子的潛在風險。應將哺乳對發育和健康的益處與母親對本品的臨床需求以及本品或潛在母體環境對母乳餵養孩子產生的任何潛在不良作用一起綜合考慮。9、兒童用藥：來曲唑不能應用於兒童或青少年。10、老年用藥：老年患者無須調整劑量。11、藥物過量：曾有來曲唑過量的個案報道。目前尚不知道有特殊治療，治療應為對症治療和支援治療。

藥物相互作用

1、來曲唑是CYP3A4酶的底物。雖然來曲唑似乎不會對經CYP3A4酶代謝的藥物產生影響，但這些藥物可能會影響CYP3A4酶對來曲唑的生物轉化。體外研究發現，來曲唑可抑制細胞色素P450同工酶2A6，並輕度抑制2C19。當應用治療指數很窄並且主要依賴這些同工酶的藥物時，應非常謹慎。CYP2A6酶在藥物代謝中並不起主要作用。體外實驗發現，當來曲唑的濃度接近血漿穩態濃度的100倍時，它並不對安定（CYP2C19的底物）的代謝產生明顯影響。因此臨床上不太可能產生與CYP2C19相關的相互作用。2、與西咪替丁和華法令相互作用的臨床研究表明，這些藥物與來曲唑合用臨床上不會產生顯著的藥物相互作用。3、來曲唑和他莫昔芬（20mg/天）合用後，血漿來曲唑水平平均下降38%。來曲唑對他莫昔芬的血漿濃度沒有影響。4、目前還沒有來曲唑與其它抗腫瘤藥物合用的臨床經驗的資料。

藥理作用

1、乳腺腫瘤組織的生長是透過雌激素刺激或維持。治療乳腺癌被認為是激素應答（即對於雌激素和/或孕激素受體陽性或受體不明者），包括透過各種途徑減少體內雌激素水平（卵巢切除術、腎上腺切除術、垂體切除術）或抑制雌激素作用（抗雌激素和孕激素製劑）的各種措施。這些干預措施使一些女性患者腫塊減小或腫瘤生長進展延遲。在絕經後女性中，雌激素主要來自於芳香化酶的作用，它可將腎上腺產生的雄激素主要是雄烯二酮和睪酮）轉換為雌酮和雌二醇。因此可以透過特異性地抑制芳香化酶從而抑制雌激素在周圍組織和腫瘤組織本身中的生物合成2、來曲唑是一種非甾體類的競爭性的芳香化酶系抑制劑，它抑制雄激素向雌激素的轉化。在成年雌性動物，不管荷瘤與否，來曲唑均可以減輕子宮重量，並使血漿LH上升並致雌激素依糢性的腫瘤消退。與卵巢切除術不同的是，來曲唑治療不會導致血漿FSH的增加。來曲唑選擇性抑制性腺類固醇激素合成，但對腎上腺鹽皮質激素或糖皮質激素的合成沒有明顯抑制作用。3、來曲唑透過竟爭性地與細胞色素P450酶亞單位的血紅素結合，從而抑制芳香化酶，導致雌激素在所有組織中的生物合成減少。用來曲唑治療的女性會引起血清雌酮、雌二醇和硫酸雌酮顯著降低，但不會明顯影響腎上腺皮質激素、醛固酮或甲狀腺激素的合成在絕經後晚期乳腺癌患者中，接受來曲唑每日劑量0.1mg-5mg的患者，其血漿雌二醇、雎酮和硫酸雌酮濃度可從基線水平下降75%-95%，在兩至三天內達到最大抑制作用。該抑制作用呈劑量相關性。當劑量達到0.5mg或更高時，雌酮和硫酸雌酮的值低於檢測限。在所有接受0.5mg或更高劑量治療的患者中，在治療過程中藥物可以維持對雌激素的抑制作用。4、來曲唑對抑制芳香化酶的活性具有高度特異性，對腎上腺皮質類固醇激素合成無影響。絕經後患者每日接受0.1mg-5mg來曲唑治療後，無論是可的松、醛固酮、11-脫氧可的松、17-羥孕酮和ACTH的血漿濃度，還是血漿腎素活性均未觀察到臨床上的相關改變。健康絕經後女性接受每日0.1、0.25、0.5、1、2.5和5mg來曲唑治療6周和12周後，ACTH刺激試驗顯示醛固酮或可的松的合成沒有減少。因此，不必補充糖皮質激素和鹽皮質激素健康絕經後女性接受單次0.1，0.5和2.5ng來曲唑後，血漿中雄激素濃度（雄烯二酮和睪酮）未發現變化；絕經後患者接受每日劑量0.1-5mg來曲唑治療後，血漿中雄烯二酮的濃度也未發現變化。這表明，抑制雌激素的生物合成並不會導致雄激素前休的聚集。患者接受來曲唑治療對血漿LH和FSH的水平並無影響；透過TSH、T4和T3的攝取試驗證實，它同樣不會對甲狀腺功能產生影響。

毒理作用

1、遺傳毒性：來曲唑在體外試驗（Ames試驗和大腸桿菌試驗）中未見致突變性，但在體外試驗（CHOK1和CCL61中國倉鼠卵巢細胞）中被觀察到有潛在的致染色體斷裂作用。大鼠體內微核試驗結果陰性。2、生殖毒性：（1）來曲唑尚未進行對生育力影響的研究。但是，兩種性別的小鼠、大鼠、犬分別接受0.6、0.1及0.03mg/kg劑量（以mg/m²計，分別約為人每日最高推薦劑量的1、0.4及0.4倍），結果顯示重複給藥會引起雌性動物性不活躍，以及雌性、雄性的生殖道萎縮。大鼠生殖研究中，在器官形成期給予來曲唑劑量≥0.003mg/kg（以mg/m²計，約為人每日最高推薦劑量的1/100），結果顯示來曲唑存在胚胎毒性和胎仔毒性，如胎仔宮內死亡，骨吸收增加，著床後流產增加，活胎數量下降，以及包括腎乳頭缺失和短縮、輸尿管擴張、水腫和前額頭骨、蹠骨骨化不全在內的胎仔畸形。對於大鼠，來曲唑具有致畸性，0.03mg/kg的劑量（以mg/m²計，約為人每日最高推薦劑量的1/10）會引起大鼠胎仔球形頭部和頸椎/椎體椎融合。（2）來曲唑在家兔的生殖毒性試驗中，劑量≥0.002mg/kg時存在胚胎毒性，在劑量≥0.02mg/kg時存在胎仔毒性（以mg/m²計，分別約為人每日最高推薦劑量的1/100000和1/10000），胎仔畸形包括顱骨、胸骨、前後腿骨的骨化不全。來曲唑持續12周經口強飼法給予大鼠幼崽（出生後第7天）0.003、0.03、0.3mg/kg/d暴露量少於臨床預期暴露量2.5mg/d時，就會出現不利骨骼/生長的影響（骨成熟、骨礦密度），並干擾下丘腦-垂體軸的神經內分泌和生殖發育。生育力下降均伴有腦垂體肥大和睪丸改變，包括輸精管上皮細胞退變和雌性大鼠生殖道萎縮。在這項研究中，幼鼠用來觀察來曲唑給藥42天后的恢復情況，臨床相關的病理組織學改變是不可逆的。3、致癌性：（1）常規致癌性研究中，持續2年對小鼠經口灌胃給藥0.6-60mg/kg/d（以mg/m計，約為人每日最高推薦劑量的1-100倍），結果顯示良性卵巢間質腫瘤發病率的增加呈劑量依賴性。排除降低存活率的高劑量組後，雌性小鼠中明顯有肝細胞腺瘤和癌合併發病趨勢。（2）在另一項研究中，小鼠接受60mg/kg/d劑量後，血漿AUC_0-24hr水平比乳腺癌患者接受推薦劑量後AO水平高5倍。大鼠致癌性研究中，持續2年經口給藥0.1-10mg/kg/d（以mg/m²計，約為人每日最高推薦劑量的0.4-40倍），也觀察到當劑量≥10mg/kg/d，雌性大鼠良性卵巢腫瘤發生率增加。當劑量≥0.1mg/kg/d，觀察到雌性大鼠發生卵巢增生；大鼠接受10mg/kg/d劑量後，血漿AUC_0-24hr水平比乳腺癌患者接受推薦劑量後AUC_0-24hr水平高80倍。

藥代動力學

1、吸收：來曲唑在胃腸道吸收迅速、完全。平均絕對生物利用度為99.9%，同時進食可輕度降低來曲唑的吸收率，但對其吸收程度（AUC）無影響。因此，來曲唑可在進食前、後或同時服用。2、分佈：60%的來曲唑與血漿蛋白結合，主要是白蛋白（55%），來曲唑在紅細胞中的濃度是其血漿濃度的80%，應用C標記的來曲唑2.5mg後，血漿中82的放射活性物質為原形藥物，因此全身的代謝產物很少。來曲唑在組織中分佈迅速、廣泛，穩態時的表觀分佈容積為1.87±0.47L/kg。3、代謝：來曲唑主要的消除途徑是轉變為無藥理活性的甲醇代謝物（清除率=2.1L/h），接近95%的總血漿清除率，但與肝臟血流（約為90L/h）相比這個速度相對較慢。細胞色素P450同工酶3A4和2A6可將來曲唑轉化為這種代謝產物。少量未檢測出的代謝物的生成以及直接經腎臟和糞便排出的藥物在來曲唑的總清除中只佔很小的一部分。健康絕經後志願者接受2周C標記的來曲唑2.5mg後，從尿液中回收的放射活性物質為應用劑量的88.2±7.6%，而糞便中的為3.8±0.9%。直到用藥後216小時從尿液中收集到的放射活性物質至少有75%（劑量的84.7±7.8%）為葡萄糖醛酸化的甲醇代謝物，約9%為兩種未鑑定的代謝物，6%為原形的來曲唑。4、消除：血漿的終末半衰期為75-110小時。每日應用來曲唑2.5mg，在2-6周內可達到穩態水平。穩態水平的血漿濃度比單次應用來曲唑的血漿濃度高近7倍，比根據單次用藥推算出的穩態濃度高1.5-2倍，表明每日應用來曲唑2.5mg的藥代動力學存在輕度的非線性關係。因為治療中能長期保持穩態水平，因此推斷沒有來曲唑的持續蓄積作用。5、特殊臨床情況的藥代動力學：（1）老年患者：年齡對來曲唑的約代動力學無影響。（2）腎功能不全：項涉及不同腎功能水平（24小時肌酐清除率9-116ml/min）的志願者的研究表明，單次應用來曲唑2.5ng後，腎功能對其藥代動力學沒有影響。另外，在晚期癌症患者中，腎功能不良（計算的肌酐清除率為20-50ml/min）對來曲唑的濃度無影響。（3）肝功能不全：項涉及不同肝功能水平的研究中，有中度肝功能損害的志願者的平均AUC比肝功能正常者高出37%，但仍在肝功能正常志願者的範圍值之內。一項對比8例肝硬化、嚴重肝功能不全的患者和8例健康志願者單次應用來曲唑後的藥代動力學的研究表明，前一組患者的AUC和Ta：分別升高95%和187%。因此，可以預期在有嚴重肝功能損害的乳腺癌患者中與沒有肝損害的患者相比，來曲唑的濃度將會升高。由於在每日接受5-10mg來曲唑的患者中沒有發現毒性增加，因此在有嚴重肝功能不良的患者中無須調整劑量。但是，應對這些患者密切觀察。

貯藏方法

30℃以下貯藏。避免兒童誤取。

有效期

60個月

鑑別

1、取含量測定項下的溶液，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2005年版二部附錄ⅣA）測定，在240nm的波長處有最大吸收，在215nm的波長處有最小吸收。2、取本品的細粉適量（約相當於來曲唑l0mg），加氯仿20ml，振搖使來曲唑溶解，濾過，濾渣用適量氯仿洗滌，合併濾液，減壓蒸發至幹，再精密加入氯仿lml，使濾渣溶解，作為供試品溶液；另取來曲唑對照品適量，用氯仿溶解並製成每1ml中含l0mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（中國藥典2005年版二部附錄VB）試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點於同一矽膠GF23薄層板上，以乙酸乙酯丙酮濃氨溶液（20:10:0.1）為展開劑，展開，晾乾，置紫外光燈（254nm）下檢視，供試品溶液所顯主斑點的顏色與位置應與對照品溶液一致。

檢查

1、含量均勻度：取本品1片，置乳缽中，研細，加甲醇適量，研磨，並用甲醇分次轉移至50ml量瓶中，充分振搖使來曲唑溶解，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液適量，加0.1mol/L鹽酸溶液製成每1ml中約含來曲唑5μg的溶液，照含量測定項下的方法，自“照紫外可見分光光度法”起，依法測定含量，應符合規定（中國藥典2005年版二部附錄ⅩE）。2、溶出度：取本品，照溶出度測定法（中國藥典2005年版二部附錄ⅹC第二法），以0.1mol/L鹽酸溶液500ml為溶岀介質，轉速為每分鐘75轉，依法操作，經45分鐘時，取溶液適量，濾過，取濾液照含量測定項下的方法，自“照紫外-可見分光光度法”起，依法測定，計算出每片的溶出量，限度為標示量的80%，應符合規定。3、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（中國藥典2005年版二部附錄ⅠA）。

含量測定

1、取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當於來曲唑5mg），置100ml量瓶中，加甲醇適量，振搖使來曲唑溶解，加0.1mol/鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5ml，置50ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2005年版二部附錄ⅣA），在240nm的波長處測定吸收度；另精密稱取經105℃乾燥至恆重的來曲唑對照品適量，加0.lmol/L鹽酸溶液溶解並稀釋製成每1ml中約含5μg的溶液，同法測定，計算，即得。2、本品含來曲唑（C₁₇H₁₁N₅）應為標示量的90.0%-110.0%。